Сталево таблетки 200/50/200 мг, 30 шт.

діючі речовини: 1 таблетка містить 50 мг леводопи, 12,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону або 100 мг леводопи, 25 мг карбідопи, 200 мг ентакапону або 150 мг леводопи, 37,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону або 200 мг леводопи, 50 мг карбідопи, 200 мг ентакапону;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, маніт (Е 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, цукроза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80, гліцерин 85%.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки, вкриті оболонкою, по 50/12,5/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, круглі, двоопуклі, з позначкою LCE 50 з одного боку;
• таблетки, вкриті оболонкою, по 100/25/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 100 з одного боку;
• таблетки, вкриті оболонкою, по 150/37,5/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, продовгуватий еліпс, з позначкою LCE 150 з одного боку;
• таблетки, вкриті оболонкою, по 200/50/200 мг: темного коричнево-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 200 з одного боку.

Згідно з сучасними даними, симптоми хвороби Паркінсона пов’язані зі зниженням кількості допаміну в полосатому тілі. Допамін не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Леводопа, попередник допаміну, проходить через гематоенцефалічний бар’єр та пом’якшує симптоми хвороби. Якщо леводопу приймати без інгібіторів метаболічних ферментів, вона більшою мірою метаболізується на периферії, і лише невелика частина прийнятої дози досягає центральної нервової системи.

Карбідопа та бенсеразид, інгібітори ДДК, зменшують периферичний метаболізм леводопи до допаміну, тому більша кількість леводопи досягає мозку. Коли пригнічення декарбоксилування леводопи знижується при одночасному застосуванні інгібіторів ДДК, можна застосовувати меншу дозу леводопи, що знижує розвиток таких побічних реакцій як нудота.

У випадку пригнічення декарбоксилази інгібітором ДДК катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) стає основним периферичним метаболічним шляхом, що прискорює перетворення леводопи у 3-О-метилдопу (3-ОМД), яка є потенційно шкідливим метаболітом леводопи. Ентакапон є зворотним специфічним інгібітором КОМТ, який головним чином діє периферично та який був розроблений для прийому разом з леводопою. Ентакапон уповільнює кліренс леводопи з кровообігу, що призводить до збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у фармакокінетичному профілі леводопи. Отже, клінічна відповідь на кожну дозу леводопи посилюється та стає тривалішою.

Дія препарату підтверджується результатами клінічних досліджень, які грунтуються на подвійному сліпому методі.

Загальні характеристики активних компонентів

Абсорбція/розподіл. Існують істотні міжгрупові та внутрішньогрупові відмінності всмоктування леводопи, карбідопи та ентакапону. Леводопа та ентакапон швидко всмоктуються та виводяться. Порівняно з леводопою карбідопа всмоктується та виводиться дещо повільніше. Біодоступність леводопи становила 15-33% у разі прийому окремо від двох інших активних компонентів, біодоступність карбідопи становила 40-70%, а ентакапону - 35% після прийому дози 200 мг перорально. Їжа, багата на чисельні нейтральні амінокислоти, може призводити до затримки та зниження абсорбції леводопи. На всмоктування ентакапону їжа значно не впливає. Об’єм розподілу леводопи (0,36-1,6 л/кг) та ентакапону (0,27 л/кг) незначний, дані про об’єм розподілу карбідопи відсутні.

Леводопа зв’язується з білками плазми лише незначною мірою, приблизно на 10-30%, а карбідопа - приблизно на 36%, тоді як ентакапон значно зв’язується з білками плазми (приблизно 98%), головним чином з альбуміном сироватки крові. У терапевтичних концентраціях ентакапон не заміщує інші ліки, які зв’язуються екстенсивно (наприклад, варфарин, саліцилова кислота, бутадіон або діазепам), і не заміщується значною мірою ніяким із цих препаратів у терапевтичних або більш високих концентраціях.

Метаболізм та виведення: леводопа екстенсивно метаболізується з утворенням різних метаболітів, найважливіші шляхи - це декарбоксилювання ДОФА-декарбоксилазою (ДДК) та О-метилювання катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ).

Карбідопа метаболізується до двох основних метаболітів, які виводяться із сечею у вигляді глюкуронідів та незв’язаних сполук. Незмінена карбідопа становить 30 % загального виведення з сечею.

Ентакапон майже повністю метаболізується перед виведенням із сечею (10-20%) та жовчю/фекаліями (80-90%). Основний метаболітичний шлях - глюкуронізація ентакапону, а його активний метаболіт - цис-ізомер - становить приблизно 5 % від загальної кількості у плазмі крові.

Загальний кліренс леводопи перебуває у межах 0,55-1,38 л/кг/год, а ентакапону - у межах 0,70 л/кг/год. Період напіввиведення (t1/2) леводопи становить 0,6-1,3 години, карбідопи - від 2 до 3 годин та ентакапону - від 0,4 до 0,7 години для кожного інгредієнта окремо.

