Неопакс таблетки по 400 мг, 60 шт.

діюча речовина: іматиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад плівкової оболонки: опадрай білий (містить спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 400 мг: продовгуваті, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки помаранчево-коричневого кольору.

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб. Код АТХ L01X E01.

Механізм дії

Іматиніб являє собою невелику молекулу білка – інгібітора тирозинкінази, що потужно інгібує активність BCR-ABL тирозинкінази (ТК), а також кілька рецепторів ТК: Kit, рецептора фактора стовбурових клітин (SCF), кодованого c-Kit-протоонкогеном, рецептори домена дискоїдину (DDR1 і DDR2), колонієстимулюючого фактора (CSF рецептор-1R) і тромбоцитарного фактора росту альфа- і бета-рецепторів (PDGFR-альфа та PDGFR-бета). Іматиніб може також інгібувати клітинну активність, опосередковану активацією цих рецепторних кіназ.

Фармакодинамічні ефекти

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, яка потужно пригнічує BCR-ABL тирозинкінази in vitro, на клітинному рівні та in vivo. Діюча речовина селективно інгібує проліферацію та індукує апоптоз у BCR-ABL+ клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів із хронічним мієлобластним лейкозом (ХМЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою, а також гострою лімфобластною лейкемією (ГЛЛ).

Іn vivo діюча речовина демонструє протипухлинну активність як єдиний засіб на тваринних моделях із використанням BCR-ABL+ пухлинних клітин.

Іматиніб також є інгібітором рецепторної тирозинкінази для тромбоцитарного фактора росту (PDGF), PDGF-R і фактора стовбурових клітин (SCF), с-Kit, а також інгібує PDGF- і SCF-опосередковану клітинну активність. Іn vitro іматиніб інгібує проліферацію та індукує апоптоз у клітинах   гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСП) з експресією активації Kit-мутації. Суттєва активація рецептора PDGF або BCR-ABL протеїнтирозинкінази внаслідок злиття з різними білками-партнерами або істотної продукції PDGF була залучена в патогенезі мієлодиспластичних/мієлопроліферуючих пухлин (МДС/МПХ), гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії (ГЕС/ХЕЛ) та випираючої дерматофібросаркоми (ДФСВ). Іматиніб інгібує передачу сигналу і проліферацію клітин, обумовлену порушенням регуляції PDGFR та активності ABL кінази.

Клінічні дослідження при ХМЛ

Ефективність іматинібу заснована на загальній гематологічній та цитогенетичній відповіді на лікування і виживанні без прогресування захворювання. За винятком вперше встановленого діагнозу ХМЛ у хронічній фазі не існує контрольованих досліджень, що демонструють позитивний клінічний ефект у вигляді покращення симптомів, пов’язаних із хворобою, або підвищеного виживання.

Три масштабних міжнародних відкритих неконтрольованих дослідження II фази були проведені за участю пацієнтів із ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у таких стадіях захворювання: пізній, бластної кризи, фазі акселерації, з іншими Ph+ лейкеміями або з ХМЛ у хронічній фазі, при умові неефективності терапії альфа-інтерфероном (IFN). Одне масштабне відкрите багатоцентрове міжнародне рандомізоване дослідження III фази було проведено за участю хворих з уперше виявленою ХМЛ з Ph+. Крім того, діти отримували лікування у двох дослідженнях I фази і одному дослідженні ІІ фази.

У всіх клінічних дослідженнях 38-40 % пацієнтів були віком ≥60 років, а 10-12 % пацієнтів – ≥70 років.

Хронічна фаза, вперше встановлений діагноз. Це дослідження III фази у дорослих пацієнтів дало змогу порівняти лікування за допомогою монотерапії іматинібом або комбінацією альфа-інтерферону (IFN) плюс цитарабін (Ara-C). Пацієнтам, які мали недостатню відповідь (відсутність повної гематологічної відповіді на 6 місяці терапії, підвищення рівня лейкоцитів, відсутність повної цитогенетичної відповіді на 24 місяці), втратили реакцію на терапію (втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді) або продемонстрували тяжку непереносимість лікування, було дозволено переходити до альтернативних груп лікування. У групі іматинібу пацієнти отримували 400 мг препарату щодня. У групі інтерферону хворих лікували, починаючи з цільової дози інтерферону 5 млн ОД/м²/добу підшкірно у поєднанні з підшкірним введенням Ara-C 20 мг/м²/добу протягом 10 днів на місяць.

