Прадакса капсули по 150 мг, 60 шт.

діюча речовина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить 150 мг дабігатрану етексилату у вигляді мезилату;

допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза;

оболонка капсули: карагенан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид (E 171), індигокармін (E 132), гіпромелоза, вода очищена;

напис на капсулі чорнилами чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (Е 1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентрований, калію гідроксид.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули з гідроксипропілметилцелюлози (0 розміру) з непрозорою світло-блакитною кришечкою із символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим білим тілом капсули із символом чорного кольору «R150», що містить жовтуваті пелети.

Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATХ B01A E07.

Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотнім прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскільки тромбін (серинова протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригнічує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічні впливи. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

Кількісний тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) показує приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі, яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на рТЧ знаходиться на межі кількісного визначення або нижче, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

За допомогою тесту ЧЗК можна забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест АЧТЧ є широко розповсюдженим та показує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагуляційний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека.

Етнічне походження

Ніяких клінічно важливих етнічних відмінностей серед пацієнтів, які є представниками народів Кавказу, афроамериканців, латиноамериканців, японців або китайців не спостерігалося.

У ході клінічних досліджень продемонстровано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної кровотечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу та загальної кровотечі у порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч в даних дозуваннях була порівнювана з варфарином. Частота інфарктів міокарду при застосуванні дабігатрану етексилату у дозі 110 мг та 150 мг два рази на добу у порівнянні з варфарином практично не збільшувалась (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 та відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етексилату у порівнянні з варфарином є покращення моніторингу МНВ.

Пацієнти з катетерною абляцією при фібриляції пересердь. Проспективне відкрите рандомізоване багатоцентрове пошукове дослідження зі сліпою центрально визначеною кінцевою точкою оцінки (RE-CIRCUIT) було проведено за участю 704 пацієнтів, які отримували стабільну антикоагулянтну терапію. У дослідженні порівнювали безперервну терапію дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на добу з безперервною МНВ-коригованою терапією варфарином пацієнтів з катетерною абляцією при пароксизмальній або постійній фібриляції передсердь. З 704 пацієнтів, що взяли участь у дослідженні, 317 перенесли катетерну абляцію при фібриляції пересердь під час безперервної терапії дабігатраном, а 318 – під час безперервної терапії варфарином. Усі пацієнти пройшли трансезофагіальну ехокардіографію (TEE) до катетерної абляції. Первинної кінцевої точки досягли (встановлена масивна кровотеча за критеріями ISTH) 5 (1,6 %) пацієнтів у групі дабігатрану етексилату і 22 (6,9 %) пацієнти у групі варфарину (різниця ризиків -5,3 %; 95 % ДІ -8,4; -2,2; P = 0,0009). У групі дабігатрану етексилату не було випадків інсульту/системної емболії/ТІА, тоді як у групі варфарину був один випадок ТІА з моменту проведення абляції і до 8 тижнів після абляції. Це пошукове дослідження показало, що застосування дабігатрану етексилату пов’язане зі значним зниженням рівня масивних кровотеч порівняно з МНВ-коригованою терапією варфарином при абляції.

Дані неінтервенційних досліджень

У ході неінтервенційного дослідження (GLORIA-AF) проспективно (під час другої фази) збирали дані з безпеки та ефективності у пацієнтів із вперше виявленою неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП), які отримували дабігатрану етексилат в умовах реального життя. Дослідження включало 4859 пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат (55% отримували дозу 150 мг два рази на добу, 43% — 110 мг два рази на добу, 2% — 75 мг два рази на добу). За пацієнтами спостерігали протягом 2 років. Середні показники CHADS2 та HAS-BLED становили 1,9 та 1,2 відповідно. Середній період спостереження під час лікування дорівнював 18,3 місяця. Великі кровотечі спостерігалися у 0,97 випадку на 100 пацієнто-років. Загрозливі для життя кровотечі були зареєстровані у 0,46 випадку на 100 пацієнто-років, внутрішньочерепна кровотеча — у 0,17 випадку на 100 пацієнто-років і шлунково-кишкові кровотечі — у 0,60 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт спостерігався у 0,65 випадку на 100 пацієнто-років.