Завдяки короткому періоду напіввиведення при повторному прийомі стабільного накопичення леводопи або ентакапону не відбувається.

Дані досліджень in vitro з використанням мікросомних препаратів печінки людини показують, що ентакапон інгібує цитохром Р450 2С9 (ІС50~4µМ). Ентакапон незначно або взагалі не інгібує інші типи ізоферментів цитохрому Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3A та CYP2С19).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку: якщо леводопу приймати без карбідопи та ентакапону, її всмоктування у пацієнтів літнього віку інтенсивніше, а виведення - повільніше, ніж у молодих суб’єктів. Однак при комбінації карбідопи з леводопою всмоктування леводопи у молодих суб’єктів та людей літнього віку є подібним, хоча AUC у суб’єктів літнього віку у 1,5 раза вище завдяки зниженій активності інгібітора ДДК та більш низькому кліренсу, на що впливає вік. Фармакокінетика ентакапону не залежить від віку.

Не існує значної різниці між AUC леводопи, карбідопи або ентакапону між молодшими пацієнтами (45-60 років) та суб’єктами літнього віку (60-75 років).

Стать: біодоступність леводопи значно вища у жінок, ніж у чоловіків, через різницю у масі тіла. На біодоступність карбідопи та ентакапону стать не впливає.

Порушення функцій печінки: метаболізм ентакапону повільніший у пацієнтів з порушенням функцій печінки легкого та середнього ступенів тяжкості (Чайлд П'ю клас А та Б), що призводить до підвищених концентрацій ентакапону у плазмі крові у фазах всмоктування та виведення. Не повідомлялося про особливі дослідження фармакокінетики карбідопи та леводопи у пацієнтів з печінковою недостатністю, але попереджається, що пацієнтам з непрохідністю жовчних шляхів або тяжкою печінковою патологією слід приймати Сталево з обережністю.

Порушення функцій нирок: порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику ентакапону. Не повідомлялося про спеціальні дослідження фармакокінетики леводопи та карбідопи у пацієнтів з порушенням функції нирок. Однак для пацієнтів, які знаходяться на діалізі, можна застосовувати довші інтервали дозування Сталево.

Інші протипаркінсонічні препарати

Інформації про взаємодію протипаркінсонічних препаратів та Сталево не існує. Високі дози ентакапону можуть вплинути на всмоктування карбідопи. Однак при рекомендованому дозуванні взаємодії з карбідопою не спостерігалося (200 мг ентакапону до 10 разів на добу). Під час вивчення взаємодії між ентакапоном та селегіліном у пацієнтів із хворобою Паркінсона, які приймали леводопу/інгібітор ДДК, не спостерігалося жодної взаємодії. При застосуванні Сталево добова доза селігініну не має перевищувати 10 мг.

Необхідно дотримуватись обережності при одночасному застосуванні Сталево та наступних лікарських препаратів.

Антигіпертензивні препарати: при сумісному застосуванні леводопи з антигіпертензивними препаратами може розвинутися симптоматична ортостатична гіпотензія та знадобитись коригування дози антигіпертензивного засобу.

Антидепресанти: рідко при супутньому прийомі трициклічних антидепресантів та леводопи/карбідопи виникали такі побічні реакції як артеріальна гіпертензія та дискінезія. Не спостерігалося жодних взаємодій між ентакапоном та іміпраміном та між ентакапоном та моклобемідом. При лікуванні поєднаннями леводопи, карбідопи та ентакапону з трициклічними антидепресантами, інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну, такими як дезипрамін, мапротилін та венлафаксин та лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою КОМТ (наприклад, катехол-структуровані сполуки, пароксетин) фармакодинамічних взаємодій не спостерігалося, але слід бути обережними при їх одночасному застосуванні разом зі Сталево.

Інші препарати: антагоністи допамінових рецепторів (деякі антипсихотичні та протиблювальні препарати), фенітоїн та папаверин можуть послаблювати терапевтичний ефект леводопи, тому необхідно стежити, щоб у пацієнтів, які приймають ці препарати разом зі Сталево, не було втрати терапевтичного ефекту.

Сталево потенційно може впливати на препарати, метаболізм яких залежить від ізоферменту цитохрому Р450 2С9, наприклад, S-варфарин. Тому при одночасному застосуванні Сталево з варфарином рекомендується контроль часу зсідання крові.

Супутнє застосування анестетиків може викликати аритмію.

Можливе одночасне застосування препарату та засобів, що містять піридоксину гідрохлорид.