Загалом 1106 пацієнтів були рандомізовані по 553 особи в кожній групі. Вихідні дані були добре збалансовані поміж двома групами. Середній вік становив 51 рік (діапазон 18-70 років), 21,9 % пацієнтів були віком ≥ 60 років. 59 % становили чоловіки і 41 %­­­ ‒ жінки; 89,9 % ‒ представники європеоїдної раси та 4,7 % – представники негроїдної раси. Через сім років після залучення останнього пацієнта середня тривалість терапії першої лінії склала 82 та 8 місяців для групи іматинібу й інтерферону відповідно. Середня тривалість лікування другої лінії терапії іматинібом склала 64 місяці. В цілому у пацієнтів, які отримували терапію першої лінії іматинібом, середня добова доза становила 406 ±76 мг. Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження є виживання без прогресування захворювання. Прогресування було визначено як будь-яка з таких подій: прогресування до фази акселерації або бластної кризи, летальний наслідок, втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді або збільшення рівня лейкоцитів у пацієнтів, які не досягли повної гематологічної відповіді, незважаючи на адекватне лікування.

Повна цитогенетична відповідь, гематологічна відповідь, молекулярна відповідь (оцінка мінімальної залишкової хвороби), час до фази акселерації або бластної кризи, а також виживання є основними вторинними кінцевими точками. Дані щодо відповіді на лікування наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Терапевтичний ефект досліджуваного лікування у пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ (дані за 84 місяці)

Фармакокінетика іматинібу

Оцінка фармакокінетики іматинібу проводилась при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися на 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважної концентрації іматинібу у плазмі крові.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність іматинібу складає у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі крові має різні рівні поміж пацієнтів при пероральному прийомі препарату. При застосуванні препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натще, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення C_max іматинібу на 11 % та подовження t_max на 1,5 години) з незначним зменшенням AUC (7,4 %) порівняно з прийомом натще. Вплив попереднього хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на абсорбцію лікарського засобу не досліджувався.

Розподіл

За даними досліджень in vitro, при клінічно значимих концентраціях приблизно 95 % іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїном, незначною мірою – з ліпопротеїном).

Біотрансформація

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незміненого препарату. Було встановлено, що плазмові значення AUC для даного метаболіту складають лише 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові подібне до незміненого препарату.

Іматиніб і N-деметильований метаболіт разом складають приблизно 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC_(0-48)). Решта циркулюючої радіоактивності складається з низки незначних метаболітів.

Результати досліджень in vitro показали, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, що каталізує біотрансформацію іматинібу. З групи потенційних препаратів для сумісного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC₅₀ 50 мкм) і флуконазол (IC₅₀ 118 мкМ) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. Значення K_i у мікросомах печінки людини було 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу у плазмі крові хворих становила 2-4 мкмоль/л, отже, гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму препаратів у сироватці крові можливе. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацилу, але гальмується метаболізм паклітакселу у результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (K_i=         34,7 мкМ). Це значення К_i набагато вище за очікуваний рівень у плазмі крові хворих, які застосовують іматиніб, отже, при одночасному застосуванні з 5-фторурацилом або лікуванні паклітакселом та іматинібом лікарська взаємодія не очікується.

Виведення

Після перорального застосування ¹⁴C-міченого іматинібу приблизно 81 % його виводиться за 7 діб з калом (68 % введеної дози) та зі сечею (13 % дози). У незміненому стані виводиться приблизно 25 % дози (20 % ‒ з калом та 5 % – зі сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі крові

Період напіввиведення (t_½) після перорального прийому у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує, що призначення дози 1 раз на добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози у 1,5-2,5 раза перевищувала початкове значення.

Фармакокінетика у пацієнтів з ГІСП

У пацієнтів з ГІСП експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванні у тій самій дозі (400 мг на добу). На підставі попереднього аналізу фармакокінетики в популяції у пацієнтів з ГІСТ було встановлено три змінних (альбумін, кількість лейкоцитів і білірубін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження значення альбуміну викликало зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень лейкоцитів, що призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущі, щоб коригувати дози. У цій популяції пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Популяція для аналізу фармакокінетики

На основі фармакокінетичних даних популяції у пацієнтів з ХМЛ був невеликий вплив віку на об’єм розподілу (12 % збільшення у пацієнтів >65 років). Ця зміна не вважається клінічно значущою. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу: для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс становить 8,5 л/годину, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зросте до 11,8 л/годину. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози з урахуванням маси тіла. Фармакокінетика іматинібу не залежить і від статі та віку.

Фармакокінетика у дітей та підлітків

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктується після прийому внутрішньо в обох фазах досліджень. Спосіб застосування дітям – 260 і 340 мг/м²/добу, що має таке ж клінічне значення, як дози 400 мг і 600 мг для дорослих пацієнтів. Порівняння AUC(0-24) на 8-й день і в 1-й день на рівні дози 340 мг/м²/добу виявило кумуляцію в 1,7 раза після повторного застосування.

