Тенофовіру дизопроксилу фумарат табл. 300мг №30

действующее вещество: tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; крахмал прежелатинизированный; стеарат магния; краситель Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (состав: гипромелоза; индигокармин (E 132); лактоза, моногидрат; титана диоксид (E 171); триацетин).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, мигдалеподібної форми, з гравіруванням «Н» з одного боку і «123» — з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. 

Код АТХ J05A F07.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Тенофовіру дизопроксилу фумарат ― це фумаратна сіль пропрепарату тенофовіру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всмоктується та перетворюється на активну речовину тенофовір, що є аналогом нуклеозид монофосфату (нуклеотид). Потім тенофовір перетворюється на активний метаболіт, тенофовіру дифосфат, що є обов’язковим закінченням ланцюжка, за допомогою конструктивно експресованих клітинних ферментів. Тенофовіру дифосфат має внутрішньоклітинний період напіввиведення 10 годин в активованому стані та 50 годин у стані спокою у мононуклеарних клітинах периферичної крові (peripheral blood mononuclear cells ― PBMCs). Тенофовіру дифосфат інгібує ВІЛ-1 зворотну транскриптазу та HBV полімеразу шляхом конкуренції прямого зв’язування з природним субстратом деоксирибонуклеотиду та обривом ДНК-ланцюжка після приєднання до ДНК. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором клітинних полімераз α, β та γ. В аналізах in vitro тенофовір при концентраціях до 300 мкмоль/л також не показав вплив на синтез мітохондріальної ДНК або утворення молочної кислоти.

Дані, що стосуються вірусу ВІЛ

ВІЛ антивірусна активність in vitro. Концентрація тенофовіру, що необхідна для 50 % інгібування (EC50) лабораторного штаму дикого типу ВІЛ-1IIIB, становить 1–6 мкмоль/л у лініях лімфоїдних клітин та 1,1 мкмоль/л проти основного ВІЛ-1 підтипу B ізолятів у PBMCs. Тенофовір також є активним проти ВІЛ-1 підтипів A, C, D, E, F, G та O та проти ВІЛBaL в основних моноцит/макрофаг клітинах. Тенофовір проявляє активність in vitro проти ВІЛ-2 з EC50 у 4,9 мкмоль/л у клітинах MT-4.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro та у деяких пацієнтів (див. «Результати клінічних досліджень»). Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, зі штамами, що мають мутацію K65R (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, дія тенофовіру на заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі призводить до низького рівня зниженої чутливості до тенофовіру.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які вже лікувалися, оцінювали анти-ВІЛ активність тенофовіру дизопроксилу (фумарату) в дозі 245 мг проти штамів ВІЛ-1 з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних із тимідин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations ― з TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування за допомогою тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) в дозі 245 мг.

Дані, що стосуються вірусу гепатиту B (HBV)

Противірусна активність відносно HBV in vitro: антивірусна активність in vitro тенофовіру проти HBV оцінювалась у клітинній лінії HepG 2 2.2.15. Величини EC50 для тенофовіру були у межах від 0,14 до 1,5 мкмоль/л, з величинами CC50 (50 % концентрація цитотоксичності) > 100 мкмоль/л.

Резистентність. Не було ідентифіковано ніяких мутацій HBV, пов’язаних із резистентністю до тенофовіру дизопроксилу фумарату. У клітинних аналізах штами HBV, які зумовлюють мутації rtV173L, rtL180M і rtM204I/V і пов’язані з резистентністю до ламівудину та телбівудину, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалася кратно 0,7–3,4 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють мутації rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V і rtM250V, пов’язані з резистентністю до ентекавіру, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 0,6–6,9 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють мутації, пов’язані з резистентністю до адефовіру rtA181V і rtN236T, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 2,9–10 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Віруси, що мають мутацію rtA181T, залишалися чутливими до тенофовіру з величинами EC50 кратними 1,5 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. 

Ефективність тенофовіру дизопроксилу при компенсації і декомпенсації захворювання продемонстровано на вірусологічних, біохімічних і серологічних реакціях у дорослих пацієнтів з HBeAg-позитивним та HBeAg-негативним хронічним гепатитом B. До пацієнтів, які отримували лікування, увійшли ті, які не проходили попереднього лікування, пацієнти, які проходили лікування ламівудином, адефовіром, дипівоксилом, а також пацієнти з початковими мутаціями резистентності до ламивудину і/або адефовіру дипівоксилу. Ефективність також було продемонстровано на основі гістологічних реакцій у компенсованих пацієнтів.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат ― це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент ― тенофовіру дифосфат.