Сумісна терапія із селегіліном може призвести до тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Антихолінергічні засоби можуть діяти синергічно разом з леводопою для зниження тремору, і ця особливість часто використовується для підвищення терапевтичного ефекту; однак вони можуть загострити неконтрольовані рухи. У великих дозах вони також можуть знизити позитивний ефект леводопи внаслідок уповільнення її абсорбції, таким чином збільшуючи шлунковий метаболізм препарату.

Симпатоміметики можуть потенціювати серцево-судинні побічні ефекти леводопи.

Інші форми взаємодії: оскільки леводопа має здатність конкурувати з деякими амінокислотами, у пацієнтів, які перебувають на високобілковій дієті, можуть виникнути порушення всмоктування Сталево.

У шлунково-кишковому тракті леводопа та ентакапон можуть утворювати хелатні сполуки з залізом. Тож різниця у часі між прийомом Сталево та препаратів заліза має становити щонайменше 2-3 години.

In vitro: Ентакапон зв'язується з людським альбуміном у II позиції, в якій також зв'язуються кілька інших лікарських засобів, включаючи діазепам та ібупрофен. Відповідно до дослідженьin vitro, при терапевтичних концентраціях препаратів істотне заміщення не очікується. Жодних ознак таких взаємодій не виявлено.

Сталево не рекомендується для лікування медикаментозних екстрапірамідних реакцій, а також для лікування хореї Гентінгтона.

Терапію препаратом потрібно призначати з обережністю пацієнтам з ішемічною хворобою серця, тяжкими захворюваннями серцево-судинної або дихальної систем, з бронхіальною астмою, хворобами нирок або залоз внутрішньої секреції, виразковою хворобою шлунка чи судомами в анамнезі.

Пацієнтам з інфарктом міокарда з ушкодженим атріальним вузлом або пацієнтам з шлуночковою аритмією в анамнезі необхідний моніторинг серцевої діяльності, особливо на початку терапії чи при збільшенні дози.

У всіх пацієнтів, які застосовують Сталево, необхідно контролювати розвиток психічних змін, депресій із суїцидальними тенденціями та іншими формами антисоціальної поведінки. Необхідно з обережністю лікувати хворих, у яких був психоз або наявний нині.

Необхідно вживати заходи безпеки при супутньому застосуванні антипсихотичних засобів з властивостями блокування допамінових рецепторів, зокрема особливу увагу слід приділяти антагоністам D2-рецепторів та спостерігати за пацієнтом на випадок втрати протипаркінсонічного ефекту чи погіршення паркінсонічних симптомів.

При посиленні психотичної симптоматики препарат необхідно відмінити.

Потрібно обережно застосовувати Сталево для лікування хворих із хронічною глаукомою з широким кутом, внутрішньоочний тиск має бути добре контрольованим, а за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення змін внутрішньоочного тиску.

Сталево може спричинити ортостатичну гіпотензію. Тож необхідно з обережністю призначати Сталево пацієнтам, які приймають інші лікарські препарати, що можуть спричинити ортостатичну гіпотензію.

Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам із синдромом Кушинга, пацієнтам, які мали в анамнезі випадки ортостатичної гіпотензії.

Ентакапон разом з леводопою може спричинити сонливість та епізоди раптового засинання у пацієнтів з хворобою Паркінсона, тому слід бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає швидкості реакції.

У клінічних дослідженнях було відзначено, що небажані допамінергічні ефекти, наприклад, дискінезія, зустрічалися частіше у пацієнтів, які отримували ентакапон і агоністи допаміну (такі як бромокриптин), селегілін або амантадин порівняно з пацієнтами, які отримували одночасно з ентакапоном плацебо. Може виникнути необхідність корегування доз інших протипаркінсонічних препаратів при призначенні Сталево пацієнтам, які в даний момент не приймають ентакапон.

У пацієнтів, яких попередньо лікували лише леводопою, можлива дискінезія, оскільки карбідопа дає змогу більшій кількості леводопи досягти мозку і, таким чином, сформуватися більшій кількості допаміну. Поява дискінезії вимагає зменшення дози.

Рідко можливе виникнення вторинного рабдоміолізу при тяжких дискінезіях чи злоякісному нейролептичному синдромі (ЗНС). Тому необхідно проводити ретельний моніторинг при раптовій відміні або зниженні дози леводопи, особливо у пацієнтів, які застосовують нейролептики. ЗНС, включаючи рабдоміоліз та гіпертермію, характеризується моторними симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (наприклад, збудливість, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автономною дисфункцією (тахікардія, нестійкий артеріальний тиск) та підвищеним рівнем креатин-фосфокінази в сироватці крові. В індивідуальних випадках зустрічаються лише деякі з наведених симптомів. Ранній діагноз важливий для належної терапії ЗНС. Після різкого припинення прийому протипаркінсонічних засобів повідомлялося про синдром, подібний до нейролептичного злоякісного синдрому, включаючи м’язову ригідність, підвищену температуру тіла, психічні зміни та підвищення рівня креатин-фосфокінази в сироватці крові.