На підставі зведеного популяційного фармакокінетичного аналізу у педіатричних пацієнтів з гематологічними порушеннями (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або іншими гематологічними порушеннями, які лікуються іматинібом), кліренс іматинібу збільшується зі збільшенням площі поверхні тіла (ППТ). Після виправлення ефекту ППТ інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та індекс маси тіла, не мали клінічно значущого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтвердив, що вплив іматинібу у дітей, які отримували 260 мг/м² 1 раз на добу (не перевищуючи 400 мг 1 раз на добу) або 340 мг/м² 1 раз на добу (не перевищує 600 мг 1 раз на добу), були аналогічними показникам у дорослих пацієнтів, які отримували іматиніб 400 мг або  600 мг 1 раз на добу.

Пацієнти з порушеннями функції огранів

Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться нирками. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу незначне. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає 1,5-разовому зростанню рівня альфа-1 кислого глікопротеїну у плазмі крові, з яким міцно зв’язується іматиніб. Кліренс іматинібу, не зв’язаного з білками плазми крові, ймовірно, схожий у пацієнтів з нирковою недостатністю та пацієнтів з нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція представляє лише незначний шлях виведення для іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичних досліджень показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив іматинібу не збільшувався у пацієнтів з різним ступенем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Неопакс^® показаний для лікування:

• дорослих та дітей із вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) з позитивною (Ph+) філадельфійською хромосомою (BCR-ABL), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія лікування;
• дорослих та дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі після невдачі у терапії альфа-інтерфероном чи у фазі акселерації або бластної кризи;
• дорослих та дітей із вперше діагностованою гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ ГЛЛ), з позитивною філадельфійською хромосомою, у складі хіміотерапії;
• дорослих пацієнтів із рецидивуючою чи резистентною Ph+ ГЛЛ, як монотерапія;
• дорослих пацієнтів із мієлодиспластичними/мієлопроліферуючими хворобами (МДС/МПХ), пов’язаними з перегрупуванням генів рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);
• дорослих пацієнтів з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/чи хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перегрупуванням генів FIP1L1-PDGFRα.

Впливу Неопаксу^® на результат трансплантації кісткового мозку виявлено не було.

Неопакс^® показаний для:

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD 117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП);
• ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів, у яких відмічається значний ризик рецидиву Kit (CD 117)-позитивних злоякісних ГІСП після резекції; пацієнти, які мають низький або дуже низький ризик рецидиву, не повині отримувати ад’ювантну терапію;
• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (ВДФС) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною ВДФС, які не піддаються хірургічному видаленню.

Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної та цитогенетичної відповіді у хворих на ХМЛ, гострий лімфобластний лейкоз (Рh+ ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Ефективність іматинібу базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD та на об’єктивних відповідях при GIST та DFSP.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Активні речовини, які можуть збільшувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Взаємодія з речовинами, які інгібують активність ізофермента CYP3A4 цитохрому Р450 (з інгібіторами протеази, такими як індинавір, лопінавір/ритонавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; антимікотиками групи азолів, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, а також деякими макролідами, такими як еритроміцин, кларитроміцин та телітроміцин), може призвести до зниження метаболізму та збільшення концентрації іматинібу. Спостерігалось значне збільшення ефекту іматинібу (середнє значення C_max і AUC іматинібу зросли на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців, коли його призначали одночасно з одноразовою дозою кетоконазолу (інгібітора CYP3A4). Потрібно бути обережним при призначенні іматинібу з інгібіторами CYP3A4.

Активні речовини, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Речовини, які є індукторами активності CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або препарати звіробою звичайного), можуть значно знизити ефект іматинібу, потенційно збільшуючи ризик терапевтичної невдачі. Премедикація кількома дозами рифампіцину 600 мг з подальшим введенням разової дози 400 мг іматинібу призводила до зниження C_max і AUC (0 - ∞) принаймні на 54 % і 74 % від відповідних значень без застосування рифампіцину. Аналогічні результати були отримані у пацієнтів зі злоякісними гліомами, які отримували іматиніб, приймаючи при цьому ферментіндукуючі антиконвульсанти (ФІАК), такі як карбамазепін, окскарбазепін і фенітоїн. Порівняно з пацієнтами, які не приймали ФІАК, значення AUC у плазмі крові для іматинібу знизилось на 73 %. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Активні речовини, концентрація яких у плазмі крові може бути змінена під впливом іматинібу

Іматиніб підвищує середні значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує на інгібування іматинібом CYP3A4. Тому рекомендується з обережністю призначати іматиніб зі субстратами CYP3A4 із вузьким терапевтичним вікном (наприклад, із циклоспорином, пімозидом, такролімусом, сиролімусом, ерготаміном, діерготаміном, фентанілом, альфентанілом, терфенадином, бортезомібом, доцетакселом і хінідином). Іматиніб може збільшити концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (таких як триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, деякі інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, тобто статини, та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі, який асоціюється із застосуванням іматинібу (наприклад, геморагії), пацієнти, яким необхідна антикоагулянтна терапія, повинні отримувати антикоагулянти з низькою молекулярною масою або стандартний гепарин замість похідних кумарину, таких як варфарин.

