Зілаксера таблетки по 15 мг, 30 шт.

Механізм дії

Існує припущення, що ефективність арипіпразолу у випадку шизофренії та біполярного розладу І типу опосередковується через комбінацію його активності як часткового агоніста до дофамінових рецепторів D2 та серотонінових рецепторів 5НТ1, та антагоніста до серотонінових рецепторів 5НТ2. Арипіпразол проявляє властивості антагоніста у тварин з допамінергічною гіперактивністю та властивості агоніста у тварин з допамінергічною гіпоактивністю. Арипіпразол проявляє високу зв'язуючу афінність in vitro для дофамінових D2 і D3 рецепторів, серотонінових 5HT1a та 5НТ2 рецепторів і помірну спорідненість для дофамінових D4, серотонінових 5HT2c та 5НТ7, адренергічних альфа-1 та гістамінових H1 рецепторів. Також арипіпразол проявляє помірну зв'язуючу афінність для зворотнього захоплення серотоніну і жодної помітної афінності для мускаринових рецепторів. Взаємодія з іншими рецепторами, окрім дофамінових та серотонінових підтипів може пояснити деякі з інших клінічних ефектів арипіпразолу.

Арипіпразол, призначений здоровим особам в дозі від 0,5 до 30 мг один раз на день протягом 2 тижнів, призвів до залежного від дози зниження зв'язування 11C-раклопріда, ліганда рецептора D2/D3, для виявлення хвостатого ядра та лушпини за допомогою позитронно-емісійної томографії.

Клінічна ефективність та безпека

Шизофренія

Арипіпразол є ефективним у підтриманні клінічного покращення під час продовження терапії у дорослих пацієнтів, які показали початкову відповідь на лікування.

Збільшення маси тіла

Встановлено, що арипіпразол не викликає клінічно значущого збільшення маси тіла. 

Показники ліпідів

Арипіпразол не викликає клінічно значущих змін в загальному рівні вмісту холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).

Пролактин

Поширення гіперпролактинемії або збільшення пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які лікувалися арипіпразолом (0,3 %), були подібними до плацебо (0,2 %).

Епізоди маніакального характеру при біполярному розладі I типу

Арипіпразол продемонстрував кращу ефективність порівняно з плацебо у зменшенні маніакальних симптомів понад 3-х тижнів.

Пацієнти дитячого віку

Шизофренія у підлітків

У підлітків віком 13-17 років, хворих на шизофренію, які мали позитивні або негативні симптоми, застосування арипіпразолу було пов'язане зі статистично кращими поліпшеннями психотичних симптомів порівняно з плацебо.

Епізоди маніакального характеру при біполярному розладі у дітей та підлітків

Найбільш поширеними побічними ефектами, які з'явилися під час лікування, серед пацієнтів, які отримували таблетки по 30 мг, були: екстрапірамідний розлад (28,3%), сонливість (27,3%), головний біль (23,2 %), та нудота (14,1 %). Середнє збільшення маси тіла за 30 тижнів лікування становило 2,9 кг в порівнянні з 0,98 кг у пацієнтів, які лікувалися плацебо.

Дратівливість, викликана аутичним розладом, у пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

За результатами досліджень встановлено, що арипіпразол виявив статистично більшу ефективність у порівнянні з плацебо.

Судоми, викликані розладом Туретта, у пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози») 

Клінічна значимість результатів ефективності лікування арипіпразолом у дітей з синдромом Туретта не була встановлена з огляду на масштаби ефекту лікування у порівнянні зі значним ефектом плацебо та на неясні ефекти щодо психосоціального функціонування. Немає отриманих довгострокових даних щодо ефективності та безпеки арипіпразолу в цьому розладі, хід якого коливається.

Абсорбція

Арипіпразол добре всмоктується, і пікова концентрація плазми проявляється через 3-5 години після введення дози. Арипіпразол проходить мінімальний пресистемний метаболізм. Абсолютна біодоступність таблетованої форми препарату становить 87 %. Їжа з високим вмістом жиру не впливає на фармакокінетичні властивості арипіпразолу.