З моменту появи ентакарону на ринку відомостей про окремі випадки розвитку ЗНС, особливо при раптовому припиненні або зменшенні дози ентакарону та супутніх дофамінергічних препаратів.  З окремих проведених досліджень, у ході яких прийом ентакарону раптово припиняли, випадки розвитку ЗНС або рабдоміолізулені не були.  У разі необхідності замінити препарат Сталево на леводопу та iнгiбiтор ДДК має відбуватися вільно, може бути потрібне збільшення дози леводопи

У разі необхідності загальної анестезії лікування препаратом Сталево може тривати доти, доки хворому дозволено перорально використовувати рідину та ліки.  Якщо необхідно на деякий час призупинити лікування, прийом препарату Сталево можна знову повторити у тій самій добовій дозі відразу після того, як хворий може прийняти ліки в середині.

При застосуванні лікарського захворювання Сталево після закінчення лікування оцінюють стан функцій захворювання гематопоетичної, серцево-судинної та сечовидільної системи.

Пацієнтам з діареєю в анамнезі необхідний моніторинг маси тіла для уникнення значної втрати маси тіла.  Тривала або постійна діарея, що виникає при компонентні ентакарону.  може бути ознакою коліту.  У цьому випадку вживання препарату необхідно припинити та призначити відповідну медикаментозну терапію.

Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами на предмет розвитку розладів контролю над спонуканнями.  Пацієнтів та їх оточення слід попередити про можливі зміни в поведінці.  які свідчать про порушення імпульсного управління, включаючи патологічну хворобу до азартних ігор, підвищене лібідо, гіперсексуальність, імпульсивне бажання здійснити скупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі, які можуть виникнути в продуктах, з числа яких допаміновими антагоністами та/або іншими допамінергічними лікарськими засобами, в складі яких  є леводопа, включаючи.  Сталево.  При появі значущих симптомів розгляньте схему лікування.

Синдром дофамінової дизрегуляції це адиктивний розлад, що спричиняє ефективне застосування в деяких випадках, які отримували карбопу/леводопу.  Перед початком лікування пацієнти та особи, які за ними доглядають, повинні бути переджені про виявлений ризик розвитку синдрому дисрегуляції дофаміну (див. розділ «Побічні піки»).

Пацієнтам з анорексією, астенією та зниженням маси тіла за короткий проміжок часу необхідне медичне обстеження та моніторинг функції погіршуються.

Леводопа/карбідопа може бути причиною гібнопозитивного результату експрес-тесту кетонів у сечі, під час кип'ятіння зразка сечі ця реакція не змінюється.  Використання методики оксидази глюкози може дати гібнонегативні результати щодо глюкозурії.

Сталево містить цукрозу, тому пацієнтам з рідкою спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або цукразо-ізомальтазною недостатністю не рекомендовано використовувати цей лікарський засіб.Сталево не рекомендується для лікування медикаментозних екстрапірамідних реакцій, а також для лікування хореї Гентінгтона.

Терапію препаратом потрібно призначати з обережністю пацієнтам з ішемічною хворобою серця, тяжкими захворюваннями серцево-судинної або дихальної систем, з бронхіальною астмою, хворобами нирок або залоз внутрішньої секреції, виразковою хворобою шлунка чи судомами в анамнезі.

Пацієнтам з інфарктом міокарда з ушкодженим атріальним вузлом або пацієнтам з шлуночковою аритмією в анамнезі необхідний моніторинг серцевої діяльності, особливо на початку терапії чи при збільшенні дози.

У всіх пацієнтів, які застосовують Сталево, необхідно контролювати розвиток психічних змін, депресій із суїцидальними тенденціями та іншими формами антисоціальної поведінки. Необхідно з обережністю лікувати хворих, у яких був психоз або наявний нині.

Необхідно вживати заходи безпеки при супутньому застосуванні антипсихотичних засобів з властивостями блокування допамінових рецепторів, зокрема особливу увагу слід приділяти антагоністам D2-рецепторів та спостерігати за пацієнтом на випадок втрати протипаркінсонічного ефекту чи погіршення паркінсонічних симптомів.

При посиленні психотичної симптоматики препарат необхідно відмінити.

Потрібно обережно застосовувати Сталево для лікування хворих із хронічною глаукомою з широким кутом, внутрішньоочний тиск має бути добре контрольованим, а за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення змін внутрішньоочного тиску.

Сталево може спричинити ортостатичну гіпотензію. Тож необхідно з обережністю призначати Сталево пацієнтам, які приймають інші лікарські препарати, що можуть спричинити ортостатичну гіпотензію.

Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам із синдромом Кушинга, пацієнтам, які мали в анамнезі випадки ортостатичної гіпотензії.