In vitro іматиніб інгібує активність ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до тих, які впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу інгібує CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу, при цьому C_max і AUC метопрололу збільшуються приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). При призначенні іматинібу спільно зі субстратами CYP2D6 коригування дози не є необхідним, проте обережність рекомендується при його призначенні зі субстратами CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, такими як метопролол. Для пацієнтів, які отримують метопролол, потрібно розглянути можливість клінічного моніторингу.

In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу зі значенням Ki  58,5 мкмоль/л. Це інгібування не спостерігалося in vivo після введення 400 мг іматинібу і 1000 мг парацетамолу. Вплив вищих доз іматинібу і парацетамолу не вивчався.

Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні високих доз іматинібу і парацетамолу.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують левотироксин, експозиція левотироксину в плазмі крові може бути зменшена при одночасному застосуванні іматинібу, на що слід звернути увагу. Однак механізм взаємодії препаратів дотепер залишається невідомим.

Існує клінічний досвід одночасного призначення іматинібу разом із хіміотерапією Ph + ГЛЛ пацієнтам, але лікарська взаємодія між іматинібом і хіміопрепаратами є не дуже позитивною. Може зростати частота небажаних явищ, асоційованих з іматинібом, таких як гепатотоксичність, мієлосупресія та інші. Було повідомлено, що застосування іматинібу разом з L-аспарагіназою може бути пов’язане з підвищенням гепатотоксичності. Таким чином, застосування іматинібу в комбінації з іншими лікарськими засобами вимагає особливої обережності.

Одночасне застосування іматинібу разом з іншими лікарськими засобами може призвести до їх взаємодії. З обережністю слід приймати іматиніб з інгібіторами протеаз, азольними антимікотиками, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, альфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

Одночасне застосування іматинібу та лікарських засобів, які індукують CYP3A4 (наприклад, дексаметазону, фенітоїну, карбамазепіну, рифампіцину, фенобарбіталу або препаратів звіробою звичайного), може значно послабити дію іматинібу, потенційно збільшуючи ризик терапевтичної невдачі. Тому слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Гіпотиреоз

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які перебували на замісній терапії левотироксином під час лікування іматинібом, були зареєстровані клінічні випадки гіпотиреозу. У таких хворих слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм іматинібу відбувається в основному у печінці, і тільки 13 % препарату екскретується нирками. У пацієнтів із порушеннями функції печінки (легкого, середнього або тяжкого ступеня) слід ретельно контролювати показники периферійної крові та рівень печінкових ферментів. У пацієнтів з ГІСП можливі печінкові метастази, що може призвести до порушення функції печінки.

При застосуванні іматинібу були випадки ураження печінки, у тому числі печінкової недостатності та некрозу печінки. Коли іматиніб застосовувався у поєднанні з високодозовою хіміотерапією, було зафіксовано збільшення частоти серйозних печінкових реакцій. Функцію печінки слід ретельно контролювати у випадках, коли іматиніб застосовується разом із хіміотерапевтичними препаратами, які призводять до порушення функції печінки (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Затримка рідини

Тяжкі прояви затримки рідини (плеврит, набряки, набряк легенів, асцит, поверхневий набряк) були зареєстровані приблизно у 2,5 % хворих із вперше діагностованим ХМЛ, які приймали іматиніб. Тому настійно рекомендується регулярно контролювати масу тіла пацієнта. Причини несподіваного швидкого збільшення маси повинні бути ретельно вивчені, за необхідності слід вжити відповідних підтримуючих і терапевтичних заходів. У процесі клінічних випробувань було зафіксовано збільшення числа цих подій у літніх пацієнтів та пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі. Тому при застосуванні іматинібу хворим із серцевою дисфункцією слід проявляти обережність.

Пацієнти із захворюваннями серця

Слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами із захворюваннями серця, факторами ризику розвитку серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів із симптомами серцевої або ниркової недостатності слід обстежувати і лікувати.

У пацієнтів з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) при інфільтрації ГЕС-клітин в міокард у прихованій формі на початку терапії іматинібом були зафіксовані поодинокі випадки кардіогенного шоку/дисфункції лівого шлуночка, пов’язані з дегрануляцією ГЕС-клітин. Цей стан, як повідомляється, є оборотним при призначенні системних стероїдів, вжитті заходів підтримки кровообігу і тимчасовій відміні іматинібу. Зареєстровані кардіологічні небажані явища під час терапії іматинібом є нечастими, до початку лікування в популяції ГЕС/ХЕЛ слід ретельно оцінити співвідношення користі/ризику від такої терапії.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферуючі захворювання з генними перебудовами PDGFR і системний мастоцитоз можуть асоціюватися з високим рівнем еозинофілів. Тому до призначення іматинібу необхідна консультація кардіолога, проведення ехокардіографії і визначення сироваткового тропоніну у пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ і у пацієнтів з МДС/МПЗ або СМ, які асоціюються з високим рівнем еозинофілів. При будь-яких підозрілих симптомах при ініціюванні терапії іматинібом слід враховувати можливість нагляду у кардіолога та профілактичного застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом одного-двох тижнів.