Розподіл

Арипіпразол широко розподіляється у тканинах організму. Об’єм розподілу становить 4,9 л/кг, вказуючи на екстенсивний екстраваскулярний розподіл. При терапевтичних концентраціях більше 99 % арипіпразолу та дегідроарипіпразолу зв'язуються з білками сироватки, переважно з альбуміном.

Біотрансформація

Арипіпразол активно метаболізується печінкою, перш за все, трьома шляхами біотрансформації: дегідрогенізації, гідроксилювання, N-деалкілуванням. На основі досліджень in vitro, ферменти CYP3A4 та CYP2D6, які відповідають за дегідрогенізацію і гідроксилювання арипіпразолу та N-деалкілування каталізується ферментом CYP3A4. Арипіпразол є домінуючою речовиною лікарського препарату у великому колі кровообігу. У стійкому стані, дегідроарипіпразол, активний метаболіт, представляє близько 40 % величини AUC арипіпразолу в плазмі.

Виведення

Середній період напіввиведення арипіпразолу становить приблизно 75 годин в осіб з активним метаболізмом CYP2D6 та приблизно 146 годин в осіб зі слабким метаболізмом CYP2D6.

Загальний кліренс арипіпразолу становить 0,7 мл/хв/кг, і в основному відбувається в печінці.

Після однієї пероральної дози  арипіпразолу приблизно 27 % виводиться із сечею та приблизно 60 % із калом. Менше 1 % в незміненому вигляді арипіпразолу виводиться з сечею, приблизно 18 % прийнятої дози в незміненому вигляді виводиться з калом.

Діти

Фармакокінетичні властивості арипіпразолу та гідроарипіпразолу у пацієнтів віком від 10 до 17 років були схожі на ті, що і у дорослих після корекції з різницею в масі тіла.

Пацієнти похилого віку 

Не виявлено відмінностей у фармакокінетичних властивостях арипіпразолу між здоровими пацієнтами похилого віку та дітьми, немає жодного помітного впливу віку пацієнтів на фармакокінетичний аналіз пацієнтів, хворих на шизофренію.

Стать

Не виявлено відмінностей у фармакокінетичних властивостях арипіпразолу між здоровими представниками жіночої та чоловічої статі, немає жодного помітного впливу статі населення на фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, хворих на шизофренію.

Куріння 

Оцінка груп пацієнтів не виявила жодних доказів клінічно значущих наслідків впливу паління на фармакокінетичні властивості арипіпразолу.

Раса

Оцінка груп пацієнтів не виявила жодних доказів клінічно значущих наслідків впливу раси на фармакокінетичні властивості арипіпразолу.

Ниркова недостатність

Фармакокінетичні характеристики арипіпразолу та гідроарипіпразолу виявилися подібними у хворих з гострою хворобою нирок, порівняно з молодими здоровими особами.

Печінкова недостатність

Однодозове клінічне дослідження у пацієнтів з різними ступенями цирозу печінки (класи A, B та C за класифікацією Чайлда-Пью) не виявило значного впливу печінкової недостатності на фармакокінетичні властивості арипіпразолу та гідроарипіпразолу, однак дослідження проводилося лише на 3 пацієнтах з цирозом печінки класу С, що недостатньо для отримання висновків щодо їх метаболічних здатностей.

Внаслідок антагонізму до α1-адренергічних рецепторів арипіпразол може посилювати ефект деяких антигіпертензивних препаратів.

З огляду на основний вплив арипіпразолу на центральну нервову систему, слід дотримуватися обережності при призначенні арипіпразолу з іншими лікарськими засобами, що впливають на ЦНС, у зв’язку з можливими перехресними небажаними реакціями, такими як седативна дія. 

Також необхідно відмовитись від вживання алкоголю під час терапії арипіпразолом. Слід з обережністю застосовувати арипіпразол у поєднанні з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT або порушують електролітний баланс.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на дію арипіпразолу. 

Інгібітор секреції соляної кислоти, антагоніст H2-гістамінових рецепторів фамотидин знижує швидкість всмоктування арипіпразолу, але цей ефект не вважається клінічно значущим. 

Арипіпразол метаболізується декількома шляхами за участю ферментів CYP2D6 і CYP3A4, але не ферментів CYP1A. Таким чином, курцям корегувати дозу не потрібно.

Хінідин та інші інгібітори CYP2D6.