Ентакапон разом з леводопою може спричинити сонливість та епізоди раптового засинання у пацієнтів з хворобою Паркінсона, тому слід бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає швидкості реакції.

У клінічних дослідженнях було відзначено, що небажані допамінергічні ефекти, наприклад, дискінезія, зустрічалися частіше у пацієнтів, які отримували ентакапон і агоністи допаміну (такі як бромокриптин), селегілін або амантадин порівняно з пацієнтами, які отримували одночасно з ентакапоном плацебо. Може виникнути необхідність корегування доз інших протипаркінсонічних препаратів при призначенні Сталево пацієнтам, які в даний момент не приймають ентакапон.

У пацієнтів, яких попередньо лікували лише леводопою, можлива дискінезія, оскільки карбідопа дає змогу більшій кількості леводопи досягти мозку і, таким чином, сформуватися більшій кількості допаміну. Поява дискінезії вимагає зменшення дози.

Рідко можливе виникнення вторинного рабдоміолізу при тяжких дискінезіях чи злоякісному нейролептичному синдромі (ЗНС). Тому необхідно проводити ретельний моніторинг при раптовій відміні або зниженні дози леводопи, особливо у пацієнтів, які застосовують нейролептики. ЗНС, включаючи рабдоміоліз та гіпертермію, характеризується моторними симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (наприклад, збудливість, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автономною дисфункцією (тахікардія, нестійкий артеріальний тиск) та підвищеним рівнем креатин-фосфокінази в сироватці крові. В індивідуальних випадках зустрічаються лише деякі з наведених симптомів. Ранній діагноз важливий для належної терапії ЗНС. Після різкого припинення прийому протипаркінсонічних засобів повідомлялося про синдром, подібний до нейролептичного злоякісного синдрому, включаючи м’язову ригідність, підвищену температуру тіла, психічні зміни та підвищення рівня креатин-фосфокінази в сироватці крові.

З моменту появи ентакарону на ринку відомостей про окремі випадки розвитку ЗНС, особливо при раптовому припиненні або зменшенні дози ентакарону та супутніх дофамінергічних препаратів.  З окремих проведених досліджень, у ході яких прийом ентакарону раптово припиняли, випадки розвитку ЗНС або рабдоміолізулені не були.  У разі необхідності замінити препарат Сталево на леводопу та iнгiбiтор ДДК має відбуватися вільно, може бути потрібне збільшення дози леводопи

У разі необхідності загальної анестезії лікування препаратом Сталево може тривати доти, доки хворому дозволено перорально використовувати рідину та ліки.  Якщо необхідно на деякий час призупинити лікування, прийом препарату Сталево можна знову повторити у тій самій добовій дозі відразу після того, як хворий може прийняти ліки в середині.

При застосуванні лікарського захворювання Сталево після закінчення лікування оцінюють стан функцій захворювання гематопоетичної, серцево-судинної та сечовидільної системи.

Пацієнтам з діареєю в анамнезі необхідний моніторинг маси тіла для уникнення значної втрати маси тіла.  Тривала або постійна діарея, що виникає при компонентні ентакарону.  може бути ознакою коліту.  У цьому випадку вживання препарату необхідно припинити та призначити відповідну медикаментозну терапію.

Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами на предмет розвитку розладів контролю над спонуканнями.  Пацієнтів та їх оточення слід попередити про можливі зміни в поведінці.  які свідчать про порушення імпульсного управління, включаючи патологічну хворобу до азартних ігор, підвищене лібідо, гіперсексуальність, імпульсивне бажання здійснити скупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі, які можуть виникнути в продуктах, з числа яких допаміновими антагоністами та/або іншими допамінергічними лікарськими засобами, в складі яких  є леводопа, включаючи.  Сталево.  При появі значущих симптомів розгляньте схему лікування.

Синдром дофамінової дизрегуляції це адиктивний розлад, що спричиняє ефективне застосування в деяких випадках, які отримували карбопу/леводопу.  Перед початком лікування пацієнти та особи, які за ними доглядають, повинні бути переджені про виявлений ризик розвитку синдрому дисрегуляції дофаміну (див. розділ «Побічні піки»).

Пацієнтам з анорексією, астенією та зниженням маси тіла за короткий проміжок часу необхідне медичне обстеження та моніторинг функції погіршуються.

Леводопа/карбідопа може бути причиною гібнопозитивного результату експрес-тесту кетонів у сечі, під час кип'ятіння зразка сечі ця реакція не змінюється.  Використання методики оксидази глюкози може дати гібнонегативні результати щодо глюкозурії.

Сталево містить цукрозу, тому пацієнтам з рідкою спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або цукразо-ізомальтазною недостатністю не рекомендовано використовувати цей лікарський засіб.