Всмоктування. Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Введення численних доз тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею ВІЛ-інфікованим пацієнтам призводило до середніх (коефіцієнт варіації, % [CV, %]) значень для тенофовіру Cmax, AUC0 та Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3 324 (41,2 %) нг·год/мл і 64,4 (39,4 %) нг/мл відповідно. Максимальні концентрації тенофовіру спостерігаються в сироватці крові у межах 1 години після введення натще та у межах 2 годин, якщо його приймати з їжею. При пероральному введенні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам натще пероральна біодоступність становила приблизно 25 %. Введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а Cmax ― приблизно на 14 %. Після першої дози тенофовіру дизопроксилу фумарату, отриманої після багатої на жири їжі, медіанне значення Cmax в сироватці крові було в діапазоні значень від 213 до 375 нг/мл. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл. Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/кг. Після перорального введення тенофовіру дизопроксилу фумарату тенофовір розподіляється до багатьох тканин, при цьому найбільші концентрації спостерігаються у нирках, печінці та у вмісті кишечнику (доклінічні дослідження). Зв’язування in vitro тенофовіру з білком плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Більш того, при концентраціях значно вищих (приблизно у 300 разів), ніж ті, що спостерігаються in vivo, тенофовір не інгібував метаболізм препарату in vitro, що опосередковувався будь-якими основними ізоформами CYP450 людини, що беруть участь у біотрансформації препарату (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, або CYP1A1/2). Тенофовіру дизопроксилу фумарат при концентрації в 100 мкмоль/л не мав впливу на будь-які ізоформи CYP450, за винятком CYP1A1/2, де спостерігалося незначне (6 %), але статистично значуще зменшення метаболізму субстрату CYP1A1/2. З огляду на ці дані, клінічно значущі взаємодії з участю тенофовіру дизопроксилу фумарату та лікарських препаратів, що метаболізуються CYP450, малоймовірні.

Виведення. Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс було оцінено приблизно в 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв). Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв), що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального введення остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Дослідженнями було встановлено, що шляхом активної тубулярної секреції тенофовіру є вхідний тік до проксимальної канальцевої клітини за допомогою транспортерів органічного іону людини (hOAT) 1 та 3 і вихідний тік до сечі за допомогою резистентного до багатьох препаратів білка 4 (multidrug resistant protein 4 ― MRP 4).

Лінійність-нелінійність. Показники фармакокінетики тенофовіру не залежали від дози тенофовіру дизопроксилу фумарату в діапазоні від 75 до 600 мг та не зазнавали впливу повторного введення при будь-якому рівні дози.

Вік. Фармакокінетичні дослідження з участю пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводили.

Стать. Обмежені дані з фармакокінетики тенофовіру у жінок вказують на те, що фактор статі не має значного впливу.

Етнічна належність. Фармакокінетику у різних етнічних групах спеціально не досліджували.

Застосування дітям та підліткам

ВІЛ-1. Стаціонарні фармакокінетичні показники тенофовіру оцінювали у 8 ВІЛ-інфікованих пацієнтів-підлітків віком від 12 до 18 років з масою тіла ≥ 35 кг. Середній показник (± СВ) Cmax становив 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau ― 3,39±1,22 мкг·год/мл. Експозиція тенофовіру, яку було досягнуто у пацієнтів підліткового віку, що отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату), була подібною до експозиції, що досягалася у дорослих пацієнтів, які отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату).

Хронічний гепатит B. Вплив тенофовіру у стабільному стані на HBV-інфікованих пацієнтів (віком від 12 до < 18 років), які отримували одну пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату), був подібний до впливів, яких було досягнуто у дорослих у разі отримання однієї пероральної дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату).

У дітей віком від 12 років та у дітей з порушенням функції нирок фармакологічні дослідження не проводили.