Крім того, під час неінтервенційного дослідження [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у більш ніж 134 000 літніх пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) у США (еквівалент більш ніж 37 500 пацієнто-років спостережень в ході терапії) дабігатрану етексилат (84 % пацієнтів, що отримували 150 мг 2 р/д, 16 % пацієнтів, що отримували 75 мг 2 р/д) був пов'язаний зі зменшеним ризиком ішемічного інсульту (відношення ризиків 0,80, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,67 – 0,96), внутрішньочерепного крововиливу (відношення ризиків 0,34, ДІ 0,26 – 0,46) та смертності (відношення ризиків 0,86, ДІ 0,77 – 0,96), а також підвищеним ризиком шлунково-кишкової кровотечі (відношення ризиків 1,28, ДІ 1,14 – 1,44) порівняно з варфарином. При порівнянні показників ризику масивної кровотечі різнизі не було (відношення ризиків 0,97, ДІ 0,88 – 1,07).

Ці спостереження в умовах реального життя узгоджуються з профілем безпеки та ефективності дабігатрану етексилату, встановленим в дослідженні RE-LY при застосуванні за зазначеним показанням.

Пацієнти, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику (ЧКА) зі стентуванням

Проспективне рандомізоване відкрите дослідження (фаза IIIb) з маскуванням кінцевих точок (PROBE), метою якого було оцінка подвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату (в дозі 110 мг або 150 мг два рази на добу) плюс клопідогрель або тикагрелор (антагоніст P2Y12) в порівнянні з потрійною терапією варфарином (з коригуванням до МНВ 2,0-3,0) плюс клопідогрель чи тикагрелор та аспірин, було проведене за участю 2725 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ЧКА зі стентуванням (RE-DUAL PCI). Пацієнти були рандомізовані до групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг два рази на добу, групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг два рази на добу або потрійної терапії варфарином. Пацієнти літнього віку за межами Сполучених Штатів (віком від 80 років для всіх країн та від 70 років для Японії) були рандомізовані для отримання подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг або терапії варфарином. Первинною кінцевою точкою була комбінована кінцева точка великих кровотеч на основі визначення ISTH (Міжнародного товариства тромбозу та гемостазу) або клінічно значущих невеликих кровотеч.

Частота досягнення первинної кінцевої точки становила 15,4 % (151 пацієнт) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 26,9 % (264 пацієнти) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,52; 95%-ний ДІ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меншої ефективності та P<0,0001 для вищої ефективності) та 20,2 % (154 пацієнти) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 25,7 % (196 пацієнтів) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,72; 95%-ний ДІ 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меншої ефективності та P=0,002 для вищої ефективності). За результатами описового аналізу частота великих кровотеч за шкалою TIMI (тромболізис при інфаркті міокарда) була нижчою в обох групах подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату, ніж в групі потрійної терапії варфарином: 14 явищ (1,4%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 37 явищами (3,8%) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,37; 95%-ний ДІ 0,20, 0,68; P=0,002) та 16 явищ (2,1%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 30 явищами (3,9%) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,51; 95%-ний ДІ 0,28, 0,93; P=0,03). В обох групах подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату було відзначено нижчу частоту внутрішньочерепного крововиливу, ніж у відповідній групі потрійної терапії варфарином: 3 явища (0,3%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 10 явищами (1,0%) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,30; 95%-ний ДІ 0,08, 1,07; P=0,06) та 1 явище (0,1%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 8 явищами (1,0%) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,12; 95%-ний ДІ 0,02, 0,98; P=0,047). За частотою досягнення комбінованої кінцевої точки ефективності за випадками смерті, тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, інсульту і системної емболії) або непланової реваскуляризації обидві групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату сукупно не поступались групі потрійної терапії варфарином (13,7% проти 13,4% відповідно; ВР 1,04; 95%-ний ДІ: 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меншої ефективності). Не було відзначено статистичних відмінностей в окремих компонентах кінцевих точок ефективності між будь-якою з груп подвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату та групою потрійної терапії варфарином.