Препарат Сталево має великий вплив на здатнiсть керувати автомобілем і механізмами. Прийом ентакарону разом з леводопою і карбiдопою може привести до запаморочення і симптоматичному ортостатизму. При прийомі препарату пацієнт повинен дотримуватися обережності при керуваннi автомобілем або роботі з механізмами.

Пацієнтам, які приймають препарат Сталево й відчувають сонливiсть i/ и поди засипання, слiд розповісти про необхідність утримання (до моменту усунення симптомів) від керування автомобілем або роботи, що потребує підвищеної уваги, оскільки існує ризик отримання серйозних пошкоджень або навіть смерті (наприклад, при роботі з механізмами).

Вагітність

Немає жодних свідчень щодо застосування комбінації леводопи карбідопи/ентакарону у вагітних жінок. Дослідження на тваринах виявили токсичність деяких компонентів препарату для плода. Потенційний ризик для організму людини невiдомий Препарат Сталево не слід призначати при вагітності, крім випадків, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

Годування груддю

Леводопа екскретується в грудне молоко. Існують дані про те, що лікування леводопою пригнічує лактацію. Карбідопа та ентакапон проникають у грудне молоко у тварин, але невідомо чи вони ексекретуються у грудне молоко людини. Інформації про безпеку леводопи, карбiдопи та ентакарону для дитини не існує. Жінкам протипоказано годування груддю під час застосування препарату Сталево.

Фертильність

При доклінічних дослідженнях ентакарону, карбiдопи або леводопи (окремо) не спостерігалося негативних реакцій щодо фертильності. Дослідження впливу комбінації даних препаратів на репродуктивну функцію тварин не проводилися.

Таблетки слід приймати перорально, незалежно від прийому їжі.

В одній таблетці міститься одна лiкарська доза, тому необхідно приймати цілу таблетку. Оптимальна добова доза препарату Сталево для кожного пацієнта має бути ретельно підібрана. Добову дозу цього лікарського засобу необхідно оптимізувати шляхом застосування одного з таких дозувань: 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг або 200/50/200 мг леводопи/карбiдопи/ентакарону.

Пацієнтів слід попередити про прийом тільки однієї таблетки препарату Сталево підібраного дозування. У пацієнтів, які отримують менше 70-100 мг карбiдопи на добу, можуть виникати нудота та блювання. Оскільки досвід застосування загальної добової дози карбiдопи понад 200 мг обмежений, а максимальна рекомендована добова доза ентакарону становить 2000 мг, максимальна добова доза препарату Сталево становить 10 таблеток для дозувань 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг та 7 таблеток для дозування 200/50/200 мг.

Зазвичай Сталево застосовують пацієнтам, які у даний момент приймають вiдповiднi дози леводопи або інгібіторів допа-декарбоксилази зі стандартним вивільненням та ентакарону.

Режим переведення пацієнтів, які приймають препарати з леводопою ДДК iнгiбiтором (карбідона або бенсеразид) та таблетки з ентакапоном, на Сталево.

• Пацієнти, які у даний момент приймають ентакапон та леводопу/карб допу зі стандартним вивільненням у дозах, еквівалентних таким у таблетках препарату Сталево, можуть бути прямо переведені на вiдповiднi таблетки цього лікарського засобу. Наприклад, пацієнт, який приймає одну таблетку 50/12,5 мг леводопи/карбiдопи та одну таблетку ентакалону 200 мг 4 рази на добу, може приймати одну таблетку 50/12,5/200 мг препарату Сталево 4 рази на добу замість своїх звичайних доз леводопи/карбiдопи та ентакарону.
• Розпочинаючи лікування пацієнтів, які на даний момент приймають дози ентакарону та леводопи/карбiдопи, не еквівалентні таким у таблетках препарату Сталево 50/12,5/200 мг (або 100/25/200 мг, або 150/37,5/200 мг, або 200/50/200 мг), дозу лікарського засобу потрібно ретельно підібрати для отримання оптимальної клінічної відповіді. Спочатку необхідно відкоригувати дозу препарату Сталево так, щоб вона якнайбільше відповідала загальній добовій дозі леводопи, яку приймають.
• Розпочинаючи лікування пацієнтів, якi нинi приймають ентакарон та леводопу/бенсеразид У лікарських формах зі стандартним вивільненням, прийом леводопи/бенсеразиду необхідно припинити напередодні увечері та розпочати прийом препарату Сталево наступного ранку. Слід розпочати з дози препарату Сталево, яка містить таку саму кiлькiсть леводопи або Трохи більшу (5-10%).