Шлунково-кишкові кровотечі

У процесі дослідження пацієнтів із неоперабельним і/або метастатичним ГІСП повідомлялось про виникнення крововиливів як у шлунково-кишковому тракті, так і всередину пухлини. На підставі наявних даних не було виявлено факторів (таких як, наприклад, розмір і локалізація пухлини, порушення коагуляції), які б збільшували ризик виникнення кровотечі будь-якого типу у пацієнтів з ГІСП. Оскільки збільшення ступеня васкуляризації і підвищення схильності до кровотеч є елементами процесу виникнення і клінічного перебігу ГІСП, слід застосовувати стандартні методи і процедури для моніторингу і терапії кровотеч у всіх пацієнтів.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії антрального відділу шлунка як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування іматинібу.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Через можливе виникнення СЛП перед введенням іматинібу рекомендується корекція клінічно значимого зневоднення і лікування з приводу високого рівня сечової кислоти.

Реактивація гепатиту B

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази.

У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летальних наслідків. Перед початком лікування пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів із позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів із хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування іматинібом, слід ретельно перевіряти на ознаки активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії.

Фототоксичність

Необхідно уникати або мінімізувати вплив прямих сонячних променів через ризик фототоксичності, пов’язаної з прийомом іматинібу. Пацієнтів слід навчити користуватися захисним одягом та використовувати сонцезахисний крем із високим коефіцієнтом сонячного захисту (SPF).

Тромботична мікроангіопатія

Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL (ІТК) були пов’язані з тромботичною мікроангіопатією (ТМА), включаючи окремі звіти про випадки на Неопакс (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта, який отримує Неопакс, трапляються лабораторні або клінічні результати, пов’язані з TMA, лікування слід припинити, а ретельну оцінку ТМА, включаючи активність ADAMTS13 та визначення антитіл ADAMTS13, слід завершити. Якщо анти-АДАМТС13-антитіло підвищено в поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, лікування препаратом Неопакс не слід продовжувати.

Лабораторні дослідження

Під час терапії іматинібом слід регулярно проводити загальний аналіз крові. Терапія іматинібом хворих на ХМЛ пов’язана з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Проте поява цих цитопеній, ймовірно, пов’язана зі стадією захворювання, на якій відбувається лікування, і вони були більш частими у пацієнтів із гострою фазою ХМЛ або бластною кризою порівняно із пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом можна припинити або дозу можна зменшити.

У пацієнтів, які отримують іматиніб, слід регулярно контролювати функцію печінки (рівні трансаміназ, білірубіну, лужної фосфатази).

У пацієнтів із порушеннями функції нирок вміст іматинібу в плазмі крові переважно є вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Це, ймовірно, пов’язано з підвищеним рівнем у плазмі крові цих хворих альфа-1-кислого глікопротеїну (АГП), білка, який зв’язується з іматинібом. Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок слід розпочинати з мінімальної початкової дози. Хворі з тяжкою нирковою недостатністю вимагають обережного лікування. При непереносимості препарату дозу можна знизити.

Тривале застосування іматинібу може бути пов’язано з клінічно значущими погіршеннями функції нирок. Функцію нирок слід перевірити до початку терапії іматинібом і контролювати під час терапії, звертаючи особливу увагу на тих пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. Якщо спостерігається порушення функції нирок, слід призначати лікування відповідно до стандартних інструкцій.

Педіатрична популяція

Були повідомлення про випадки затримки росту у дітей, які отримували іматиніб. У спостережному дослідженні серед педіатричної популяції ХМЛ було виявлено статистично значуще зниження (але невизначеної клінічної значимості) середніх показників стандартного відхилення висоти після 12 та 24 місяців лікування у двох невеликих підгрупах незалежно від статусу пубертату та статі. Рекомендується ретельний контроль за зростанням дітей, які перебувають на лікуванні іматинібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Неопакс^® у своєму складі містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати цей препарат.

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування іматинібом вони можуть відчувати небажані ефекти, такі як запаморочення, нечіткість зору або сонливість. Тому слід бути уважними при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

Жінки дітородного віку

Жінкам дітородного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та принаймні протягом 15 днів після припинення лікування препаратом Неопакс^®.