Клінічні дослідження щодо запобігання тромбоемболії у пацієнтів з механічним клапаном серця

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операції по заміні механічного клапану серця (наприклад, під час стаціонарного лікування) та пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапану серця більше ніж 3 місяці тому було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (головним чином інсульти та тромбози штучного клапану з клінічними проявами та/або безсимптомні) та більше випадків кровотеч при лікуванні дабігатрану етексилатом у порівнянні з варфарином. У пацієнтів в ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарду, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3 день) після операції по заміні клапану серця (див. розділ «Протипоказання»).

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального прийому дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням Cmax через 0,5–2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене в дослідженні постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, показуючи плавний профіль AUC без високих максимальних концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період у зв’язку із супутніми факторами, такими як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. У додатковому дослідженні було показано, що повільне та пролонговане всмоктування зазвичай присутнє тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, а максимальна концентрація в плазмі досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрації у плазмі на 2 години.

Cmax та AUC були пропорційні дозі.

Пероральна біодоступність може збільшитися на 75 % після застосування однієї дози та на 37 % при стабільному стані порівняно з препаратом у вигляді капсул з оболонкою без гідроксипропілметилцелюлозою (ГПМЦ), які містили пелети. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату (наприклад, висипати в їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34–35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, що вказує на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоактивноміченого дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, утворюючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуроніди, кожний з яких становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Виведення

Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненційно із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз кінцевий період напіввиведення становив приблизно 12–14 годин. Період напіввиведення не залежить від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 1).

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вищим у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з таким у добровольців без ниркової недостатності. У невеликої кількості добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) AUC дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення – приблизно у 2 рази довший порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Таблиця 1. Період напіввиведення дабігатрану залежно від ниркової функції

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ), цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

• Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату.
• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Активні клінічно значущі кровотечі.
• Пошкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.
• Одночасне застосування будь-якого антикоагуляційного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком специфічних умов, зокрема випадків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або коли НФГ застосовують протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть впливати на виживання.
• Одночасне застосування з наступними сильними інгібіторами Р-gp: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол, дронедарон та комбінація з фіксованою дозою глекапревір / пібрентасвір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Штучний клапан серця, що потребує терапії антикоагулянтами.

Взаємодії транспортера.

Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (див. таблицю 2) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Можливе зменшення дози дабігатрану при застосуванні в комбінації з деякими інгібіторами Р-gp (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Таблиця 2. Взаємодії транспортера

Ризик кровотечі. ПРАДАКСУ слід з обережністю застосовувати у разі високого ризику кровотечі або одночасного застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування препаратом ПРАДАКСА. При зниженні рівня гемоглобіну та/або гематокриту з нез’ясованих причин чи зниженні артеріального тиску слід дослідити наявність кровотеч.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) може бути призначений.

У дослідженні застосування препарату ПРАДАКСА асоціювалося з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч. Підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Додаткові фактори ризику (див. також таблицю 5) включають супутнє застосування з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (АСК), або з нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НПЗЛЗ), як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу.

Фактори ризику

Таблиця 5. Фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі

ПРАДАКСА не має або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування ПРАДАКСОЮ.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам.

Годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.

Дозування.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючого ТГВ та ЛЕ у дорослих.

Таблиця 8. Рекомендовані дози при ІНФП, ТГВ та ЛЕ

У разі ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 220 мг Прадакси: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. Дана доза базується на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

У разі непереносимості дабігатрану пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультації з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування тромбозу глибоких вен та легеневої емболії.

Оцінка функції нирок до та протягом лікування Прадаксою

У всіх пацієнтів і особливо у літніх людей (> 75 років), тому що ниркова недостатність може бути часто у пацієнтів цієї вікової групи:

• Перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
• Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідратації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги щодо пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієнтів віком від 75 років:

• Під час терапії препаратом Прадакса слід оцінювати ниркову функцію щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами тощо). 