Режим переведення на препарат Сталево пацієнтів, які зараз не лікуються енмакапоном. Можливість терапії препаратом Сталево у відповідних дозах може бути розглянута у деяких пацієнтів з хворобою Паркінсона та порушеннями рухів, пов'язаними з закінченням ефекту дози, стан яких не стабiлiзується поточним лікуванням із застосуванням інгібіторів леводопи/ДДК зі стандартним вивільненням. Проте безпосередній перехід з інгібітора леводопи/ДДК на Сталево не рекомендується пацієнтам, з дискінезією або тим, хто отримує дози леводопи вище 800 мг на добу. Таким пацієнтам рекомендовано запроваджувати лікування ентакапоном окремо та при необхiдностi коригувати дозу леводопи перед переведенням на Сталево.

Ентакапон підсилює дію леводопи. Пацієнтам із дискінезією може бути потрібним зниження дози леводопи на 10-30% на протязі перших днів до перших тижнів після початку лікування препаратом Сталево. Добова доза леводопи може бути знижена шляхом подовження інтервалів між застосуванням препарату та/або зниження дози леводопи залежно від клінічного стану пацієнта.

Коригування дози протягом курсу лікування.

Якщо потрібна більша доза леводопи, потрiбно розглянути збільшення частоти прийому доз та/або застосування альтернативного дозування препарату Сталево у межах рекомендацій з дозування.

Якщо потрібна менша доза леводопи, загальну добову дозу препарату Сталево необхідно знизити шляхом зменшення частоти прийому, збільшуючи час між прийомами дози, або шляхом застосування препарату Сталево в меншому дозуваннi.

Якщо разом з таблетками Сталево приймати iншi препарати леводопи, слід дотримуватись рекомендацій стосовно максимального дозування.

Припинення терапії препаратом Сталево

Якщо лікування препаратом Сталево (леводопа/карбiдопа/ентакапон) потрібно припинити і пацієнта перевести на терапію леводопою/ДДК інгібіторами без ентакарону, для адекватного контролю паркінсонічними симптомами необхідно збільшити дозу iнших протипаркінсонічних препаратів, особливо леводопи.

Застосування для лікування дітей

Безпека та ефективність застосування препарату Сталево для лікування пацієнтів, які не досягли 18 років, не встановлені.

Застосування для лікування пацієнтів літнього віку

Пацієнти літнього віку не потребують спеціального підбору дози препарату Сталево.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функцій печінки

Хворим з порушенням функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості препарат потрібно призначати з обережністю. Може виникнути необхiднiсть зниження дози.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функцій нирок

Порушення функцій нирок не впливає на фармакокінетику ентакарону. Хворим з порушенням функції нирок тяжкого ступеня та тим, хто перебуває на діалізі, терапію лікарським засобом Сталево потрібно призначати з обережністю.

Дані післяреєстраційного застосування повiдомляють про поодинокі випадки передозування з максимальними добовими дозами леводопи та ентакарону щонайменше 10000 мг і 40000 мг, відповідно. Гострі симптоми в таких випадках включають ажитацiю, психоз, кому, брадикардію, вентрикулярну тахіаритмію, дихання за типом Чейна-Стокса, змiну кольору шкіри, язика, кон'юнктиви, хроматурію.

Терапія при гострому передозуванні препаратом Сталево подібна до терапії при гострому передозуваннi леводопою. Однак піридоксин неефективний для припинення дії препарату Сталево. Рекомендується госпіталізація, потрібно вжити загальних підтримуючих заходів з негайним промиванням шлунка та застосуванням активованого вугілля. Це може прискорити виведення ентакарону, зокрема, внаслідок зниження його всмоктування/ повторного всмоктування зі шлунково-кишкового тракту.

Необхідний ретельний контроль стану дихальної, серцево-судинної та сечовидільної систем, має бути вжито вiдповiдних підтримуючих заходів. Потрібно розпочати ЕКГ-моніторинг, уважно спостерігати щодо можливого розвитку аритмій. У разі необхідності застосувати належну протиаритмічну терапію. Слід взяти до уваги, що, крім лікарського засобу Сталево, хворий, можливо, приймав iншi препарати. Значення діалізу при лікуванні передозування невідоме.

Висновки щодо профілю безпеки препарату

Найчастіше виникають такі небажані реакції як дискінезія (19% пацієнтів); розлади шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту та діарею (15% та 12% відповідно); біль у м'язах, опорно-рухового апарату та сполучної тканини (12%); зміна кольору сечі до червоно-коричневого кольору (10%). При клінічних випробуваннях препарату Сталево або ентакапону у поєднанні з леводопою/інгібітором ДДК були виявлені випадки шлунково-кишкової кровотечі та набряку Квінке. Випадки гепатиту з ознаками холестазу, рабдоміоліз і злоякісний нейролептичний синдром може виникати при прийомі Сталево, хоча жодного випадку під час клінічних випробувань виявлено не було.

Зведені дані побічних реакцій

Нижче наведені небажані реакції, зiбранi з узагальнених даних одинадцяти подвійних сліпих клінічних досліджень, участь в яких взяли 3230 пацієнтів, та з пост-маркетингових даних з моменту появи энтакапона на ринку для комбінованого застосування ентакарону із леводопою/ДДК інгібітором.