Дозу арипіпразолу потрібно знизити приблизно наполовину  у разі його одночасного прийому з хінідином. Інші потужні інгібітори CYP2D6, такі як флуоксетин і пароксетин, імовірно, чинять аналогічний вплив, тому зниження дози в разі їх застосування має бути таким же.

Кетоконазол та інші інгібітори CYP3A4.

У осіб зі зниженим метаболізмом CYP2D6 одночасний прийом потужних інгібіторів CYP3A4 може привести до появи більш високих концентрацій арипіпразолу в плазмі в порівнянні з такими у пацієнтів з активним метаболізмом CYP2D6. У разі необхідності одночасного застосування кетоконазолу або інших потужних інгібіторів CYP3A4 з арипіпразолом потенційні переваги повинні перевищувати можливі ризики для пацієнта. У разі одночасного використання арипіпразолу та кетоконазолу дозу  арипіпразолу потрібно знизити приблизно наполовину. Інші потужні інгібітори CYP3A4, такі як ітраконазол та інгібітори протеази ВІЛ, теоретично можуть мати такі ж ефекти, отже, потрібно аналогічно знижувати дози. 

Після припинення прийому інгібітору CYP2D6 або CYP3A4 дозу арипіпразолу потрібно підвищити до рівня, що застосовувався до початку супутнього лікування. 

Можливе незначне підвищення концентрацій арипіпразолу у разі одночасного використання слабких інгібіторів CYP3A4 (наприклад дилтіазему чи есциталопраму) або CYP2D6.

Карбамазепін та інші інгібітори CYP3A4.

Дозу арипіпразолу потрібно подвоїти у разі його одночасного прийому з карбамазепіном. Інші потужні індуктори CYP3A4 (такі як рифампіцин, рифабутин, фенітоїн, фенобарбітал, примідон, ефавіренз, невірапін і звіробій звичайний) теоретично мають аналогічний вплив, тому необхідне відповідне підвищення дози. Після припинення прийому потужних індукторів CYP3A4 дозу арипіпразолу слід знизити до рекомендованої.

Вальпроат та літій.

У разі одночасного прийому вальпроату або літію з арипіпразолом не було відмічено клінічно значущих змін концентрації арипіпразолу. 

Серотоніновий синдром.

У пацієнтів, які приймали арипіпразол, спостерігалися випадки серотонінового синдрому;  особливо у разі одночасного застосування з іншими серотонінергічними препаратами, такими як СІЗЗС (селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну/селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну), або з препаратами, які підвищують концентрацію арипіпразолу.

Потенційний вплив арипіпразолу на дію інших лікарських засобів. 

Малоймовірно, що арипіпразол здатний викликати клінічно важливі лікарські взаємодії, опосередковані ферментами CYP2D6 (співвідношення декстрометорфану/3-метоксиморфін), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) і CYP3A4 (декстрометорфан). 

У разі одночасного прийому арипіпразолу з вальпроатами, літієм або ламотриджином не було відмічено клінічно значущих змін концентрацій вальпроату, літію або ламотриджину.

При лікуванні нейролептиками поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від декількох днів до декількох тижнів. У цей період слід вести ретельний нагляд за станом пацієнтів.

Схильність до суїциду: поява суїцидальної поведінки притаманна пацієнтам з психотичними захворюваннями  і афективними розладами та в деяких випадках спостерігалася невдовзі після початку застосування нейролептиків або переходу з одного нейролептика на інший нейролептик, включаючи лікування арипіпразолом. Лікування нейролептиками повинно супроводжуватися ретельним наглядом за пацієнтами, які належать до групи підвищеного ризику.

Відомо, що немає підвищеного ризику виникнення суїцидальної схильності при застосуванні арипіпразолу в порівнянні з застосуванням інших нейролептиків.

Серцево-судинні розлади: арипіпразол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, в анамнезі яких наявні серцево-судинні захворювання (інфаркт міокарда або ішемічна хвороба серця, серцева недостатність або порушення провідності), цереброваскулярні порушення, стани, що зумовлюють схильність пацієнтів до гіпотензії (зневоднення, гіповолемія, застосування антигіпертензивних лікарських засобів) або гіпертензії, включаючи прогресуючу або злоякісну гіпертензію.