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.

Тривалість лікування

Таблиця 9. Тривалість лікування при ІНФП, ТГВ та ЛЕ

Пропущена доза

Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід.

Не слід приймати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущені індивідуальні дози.

Припинення прийому Прадакса

Лікування ПРАДАКСОЮ не можна припиняти без консультації з лікарем. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність зв’язку з лікарем у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід із застосування препарату Прадакса на парентеральний антикоагулянт.

Перед переходом із застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на препарат Прадакса.

Після припинення застосування парентерального антикоагулянту дабігатрану етексилат починають приймати за 0–2 години до часу ймовірного застосування наступної дози парентерального антикоагулянту або у момент припинення лікування парентеральним антикоагулянтом під час безперервного лікування (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування препарату Прадакса на антагоністи вітаміну К (АВК).

Умови переходу на застосування АВК на основі CrCl (кліренсу креатиніну):

• CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосування АВК – за 3 дні до припинення застосування Прадакси;
• CrCl ≥ 30 – <50 мл/хв, початок застосування АВК – за 2 дні до припинення застосування Прадакси.

Оскільки ПРАДАКСА може підвищити міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), то МНВ буде краще відображати ефект АВК лише через 2 дні після припинення застосування Прадакси. До цього часу показник МНВ слід розглядати із застереженням.

Перехід із застосування антагоністів вітаміну К (АВК) на препарат Прадакса.

Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Прадаксу можна застосовувати, як тільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) становить < 2,0.

Кардіоверсія.

Пацієнти можуть застосовувати Прадаксу при кардіоверсії.

Катетерна абляція при фібриляції передсердь (запобігання ІНФП).

Катетерна абляція може бути проведена у пацієнтів, що отримують препарат Прадакса у дозі 150 мг 2 рази на добу. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потрібно переривати (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Черезшкірна коронарна ангіопластика (ЧКА) зі стентуванням (ІНФП)

Пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ЧКА зі стентуванням, можна лікувати за допомогою Прадакси в комбінації з антитромбоцитарними засобами після досягнення гемостазу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

Щодо особливостей підбору дози для цієї категорії пацієнтів див. таблицю 8 вище.

Пацієнти з ризиком кровотечі.

Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта (див. таблицю 8 вище). Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендується зменшена доза (220 мг): по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначено зменшення дози через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. таблицю 8 вище та розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок.

Лікування пацієнтів із тяжким порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) препаратом Прадакса протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50 – ≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози Прадакси до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів із порушенням функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-глікопротеїну від слабких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом.

Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно верапаміл, рекомендовано зниження дози (див. таблицю 8 вище та розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку ПРАДАКСУ та верапаміл слід застосовувати в один і той же час.

Маса тіла.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але за пацієнтами з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Капсулу можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Немає обгрунтування застосування ПРАДАКСИ педіатричним пацієнтам за показаннями: запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).

Дози ПРАДАКСИ, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У разі підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний тест або повторне визначення розведеного тромбінового тесту дає можливість передбачити час, коли задані рівні дабігатрану будуть досягнені (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування препаратом ПРАДАКСА. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез.

Оскільки зв’язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; клінічний досвід застосування діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Управління геморагічними ускладненнями 

У разі геморагічних ускладнень лікування слід припинити та з’ясувати джерело кровотечі. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу чи відновлення об’єму циркулюючої крові.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив ПРАДАКСИ доступний для призначення.

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагуляційного ефекту дабігатрану, але дані щодо їх користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть бути недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів, якщо наявна тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності такого експерта).

Резюме профілю безпеки

Безпеку препарату ПРАДАКСА було оцінено в основному дослідженні щодо запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь, в двох активно контрольованих дослідженнях лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та одному активно контрольованому дослідженні щодо попередження тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ). В цих чотирьох дослідженнях ІІІ фази 16 709 пацієнтів приймали ПРАДАКСУ (див. таблицю 10).