Ниркові порушення. Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушенням різного ступеня, що визначалися відповідно до початкового значення кліренсу креатиніну (нормальна функція нирок, якщо CrCl > 80 мл/хв; невеликі порушення – при CrCl 50–79 мл/хв; помірні ― при CrCl 30–49 мл/хв та тяжкі ― при CrCl 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня експозиція (% CV) до тенофовіру збільшилася з 2 185 (12 %) нг·год/мл в осіб з CrCl > 80 мл/хв до відповідно 3 064 (30 %) нг·год/мл, 6 009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %) нг·год/мл у пацієнтів із незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій у плазмі крові та менших рівнів Cmin у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, які мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (CrCl < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення Cmax 1 032 нг/мл та середнього значення AUC0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінений у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають ESRD та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетику тенофовіру у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у пацієнтів з ESRD, контролювання стану яких здійснюється шляхом перитонеального або іншими формами діалізу, не досліджували.

Фармакокінетику тенофовіру у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчали. Немає даних щодо рекомендацій з дозування (див. «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Печінкові порушення. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводили неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Child–Pugh–Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на те, що потреби у коригуванні дози немає. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл та 2 050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно в осіб без печінкових порушень, 289 (46,0 %) нг/мл та 2 310 (43,5 %) нг·год/мл в осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2 740 (44,0 %) нг·год/мл в осіб із тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферичної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Інфекція ВІЛ-1

Таблетки препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат призначати для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. 

Таблетки препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат призначати для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази (НІЗТ) або токсичністю, що виключають застосування лікарських засобів першої лінії пацієнтам віком від 12 до < 18 років.

Вибір препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які проходили лікування антиретровірусними препаратами, повинен засновуватися на індивідуальній історії проведення тестування резистентності або історії лікування пацієнтів.

Гепатит В

Препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат призначений для лікування хронічного гепатиту B у дорослих із:

• скомпенсованим захворюванням печінки, з ознаками активної реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення та (або) фіброзу (див. розділ «Фармакодинаміка»).
• підтвердженням ламівудинорезистентного гепатиту В (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»).
• декомпенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат призначений для лікування хронічного гепатиту B у підлітків віком від 12 до < 18 років із:

• компенсованим захворюванням печінки, ознаками активного захворювання імунної системи, тобто активної реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення та/або фіброзу (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дитячий вік до 12 років.

Загальні

Перед тим як розпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, аналіз на антитіло до ВІЛ слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам (див. нижче розділи «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B»).

ВІЛ-1: оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним лікуванням препаратом Тенофовіру дизопроксилу фумарат істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходів щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.

Хронічний гепатит B: пацієнти мають бути поінформовані про відсутність доказів того, що тенофовіру дизопроксилу фумарат запобігає ризику передачі іншим особам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

• Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід.
• Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
• Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомляли про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250 мг диданозину, що вводиться разом з терапією тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1 інфекції.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також із ламівудином та диданозином частотою введення 1 раз на добу.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на функцію нирок. Тенофовір головним чином виводиться нирками. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату у клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Контроль функції нирок. Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та перевірка функції нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) 2–4 тижні лікування, через 3 місяці лікування, а потім кожні 3–6 місяців у пацієнтів, які не мають факторів ризику розвитку ниркових порушень. У пацієнтів з підвищеним ризиком порушення ниркової функції необхідно проводити більш часті перевірки функції нирок.

Лікування захворювань нирок. Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом для пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Переривання лікування Тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати в разі прогресуючого зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування і ризик ниркової токсичності. Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (наприклад аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або декількох НПЗП були зареєстровані у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок. У разі супутнього прийому Тенофовіру дизопроксилу фумарату з НПЗП ниркову функцію необхідно контролювати належним чином.

Більш високий ризик ниркової недостатності був зареєстрований у пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з посиленим ритонавіром або кобіцистатом інгібітором протеази. Потрібно проводити ретельний моніторинг функції нирок у цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок слід ретельно оцінити супутній прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з посиленим інгібітором протеази.

Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом – нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (human organic anion transporter – hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір ― відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 та 3 або MRP 4, може змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тільки немає нагальної необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться однаково нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок. Ниркову безпеку при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчали в дуже обмеженій мірі у дорослих пацієнтів з порушеною функцією нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв).

Дорослі пацієнти з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів на гемодіалізі.