Вагітність

Дані про застосування іматинібу вагітним жінкам обмежені. Були повідомлення у постмаркетинговий період про спонтанні аборти та вроджені аномалії немовлят у жінок, які приймали іматиніб. Однак дослідження на тваринах показали, що репродуктивна токсичність і потенційний ризик для плода невідомі. Іматиніб не слід застосовувати під час вагітності без нагальної потреби. Якщо препарат застосовують під час вагітності, пацієнтці слід повідомити про потенційний ризик для плода.

Грудне вигодовування

Інформація про концентрацію іматинібу в грудному молоці обмежена. Дослідження, проведені за участю двох жінок, які годували груддю, показали, що іматиніб і його активний метаболіт можуть потрапляти у грудне молоко. Співвідношення рівнів у грудному молоці і в плазмі крові, що вивчалося у однієї пацієнтки, становило 0,5 для іматинібу і 0,9 для метаболіту, що дає змогу припустити наявність значної кількості метаболіту в грудному молоці. З урахуванням поєднання концентрацій іматинібу і метаболіту і максимального щоденного споживання молока грудними дітьми, загальний очікуваний вплив був низьким (~10 % терапевтичної дози). Однак через невідомі наслідки впливу малих доз іматинібу на немовлят жінки, які приймають іматиніб, не повинні годувати груддю.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях не відмічалось впливу на фертильність самців та самок щурів. Дослідження пацієнтів, які отримували іматиніб, та його вплив на фертильність та гаметогенез не проводились. Пацієнтам, занепокоєним їх фертильністю при лікуванні іматинібом, слід проконсультуватися зі своїм лікарем.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід у лікуванні пацієнтів з гематологічними злоякісними пухлинами і злоякісними саркомами залежно від показань.

Для доз по 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) доступні таблетки по 400 мг (неподільні).

Для доз, інших за 400 та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), доступні таблетки по 100 мг, що діляться.

Призначену дозу слід приймати перорально під час їди з великою кількістю води для запобігання шлунково-кишковим розладам. Дози по 400 та 600 мг приймати 1 раз на добу, тоді як дозу 800 мг потрібно розділити на два прийоми на день по 400 мг, зранку та ввечері.

Для пацієнтів, які не здатні ковтати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ці таблетки можна розчинити у склянці води чи яблучного соку. Необхідну кількість таблеток розчинити у відповідному об’ємі напою (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та      200 мл для таблетки 400 мг). Суспензію потрібно прийняти одразу після повного розчинення таблетки (таблеток).

Дозування для дорослих пацієнтів при ХМЛ

Рекомендована доза Неопаксу^® становить 400 мг/день для дорослих хворих на ХМЛ у хронічній фазі. Хронічна фаза ХМЛ визначається при наявності таких критеріїв: < 15 % бластів у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20 %, тромбоцитів >100 * 10⁹/л.

Для дорослих пацієнтів у фазі акселерації рекомендована доза Неопаксу^® становить 600 мг на добу.

Фаза акселерації визначається наявністю будь-яких з таких бластів: бласти ≥15 %, але <30 % в крові чи кістковому мозку, бласти та промієлоцити ≥30 % в крові чи кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофіли у периферичній крові ≥20 %, тромбоцити 100*10⁹/л, які не пов’язані з терапією.

Рекомендована доза Неопаксу^® при бластному кризі – 600 мг на добу. Бластний криз визначається при кількості бластів ≥30 % в крові чи кістковому мозку чи при екстрамедулярній хворобі, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування. Під час клінічних досліджень лікування Неопаксом^® продовжувалось доти, доки спостерігались ознаки прогресування хвороби. Ефект при припиненні лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не був досліджений.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг чи 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної 800 мг (призначають по 400 мг 2 рази на добу) для пацієнтів у фазі акселерації або у фазі бластного кризу можна розглядати за відсутності виражених побічних реакцій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, не пов’язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної чи цитогенетичної відповіді.

Пацієнти повинні підлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.

Дозування при ХМЛ у дітей

При дозуванні для дітей або підлітків необхідно враховувати площу поверхні тіла (мг/м²). Доза 340 мг/м² на добу рекомендована для дітей або підлітків з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації (не перевищувати загальну дозу 800 мг). Прийом препарату можливий 1 раз на день або добову дозу можна розділити на два прийоми – зранку та ввечері. Рекомендовані дози наразі базуються на досвіді лікування невеликої кількості педіатричних пацієнтів. Досвід лікування дітей віком до 2 років відсутній.

Збільшення дози з 340 мг/м² до 570 мг/м² на добу (не перевищувати загальну дозу      800 мг) можливе для дітей або підлітків за відсутності виражених побічних дій та вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії, окрім пов’язаних із лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної чи цитогенетичної відповіді.

Пацієнти повинні підлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.

Дозування при Ph-позитивній (Ph+) ГЛЛ у дорослих

Рекомендована доза лікарського засобу Неопакс^® для дорослих пацієнтів із Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу.

Гематологи при лікуванні цієї хвороби повинні контролювати терапію на всіх етапах догляду.