Список небажаних реакцій складений за частотою їх виникнення (найбільш поширені Наведені на початку списку) по такими позначеннями: дуже часто (≥1/10), часто (1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), рідко (≥1/10000 - <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невiдома (неможливо судити за наявними даними, немає результатiв проведених клінічних або епідеміологічних дослiджень).

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія.

Нечасто: тромбоцитопенія.

З боку метаболізму та харчування

Часто: втрата маси тіла, втрата апетиту.

З боку психіки

Часто: депресія, галюцинації, сплутаність свідомостi, нiчнi кошмари*, тривожність, безсоння.

Нечасто: психоз, збудження".

Частота невідома суїцидальна поведінка, синдром дофамінової дизрегуляції.

З боку нервової системи

Дуже часто: дискiнезiя*

Часто: загострення паркінсонізму (наприклад брадикiнезiя)*, тремор, Феномен «включення виключення» (on-off), дистонія, психічні порушення, включаючи деменцію та погіршення пам'яті, сонливість, запаморочення", головний біль.

Частота невідома злоякісний нейролептичний синдром*.

З боку органів зору

Часто: розпливчастий зір.

З боку серцево-судинної системи

Часто: ішемічна хвороба серця, крім інфаркту міокарда (наприклад стенокардія)** порушення серцевого ритму, ортостатична гіпотензія, гіпертензія.

Нечасто: інфаркт міокарда**, шлунково-кишкові кровотечі.

З боку органів дихання

Часто: диспное.

З боку кишково-шлункового тракту

Дуже часто: діарея*, нудота* Часто: запор*, блювання*, диспепсія, біль у животі, сухість у роті*

Нечасто: колiти*, дисфагія.

З боку печінки

Нечасто: змiна показникiв печінкової функції*

Частота невідома: гепатит з ознаками холестазу"

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: висипання*, пiдвищене потовиділення.

Нечасто: зміна кольору шкіри, нігтів, волосся та поту*.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Частота невідома: кропив'янка*.

З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини

Дуже часто: скелетно-м'язові болі і болі у м'язах і сполучнiй TkaHHHi*.

Часто: м'язовий спазм, біль у суглобах.

Частота невідома: рабдоміоліз*

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Дуже часто: хроматурія*

Часто: інфекції сечовивідних шляхів.

Нечасто: затримка сечовиділення.

Загальні порушення

Часто: біль у грудях, периферичні набряки, падіння, порушення ходи, астенія, підвищена стомлюваність.

Нечасто: загальне нездужання.

* Небажані реакції, асоційовані з ентакапоном або виникають частіше (при відмінності в частоті виникнення 1% за даними клінічних досліджень) при лікуваннi ентакапоном в порівнянні з лікуванням тільки леводопою/iнгiбiтором допа-декарбоксилази.

**Показники інфаркту міокарда та інших ішемічних хвороб серця (0,43% і 1,54% вiдповiдно) були отримані на підставі аналізів 13 подвійно сліпих досліджень з участю 2082 пацієнтів з end-of-dose руховими флуктуаціями, які отримували снтакалон.

Опис окремих побічних реакцій

Деякі небажані реакції, спричинені ентакапоном, пов'язані з підвищенням допамінергічної активності та у більшості випадків виникають на початку лікування. Зменшення дози леводопи призводить до зниження тяжкості та частоти реакцій.

Декілька побічних реакцій, зокрема діарея та зміна кольору сечі до червоно-коричневого кольору безпосередньо пов'язані з активною речовиною ентакапоном. Ентакапон також може змінювати колір шкіри, нігтів, волосся, поту.

Під час лікування леводопою/карбiдопою рідко трапляються судоми, але казуальний зв'язок їх не встановлений.

Порушення імпульсного управлiння, включаючи патологічну схильніть до азартних ігор, підвищене лібідо, гіперсексуальність, імпульсивне бажання здiйснити покупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі можуть виникнути в ході лікування агоністами допаміну /або iншими допамінергічними препаратами, що містять леводопу, включаючи препарат Сталево Синдром дофамінової дизрегуляції це адиктивний розлад, що спостерігається у деяких пацієнтів, які отримували карбiдопу/леволопу. У пацієнтів з цим синдромом спостерігається компульсивний патерн зловживання допамінергічними засобами у дозах, вищих від тих, що потрібні для адекватного контролю моторних симптомів, що може у деяких випадках призвести до розвитку тяжкої дискінезії (див. розділ «Особливості застосування»).

Ентакапон, асоційований із леводопою, може призвести до підвищеної денноï сонливості та до випадків раптового засинання.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Фахівці галузі охорони здоров'я мають повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — Державного реєстру лікарських засобів України.