Є обмежені дані про безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з порушенням функції нирок. Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат слід призначати тільки в тому випадку, коли потенційна користь від лікування переважує потенційні ризики. Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтам, які потребують гемодіалізу, застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується. Якщо немає альтернативи лікування, потрібно відкоригувати інтервал дозування і проводити ретельний моніторинг ниркової функції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Вплив на кістки. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавірензом у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК) хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень від норми стану кісток.

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази. Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Вплив на нирки та кістки в педіатричній популяції

Існують невизначеності, пов’язані з довгостроковими ефектами кісткової і ниркової токсичності. Крім того, оборотність ниркової токсичності не може бути повністю встановлена. Тому рекомендується мультидисциплінарний підхід, щоб адекватно зважити на індивідуальній основі співвідношення користі/ризику від лікування, прийняти рішення щодо проведення відповідного моніторингу під час лікування (в тому числі рішення припинення лікування), а також розглянути питання про необхідність застосування дієтичних добавок.

Моніторинг функції нирок

Функцію нирок (кліренс креатиніну сироватки крові і фосфату) слід оцінювати до початку лікування, а також проводити моніторинг під час лікування, як і у дорослих (див. вище).

Лікування порушень функції нирок

Якщо рівень фосфату у сироватці крові підтверджується на рівні < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, ниркову функцію слід перевіряти протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози в крові, рівня калію в крові і концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). При підозрі або виявленні аномалії нирок необхідно звернутися до нефролога, щоб розглянути можливість переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати у разі прогресування зниження ниркової функції, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування і ризик розвитку ниркової токсичності

Див. вище рекомендації для дорослих.

Ниркова недостатність

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), тому не слід призначати лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом таким педіатричним пацієнтам. Дітям, у яких розвивається ниркова недостатність при терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, лікування слід припинити.

Вплив на кістки

Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричиняти зниження МЩК. Вплив змін МЩК, пов’язаних з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на довгострокове здоров’я кістки і майбутній ризик переломів на даний час невідомі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо виявлені або підозрюються аномалії кістки у дітей, потрібно звернутися за консультацією до ендокринолога і/або нефролога.

Хвороби печінки. Дані стосовно безпеки та ефективності для пацієнтів з пересадженою печінкою дуже обмежені.

Дані з безпеки та ефективності прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів, інфікованих гепатитом В, з декомпенсованим захворюванням печінки та ступенем > 9 за класифікацією Child-Pugh-Turcotte (CPT), обмежені. Такі пацієнти мають більш високий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки та нирок. Тому в цій популяції пацієнтів гепатобіліарні та ниркові параметри потрібно контролювати більш уважно.

Загострення гепатиту

Загострення під час лікування. Спонтанні загострення хронічного гепатиту типу B є відносно частими та характеризуються тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ в сироватці крові може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сироватці крові взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки мають підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, а отже, за ними слід уважно спостерігати під час лікування.

Загострення після припинення лікування. Також повідомляли про гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту B. Загострення після лікування зазвичай пов’язані з підвищенням ДНК HBV, і більшість із них виявляються самообмеженими. Проте повідомляли про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 місяців після припинення лікування гепатиту В слід кожного місяця контролювати функціональне становище печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності можливе поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

У пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту є особливо серйозними, а іноді летальними.

Супутнє інфікування гепатитом C або D. Дані стосовно ефективності тенофовіру для пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.

Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B. У зв’язку з ризиком розвитку ВІЛ-резистентності пацієнтам із супутнім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви у лікуванні або відміни лікування. Проте слід відзначити, що підвищення рівня АЛТ може бути частиною кліренсу у хворих на вірусний гепатит В під час лікування тенофовіром (див. вище «Загострення гепатиту»).

Застосування з певними антивірусними препаратами при вірусі гепатиту С. При застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/ велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром спостерігається підвищення концентрації тенофовіру у плазмі крові, особливо коли застосувати разом зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/ велпатасвіром/воксилапревіром та фармакокінетичним підсилювачем не встановлено. Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, пов’язані з одночасним застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру, софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, призначеного у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібітором протеази (наприклад атазанавіром або дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір, софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Параметри маси тіла та метаболізму. Під час антиретровірусної терапії у пацієнтів можна спостерігати збільшення маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані як із терапією, так і зі способом життя. Щодо ліпідів, у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, що стосуються цього для будь-якого конкретного лікування. Контроль ліпідів та глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади повинні клінічно регулюватися.