З огляду на існуючі дані, іматиніб показав ефективність і безпеку при прийомі по 600 мг на добу в комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, об’єднання та утримання фаз хіміотерапії для дорослих пацієнтів з уперше діагностованим Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії Неопаксом^® може змінюватись відповідно до обраної програми лікування, але загалом довший прийом іматинібу показав кращі результати терапії.

Для дорослих пацієнтів із рецидивуючим чи резистентним Ph+ ГЛЛ дозування в кількості 600 мг на добу як монотерапія є безпечним, ефективним і може бути призначеним доти, доки спостерігаються ознаки прогресування захворювання.

Дозування при Ph-позитивній (Ph+) ГЛЛ у дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована добова доза для дітей із ГЛЛ з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 мг/м² (не перевищувати максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при МДС/МПХ

Рекомендована доза лікарського засобу Неопакс^® для дорослих пацієнтів із МДС/МПХ становить 400 мг на добу.

Під час єдиного на сьогодні клінічного дослідження лікування іматинібом продовжувалось доти, доки спостерігались ознаки прогресування захворювання. На момент аналізу середня тривалість лікування була 47 місяців (24 дні - 60 місяців).

Дозування при ГЕС та/або ХЕЛ

Рекомендована доза лікарського засобу Неопакс^® для пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу.

Підвищення дози зі 100 мг на добу до 400 мг на добу можливе у разі відсутності побічних реакцій або недостатньої ефективності лікування.

Лікування повинно продовжуватись доти, доки спостерігається ефективність застосування препарату.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними ГІСТ для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних ГІСТ після резекції

Рекомендована доза лікарського засобу Неопакс^® для пацієнтів із неоперабельними та/або метастатичними злоякісними ГІСП становить 400 мг на добу.

Існує обмежена кількість даних про підвищення дози з 400 мг на добу до 600 чи 800 мг на добу для пацієнтів із прогресуванням при менших дозах.

Під час клінічних випробувань за участю пацієнтів із ГІСП лікування іматинібом продовжувалось доти, доки спостерігалось прогресування захворювання. На час аналізу середня тривалість лікування складала 7 місяців (7 днів-13 місяців). Ефект від припинення лікування після досягнення відповіді не був досліджений.

Рекомендована доза лікарського засобу Неопакс^® при ад’ювантному лікуванні для дорослих пацієнтів з подальшою резекцією ГІСП становить 400 мг на добу. Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена. Тривалість лікування під час клінічного випробування за цими показаннями становила 36 місяців.

Дозування при неоперабельній випираючій дерматофібросаркомі (ВДФС)

Рекомендована доза лікарського засобу Неопакс^® для пацієнтів із ВДФС становить  800 мг на добу.

Корекція дозування при побічних реакціях

Негематологічні побічні реакції

При виникненні тяжких негематологічних побічних реакцій при прийомі Неопаксу^® лікування необхідно відкласти до покращення стану. Після цього лікування можна продовжити у міру необхідності залежно від тяжкості попереднього стану.

Якщо виникає підвищення кількості білірубіну більше ніж у 3 рази від встановленої верхньої межі норми (ULN) чи печінкових трансмітерів більше ніж у 5 разів від ULN, то лікування іматинібом слід відкласти, поки кількість білірубіну не повернеться до кількості, меншої в 1,5 раза від ULN, та кількість печінкових трансмітерів до кількості, меншої в 2,5 раза від ULN. Лікування іматинібом можна продовжити далі за умови зменшення добової дози. Для дорослих дозу слід зменшити з 400 до 300 мг чи з 600 до 400 мг, чи з 800 до 600 мг на добу та для дітей або підлітків – із 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні реакції

При розвитку вираженої нейтропенії або тромбоцитопенії рекомендується знизити дозу чи припинити лікування, як вказано в таблиці 8.

Таблиця 8

Коригування дози при нейтропенії і тромбоцитопенії

Особливі групи хворих

Застосування у педіатрії. Немає досвіду застосування препарату Неопакс^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року.

Досвід застосування дітям із MДС/MПЗ, ВДФС, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу для дітей із MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ (віком до 18 років) не були перевірені в клінічних випробуваннях. Наявні опубліковані дані, але розробити рекомендації щодо дозування немає можливості.

Печінкова недостатність. Іматиніб в основному метаболізується печінкою. Пацієнтам з легкою, середньою або тяжкою дисфункцією печінки слід приймати мінімальну рекомендовану дозу 400 мг на добу. При поганій переносимості дозу можна знизити.

Таблиця 9

Класифікація печінкової дисфункції

ВМН – верхня межа норми.

АСТ – аспартатамінотрансфераза.