При лікуванні нейролептиками спостерігалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). 

Оскільки у пацієнтів, які приймають нейролептики, часто спостерігаються набуті фактори ризику ВТЕ, до і під час лікування арипіпразолом повинно бути виявлено всі можливі фактори ризику ВТЕ і вжито всіх профілактичних заходів.

Подовження інтервалу QT: як і інші нейролептики, арипіпразол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, у сімейному анамнезі яких є випадки подовження інтервалу QT. 

Пізня дискінезія: у разі появи симптомів пізньої дискінезії у пацієнта, що приймає арипіпразол, слід розглянути доцільність зниження дози препарату або припинення лікування. Зазначені симптоми можуть тимчасово загостритися або навіть виникнути після припинення лікування.

Інші екстрапірамідні симптоми: при застосуванні арипіпразолу у дітей спостерігалися акатизія і паркінсонізм. У разі появи ознак інших екстрапірамідних симптомів слід розглянути можливість зниження дози та вести ретельний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС): ЗНС являє собою комплекс симптомів пов'язаний із застосуванням лікарських засобів-нейролептиків, який потенційно може мати летальний наслідок.

Клінічними проявами ЗНС є гіперпірексія (вкрай висока температура тіла), м'язова ригідність, змінений психічний статус і ознаки розладу вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс або кров'яний тиск, тахікардія, посилене потовиділення і серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищення рівня креатинкінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) і гостру ниркову недостатність. Проте спостерігалися й окремі випадки підвищення рівня креатинкінази і рабдоміолізу, не обов'язково пов'язані зі ЗНС. У разі появи у пацієнта симптомів ЗНС або нез'ясовної дуже високої температури тіла без додаткових клінічних проявів ЗНС прийом усіх нейролептичних лікарських засобів, у тому числі арипіпразолу, необхідно припинити.

Епілептичні напади: спостерігалися нечасті випадки епілептичних нападів при лікуванні арипіпразолом. Тому арипіпразол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з епілепсією в анамнезі або наявністю станів, пов'язаних з епілептичними нападами. 

Пацієнти літнього віку із психозом на тлі деменції.

Підвищена смертність: при застосуванні арипіпразолу в пацієнтів літнього віку, із  психозом на тлі хвороби Альцгеймера ризик летального наслідку підвищений. Хоча причини летальних наслідків були різними, більшість із них мала серцево-судинну (наприклад, серцева недостатність, раптова смерть) або інфекційну (наприклад, пневмонія) природу.

Небажані реакції цереброваскулярного характеру: у пацієнтів похилого віку, із психозом на тлі хвороби Альцгеймера спостерігалися небажані реакції цереброва скулярного типу (наприклад інсульт, транзиторна ішемічна атака), у тому числі з летальним наслідком.

Був відзначений виражений взаємозв'язок між дозами препарату і появою небажаних реакцій цереброваскулярного типу в пацієнтів, які приймали арипіпразол. 

Арипіпразол не показаний для лікування психозу на тлі деменції. 

Гіперглікемія і цукровий діабет: гіперглікемія, у деяких випадках надзвичайно тяжка і пов'язана з кетоацидозом або гіперосмолярною комою, у т.ч. з летальним наслідком, була відзначена у пацієнтів, які приймали атипові нейролептики, у тому числі арипіпразол. Фактори ризику тяжких ускладнень включають ожиріння і наявність діабету в сімейному анамнезі. Відсутня точна порівняльна оцінка ризиків небажаних реакцій, пов'язаних із гіперглікемією, у пацієнтів, які використовували арипіпразол та інші атипові нейролептики. Необхідно ретельно наглядати за станом пацієнтів, які приймають будь-які нейролептики, включаючи арипіпразол, фіксуючи симптоми гіперглікемії (такі як полідипсія, поліурія, поліфагія і слабкість), а стан пацієнтів із цукровим діабетом або факторами ризику розвитку цукрового діабету необхідно регулярно контролювати щодо підвищення рівня глюкози. 

Гіперчутливість: як і у разі застосування інших лікарських засобів, при використанні арипіпразолу можуть розвиватися реакції гіперчутливості.