Порушення мітохондріальної функції після впливу in utero. 

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня, спричиненого ставудином, диданозином та зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та/або у постнатальний період. Це стосується переважно схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими реакціями, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). На даний час невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Такі результати потрібно враховувати для будь-якої дитини, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду, з якими пов’язані серйозні клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічні, in utero. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців від початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Повідомляли також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит), що розвиваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів із розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим впливом КАРТ. Пацієнтам слід звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку

Застосування тенофовіру дизопроксилу не досліджували пацієнтам віком понад 65 років. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при призначенні цим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, по 300 мг містить лактози моногідрат. Отже, пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування не слід застосовувати цей препарат.

Не було проведено досліджень впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Пацієнти мають бути поінформовані, що під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом можливе запаморочення.

Вагітність

Велика кількість даних про застосування препарату вагітним (більше 1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. За результатами досліджень на тваринах не було виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Годування груддю

Було виявлено, що тенофовір проникає у грудне молоко жінки. Існує недостатня кількість інформації щодо впливу тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати у період годування груддю.

Загалом, як правило, ВІЛ- та HBV-інфікованим жінкам не рекомендується годувати груддю з метою уникнення передачі ВІЛ- або HBV-інфекції дитині.

Фертильність

Кількість клінічних даних щодо впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність обмежена. За результатами дослідження на тваринах, несприятливого впливу застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність виявлено не було.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції та/або хронічного гепатиту B.

Дозування

Дорослі

Рекомендована доза для лікування ВІЛ або для лікування хронічного гепатиту В становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку слід приймати перорально з їжею.

Хронічний гепатит В. Оптимальна тривалість лікування невідома. Умовами для припинення лікування можуть бути:

• лікування пацієнтів з позитивною реакцією на антиген вірусу гепатиту В (HBeAg) без цирозу повинно тривати щонайменше 6–12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (зникнення антигенів вірусу гепатиту В і ДНК-вірусу гепатиту В з виявленням анти-НВе) або до сероконверсії HBs, або до зникнення ефективності (див. розділ «Особливості застосування»). Після припинення лікування слід регулярно перевіряти рівні АЛТ та ДНК-вірусу гепатиту В у сироватці крові з метою встановлення будь-яких пізніх рецидивів віремії;
• лікування пацієнтів з негативною реакцією на антиген вірусу гепатиту В без цирозу повинно тривати щонайменше до сероконверсії HBs або появи ознак зникнення ефективності лікування. У разі пролонгованого лікування, що триває довше 2 років, рекомендується регулярно проводити повторний перегляд лікування, щоб підтвердити, що обрана терапія підходить для пацієнта.

Діти

ВІЛ-1: для підлітків віком від 12 до < 18 років, маса тіла яких ≥ 35 кг, рекомендована доза Тенофовіру дизопроксилу фумарату становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку слід приймати перорально з їжею (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»).

Хронічний гепатит B: для підлітків віком від 12 до < 18 років, маса тіла яких ≥ 35 кг, рекомендована доза Тенофовіру дизопроксилу фумарату становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку слід приймати перорально з їжею (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»). Оптимальна тривалість лікування на даний час невідома.

Пропущена доза

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат і з моменту належного прийому не пройшло 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат з їжею, потім дотримуватися звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а необхідно продовжити прийом препарату за розкладом.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому Тенофовіру дизопроксилу фумарат, приймати ще одну таблетку немає потреби.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. На даний час немає даних, на основі яких можна дати рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. Тенофовір виводиться з організму разом із сечею, тому пацієнти з нирковою дисфункцією зазнають підвищеного впливу тенофовіру.

Дорослі. Дані про безпеку та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з помірними та тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) обмежені. Оцінку показників безпеки у разі легких ниркових порушень (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) у довготривалій перспективі не проводили. З цієї причини пацієнтам із нирковими порушеннями тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати, якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає ризик. Коригування інтервалу дозування рекомендується для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів, які проходять гемодіаліз.

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв). Обмежені дані, отримані в результаті клінічних досліджень, свідчать на користь застосування для пацієнтів з незначними нирковими порушеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату 1 раз на добу.