Таблиця 10. Кількість досліджених пацієнтів, які приймали максимальну дозу ПРАДАКСИ у фазі ІІІ досліджень

Загалом у 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримували препарат для запобігання інсульту та системній емболії (довготривале застосування більше 3 років), 14 % пацієнтів, які лікували тромбоз глибоких вен та легеневу емболію, та 15 % пацієнтів, які отримували препарат для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 16,6 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії, та у 14,4 % пацієнтів, які лікували ТГВ/ЛЕ. Оскільки групи пацієнтів, які лікувалися за трьома показаннями, не є зіставними і випадки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-яких кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблицях 12-15.

Хоча у клінічних дослідженнях частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, викликати втрату працездатності, загрозливі для життя стани або мати летальний наслідок.

У таблиці 11 наведено побічні реакції виявлені при дослідженнях та постмаркетингових даних  при запобігання інсульту та системній емболії та лікування та запобігання тромбозу глибоких вен та легеневій емболії, за системами органів і частотою. Частота визначається як: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 ˗ <1/10), нечасті (≥ 1/1000 ˗ < 1/100), поодинокі (≥1/10000 ˗ < 1/1000), рідкісні (<1/10000), невідомі (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 11

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі

Згідно з фармакологічним режимом дії, застосування ПРАДАКСИ може бути асоційоване з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. Симптоми та тяжкість (включаючи фатальні наслідки) залежать від локалізації та ступеня або поширення кровотечі та/або анемії. В ході клінічних досліджень кровотечі слизових оболонок (наприклад шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при більш тривалому лікуванні ПРАДАКСОЮ в порівнянні з лікуванням АВК (антагоністи вітаміну К). Таким чином, на додаток до достатнього клінічного спостереження, лабораторні перевірки показань гемоглобіну/гематокриту є важливими для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів із супутньою терапією, яка впливає на гемостаз, або сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування»: Ризик кровотечі). На геморагічні ускладнення можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або незрозумілі набряки, задишка та шок з нез’ясованих причин.

Повідомлялося про ускладнення внаслідок кровотеч, такі як компартмент-синдром та гостра ниркова недостатність через гіпоперфузію, при застосуванні ПРАДАКСИ. Тому вірогідність кровотечі слід враховувати при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагуляційну терапію. Специфічний препарат зворотної дії для дабігатрану – ідаруцизумаб – можна застосовувати у разі виникнення неконтрольованої кровотечі (див. розділ «Передозування»).

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику.

У таблиці 12 наведено дані про випадки кровотеч від масивних до будь-яких у базових дослідженнях запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таблиця 12

Клінічні переваги дабігатрану відносно запобігання інсульту та системній емболії та зниження ризику внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад, за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, отже надмірний ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, яка може виникнути протягом 3–6 місяців після початку терапії ПРАДАКСОЮ.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (ТГВ/ЛЕ).

У таблиці 13 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень з лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 13

Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування ПРАДАКСИ або варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Наведені дані включають всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування ПРАДАКСИ. Для варфарину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

У таблиці 14 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень запобігання ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 14

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.

У таблиці 15 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході основного дослідження з запобігання ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч були значущо нижчими при номінальному рівні альфа 5 % порівняно з такими у пацієнтів, які отримували плацебо, та пацієнтів, які отримували ПРАДАКСУ.

Таблиця 15

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.

Агранулоцитоз і нейтропенія

Дуже рідко повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію під час застосування лікарського засобу  ПРАДАКСА. Оскільки про побічні реакції повідомлялося при постмаркетинговому дослідженні населення з невідомою кількістю, достовірно визначити їх частоту неможливо. Коефіцієнт звітності оцінювали як 7 явищ  на 1 мільйон пацієнто-років при агранулоцитозі та як 5 явищ на 1 мільйон пацієнто-років при нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

3 роки.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

По 10 капсул у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.