Збільшення маси тіла: у пацієнтів, із шизофренією і біполярною манією часто спостерігається збільшення маси тіла внаслідок супутніх захворювань, застосування нейролептиків, які, як відомо, викликають збільшення маси тіла, а також відсутності здорового способу життя; це явище може призвести до серйозних ускладнень. При лікуванні арипіпразолом випадки збільшення маси тіла, як правило, спостерігалися у пацієнтів зі значними факторами ризику, такими як діабет, порушення з боку щитовидної залози або аденома гіпофіза в анамнезі.

Арипіпразол не спричинює клінічно значимого збільшення маси тіла у дорослих. 

Дисфагія: нейролептики, включаючи арипіпразол, можуть спричиняти порушення моторики стравоходу і аспірацію вмісту шлунка. Арипіпразол та інші нейролептики слід з обережністю застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком аспіраційної пневмонії. 

Патологічна схильність до азартних ігор: у пацієнтів, яким було призначено арипіпразол, були відзначені випадки патологічної схильності до азартних ігор незалежно від того, чи була подібна залежність у них в минулому. Пацієнти з патологічною схильністю до азартних ігор в анамнезі можуть входити до групи підвищеного ризику, за їх станом слід ретельно наглядати.

Лактоза: препарат Зилаксера® містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб. 

Пацієнти із супутнім захворюванням СДУГ (синдром дефіциту уваги і гіперактивності): незважаючи на високу частоту супутніх захворювань біполярного розладу типу I і СДУГ, є дуже обмежені дані з безпеки одночасного застосування арипіпразолу і стимуляторів, тому при одночасному призначенні цих засобів необхідна надзвичайна обережність.

Дорослі

Шизофренія: рекомендована початкова доза препарату Зилаксера® становить 10 або 15 мг/добу з підтримуючою дозою 15 мг/добу один раз на добу незалежно від прийому їжі.

Препарат Зилаксера® ефективний в діапазоні дозування від 10 до 30 мг/добу. Покращена ефективність в дозах, що перевищують добову дозу 15 мг, не була продемонстрована, хоча для окремих пацієнтів більш високі дози можуть бути корисними. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 30 мг.

Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу: рекомендована початкова доза препарату Зилаксера® становить 15 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі в якості монотерапії або комбінованої терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Для окремих пацієнтів можуть бути корисними більш високі дози. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 30 мг.

Запобігання новим маніакальним епізодам при біполярному розладі I типу: для запобігання рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які отримують арипіпразол в якості монотерапії або комбінованої терапії, терапію продовжують у тій самій дозі. Коригування добової дози, в тому числі зниження дози, слід розглядати на основі клінічного стану.

Печінкова недостатність

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю корекція дозування не потрібна. Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю наявних даних недостатньо для встановлення рекомендацій. У таких пацієнтів дозування повинно здійснюватися з обережністю. Однак максимальну добову дозу 30 мг у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

Пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дозування не потрібна.

Пацієнти похилого віку 

Ефективність препарату Зилаксера® при лікуванні шизофренії та біполярного розладу I типу у пацієнтів віком 65 років і старше не встановлена. Завдяки більшій чутливості цієї групи пацієнтів, при наявності клінічних факторів слід розглянути зменшення початкової дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать

Пацієнти жіночої статі не потребують корекції дозування порівняно з пацієнтами чоловічої статі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Куріння 

Відповідно до метаболічного шляху арипіпразолу, корекція дози для курців не потрібна (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Коригування дози внаслідок взаємодії

При одночасному призначенні з арипіпразолом сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 або CYP2D6, дозу арипіпразолу потрібно зменшити. Після відміни в складі комбінованої терапії інгібітора CYP3A4 або CYP2D6, дозу арипіпразолу необхідно збільшити (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні з арипіпразолом сильнодіючих індукторів CYP3A4, дозу арипіпразолу потрібно збільшити. Після відміни в складі комбінованої терапії індуктора CYP3A4, дозу арипіпразолу необхідно зменшити до рекомендованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Найбільш частими побічними реакціями були акатизія і нудота, кожна з яких проявляється у більш ніж 3% пацієнтів, що приймали арипіпразол перорально.

Зазначена нижче частота, визначена за допомогою наступної умови: часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) і невідомо (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — Державного реєстру лікарських засобів України.