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв). Прийом 1 таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумарату кожні 48 годин можливий на основі моделювання фармакокінетичних даних разової дози у ВІЛ-негативних суб’єктів та суб’єктів, не інфікованих вірусом гепатиту В, з різними ступенями ниркових порушень, у тому числі термінальною стадією ниркової недостатності, що потребували гемодіалізу. проте таке дозування не було підтверджене у межах клінічних досліджень. Внаслідок цього клінічну реакцію на лікування та функцію нирок у таких пацієнтів потрібно уважно контролювати (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Відповідне коригування дози не може бути застосоване через відсутність таблетки з іншим вмістом діючої речовини, отже застосування препарату пацієнтам цієї групи не рекомендується. Якщо альтернативне лікування відсутнє, можна застосувати подовжені інтервали введення таким чином:

• при тяжких ниркових порушеннях: по 1 таблетці Тенофовіру дизопроксилу фумарату приймати кожні 72–96 годин (двічі на тиждень);
• пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі: по 1 таблетці Тенофовіру дизопроксилу фумарату кожні 7 діб після завершення сеансу гемодіалізу (загалом, прийом 1 раз на тиждень, припускаючи 3 сеанси гемодіалізу на тиждень, тривалістю приблизно 4 години кожний, або після 12 годин кумулятивного гемодіалізу).

Зазначені коригування інтервалу доз не були підтверджені у межах клінічних досліджень. Є підстави припустити, що тривалий інтервал дозування Тенофовіру дизопроксилу фумарату в таблетках, вкритих плівковою оболонкою, не є оптимальним і може призвести до підвищеної токсичності і, можливо, неадекватної реакції. З цієї причини клінічну реакцію на лікування та функцію нирок потрібно контролювати (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Неможливо дати рекомендацій стосовно дозування для пацієнтів, яким не застосовують гемодіаліз, з кліренсом < 10 мл/хв.

Діти. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкові порушення. Для пацієнтів із печінковими порушеннями немає необхідності у коригуванні дози (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

При припиненні прийому Тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтами з хронічним гепатитом B, із супутнім інфікуванням ВІЛ або без нього потрібно уважно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумарат слід приймати 1 раз на добу, перорально, з їжею.

Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумарат можна подрібнити та розчинити приблизно в 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та одразу випити.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Симптоми

У разу передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділи «Побічні реакції»), якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

Лікування

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджували.

Резюме профілю безпеки

ВІЛ-1 та гепатит В. Рідко повідомляли про випадки ниркових порушень, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (рідко ― до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають Тенофовіру дизопроксилу фумарат, рекомендується контроль за нирковою функцією (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1. Побічні реакції лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть очікуватися приблизно в однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища у шлунково-кишковому тракті від незначного до середнього ступеня. Приблизно 1 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікування через явища з боку шлунково-кишкового тракту.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину, оскільки це призводить до підвищення ризику побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомляли про випадки панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В. Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть очікуватися у близько 25 % пацієнтів. Під час клінічних досліджень з участю пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, найчастішою побічною реакцією на тенофовіру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4 %).

Повідомляли про випадки сильного загострення гепатиту у пацієнтів, які отримували терапію, а також пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Зведена таблиця побічних реакцій

Оцінка побічних реакцій на тенофовіру дизопроксилу фумарат заснована на даних безпеки, що були отримані в ході клінічних досліджень та постмаркетингового аналізу. Всі побічні реакції вказано в таблиці 2.

Клінічні дослідження ВІЛ-1. Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження ВІЛ-1 ґрунтується на результатах двох досліджень, у межах яких 653 пацієнти, які раніше отримували лікування, приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 443) або плацебо (n = 210) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами протягом 24 тижнів, а також на даних подвійного сліпого порівняльного контрольованого дослідження, у межах якого 600 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, приймали 245 мг тенофовіру дизопроксилу (як фумарат) (n =299) або ставудин (n = 301) у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом протягом 144 тижнів.

Клінічні дослідження гепатиту В. Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження гепатиту В головним чином ґрунтується на результатах двох подвійних сліпих порівняльних контрольованих досліджень, у межах яких 641 пацієнт із хронічним гепатитом В та компенсованим захворюванням печінки отримував 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) щоденно (n = 426) або адефовіру дипівоксилу 10 мг щоденно (n = 215) протягом 48 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися протягом 384-тижневого безперервного лікування, відповідали профілю безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату. Після початкового зниження дози приблизно до 4,9 мл/хв (за рівнянням Кокрофта–Голта) або 3,9 мл/хв/1,73 м2 (за рівнянням модифікації дієти при захворюваннях нирок [MDRD]) після перших 4 тижнів лікування, щорічне зниження порівняно з початковим рівнем функції нирок, про яке повідомляли у пацієнтів, які проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, становило 1,41 мл/хв на рік (за рівнянням Кокрофта–Голта) і 0,74 мл/хв/1,73 м2 на рік (за рівнянням MDRD).

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки

Профіль безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки оцінювали під час подвійного сліпого активно контрольованого дослідження (GS-US-174-0108), у межах якого пацієнти отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45) або емтрицитабіном плюс тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 45), або ентекавіром (n = 22) протягом 48 тижнів.

У групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату 7 % пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а у 9 % пацієнтів спостерігалося підтверджене підвищення креатиніну в сироватці крові ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату в сироватці крові < 2 мг/дл до 48 тижня. Статистично значущої різниці між групою комбінованого прийому тенофовіру та групою прийому ентекавіру не було. Повідомляли про те, що суб’єкти з високим показником печінкових порушень за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркотта на початковому рівні мали більш високий ризик розвитку серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічним гепатитом B, резистентні до ламівудину. Нових побічних реакцій до тенофовіру дизопроксилу фумарату не було виявлено в дослідженні, в якому пацієнти, резистентні до ламівудину, отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 141) або емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 139) протягом 240 тижнів.

Побічні реакції з потенційним (щонайменше можливим) відношенням до лікування зазначено нижче за класами систем органів та частотою. У межах кожної групи за частотою небажані явища наведені в порядку зменшення проявів. Побічні реакції за частотою визначаються як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Зведена таблиця побічних реакцій, пов’язаних з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового аналізу

Таблиця 2 

1 - Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у разі відсутності цього захворювання.

2 - Побічна реакція була встановлена під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих досліджень або програми розширеного доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

Опис окремих побічних реакцій

ВІЛ-1 та гепатит В

Ниркова недостатність. Оскільки препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується контроль за функцією нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Резюме профілю безпеки»). Проксимальна ниркова тубулопатія загалом була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких пацієнтів процес зниження кліренсу креатиніну повністю не припинився, незважаючи на відміну застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад пацієнти з початковими факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичності) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40–60 % системної експозиції диданозину, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Рідко повідомляли про випадки розвитку панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні відхилення. Маса тіла та рівень ліпідів та глюкози в крові можуть зростати при антиретровірусній терапії (див. розділ «Особливості застосування»). 

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із загальновизначеними факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або тривалим впливом КАРТ. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В

Загострення гепатиту протягом лікування. У межах досліджень з участю пацієнтів, які раніше не приймали нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ протягом лікування з перевищенням верхньої межі норми в 10 разів та перевищенням початкового рівня в 2 рази спостерігалося у 2,6 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву 8 тижнів, корегувалося тривалим лікуванням. У більшості випадків такі підвищення АЛТ пов’язувалися з ≥ 2 log10 копій/мл зменшенням вірусного навантаження, що передувало або збігалося з підвищенням АЛТ. Протягом лікування рекомендується контроль за функцією печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування підліткам

ВІЛ-1

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів підліткового віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих під час клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Зведена таблиця побічних реакцій» і «Фармакодинаміка»).

У ВІЛ-1-інфікованих підлітків Z-показники мінеральної щільності кісток (МЩК), які спостерігалися при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату, були нижчими, ніж при застосуванні плацебо.

Хронічний гепатит B

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів підліткового віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих у ході клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Зведена таблиця побічних реакцій» і «Фармакодинаміка»).

Зниження МЩК спостерігалося у HBV-інфікованих підлітків. Z-показник МЩК, що спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідав такому у пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділи «Особливості застосування»» та «Фармакодинаміка»).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Дослідження дії тенофовіру дизопроксилу фумарату на пацієнтів віком понад 65 років не проводили. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом цієї популяції слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають Тенофовіру дизопроксилу фумарат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Не рекомендується застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату дітям з порушенням функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

У разі виникнення побічних реакцій необхідно звернутися до лікаря.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лімітед.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.