Ниркова недостатність. Пацієнтам з нирковою дисфункцією або тим, що перебувають на діалізі, початкову дозу слід призначати на рівні мінімальної рекомендованої дози - 400 мг на день. Однак терапевтичні заходи у цих пацієнтів рекомендується проводити з обережністю. У разі непереносимості препарату дозу можна знизити. Якщо препарат переноситься добре, у разі недостатньої ефективності дозу можна збільшити.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика іматинібу в літніх людей спеціально не вивчалась. Серед дорослих пацієнтів - учасників клінічних випробувань, які включали більше 20 % пацієнтів віком від 65 років, ніяких істотних вікових відмінностей у фармакокінетиці не спостерігалося. Для пацієнтів літнього віку спеціальні рекомендації відносно дозування відсутні.

Немає досвіду застосування препарату Неопакс^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року.

Досвід застосування дітям із MДС/MПЗ, ВДФС, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу для дітей із MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ (віком до 18 років) не були перевірені в клінічних випробуваннях. Наявні опубліковані дані, але розробити рекомендації щодо дозування немає можливості.

Досвід призначення вищих доз, ніж рекомендована терапевтична доза, є обмеженим. Поодинокі повідомлення про передозування іматинібу надходили спонтанно або були опубліковані. У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом, а також проводити відповідне симптоматичне лікування. Загалом про наслідки подібних випадків було повідомлено як «покращення» або «одужання».

Дорослі

1200-1600 мг (тривалістю від 1 до 10 діб): нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, втома, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

1800-3200 мг (3200 мг щоденно протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.

6400 мг (одноразова доза): один випадок, коли пацієнт мав нудоту, блювання, біль у черевній порожнині, підвищення температури тіла, набряк обличчя, зниження кількості нейтрофілів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (одноразова доза): зареєстровані блювання та біль по ходу шлунково-кишкового тракту.

Діти

У одного 3-річного хлопчика після одноразового прийому 400 мг спостерігалися блювання, діарея та анорексія, а у іншого 3-річного хлопчика після одноразового прийому 980 мг спостерігалися зниження кількості лейкоцитів та діарея.

У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом, а також проводити відповідне підтримуюче лікування.

Побічні реакції, про які повідомлялося частіше, ніж у поодиноких випадках, зазначені нижче за системно-органними класами і за частотою. Категорії частоти визначаються за такою шкалою: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100, <1/10), непоширені (≥1/1000, <1/100), рідко поширені (≥1/10000 <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

У кожній категорії за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення їх ступеня тяжкості.

Таблиця 10

Побічні реакції у клінічних дослідженнях

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових досліджень застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно визначити їхню частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням іматинібу.

¹ Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, частіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялося у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж у пацієнтів із хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М’язово-скелетний біль під час лікування іматинібом або після припинення лікування спостерігали під час постмаркетингових досліджень.

¹⁰ М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

¹¹ Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Зміни в лабораторних показниках

Гематологія

При ХМЛ у всіх дослідженнях постійно відзначалися цитопенії, особливо нейтропенія і тромбоцитопенія, із припущенням, що більш висока частота спостерігається при високих дозах ≥750 мг (фаза І досліджень). Проте поява цитопенії також чітко залежить від стадії захворювання, частота 3 і 4 ступеня нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1,0 х 10⁹/л) і тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів <50 х 10⁹/л) приблизно в 4-6 разів вища у фазі бластної кризи та фазі акселерації (59-64 % і 44-63 % для нейтропенії і тромбоцитопенії відповідно) порівняно з пацієнтами із вперше діагностованою ХМЛ у хронічній фазі (16,7 % – нейтропенія і 8,9 % –тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія 4 класу (абсолютна кількість нейтрофілів <0,5 х 10⁹/л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <10 х 10^9/л) спостерігалися в 3,6 % і <1 % пацієнтів відповідно. Середня тривалість епізодів нейтропенії і тромбоцитопенії зазвичай коливається від 2 до 3 тижнів і від 3 до 4 тижнів відповідно. Подібні реакції можна контролювати зазвичай шляхом зниження дози або тимчасового припинення лікування іматинібом, але лише у поодиноких випадках може виникнути необхідність постійного припинення лікування. У дітей, хворих на ХМЛ, найчастішими проявами токсичності була цитопенія 3 або 4 ступеня, включно з нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією. Вони переважно спостерігаються протягом перших кількох місяців терапії.

У процесі дослідження у пацієнтів із неоперабельними і/або метастатичними ГІСП анемія 3 і 4 ступеня була зареєстрована в 5,4 % і 0,7 % пацієнтів відповідно, що може бути пов’язано зі шлунково-кишковими або власне пухлинними кровотечами, принаймні в деяких із цих пацієнтів. Нейтропенія 3 і 4 класу була зареєстрована у 7,5 % і 2,7 % пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія 3 ступеня – у 0,7 % хворих. У жодного пацієнта не зафіксовано тромбоцитопенії 4 класу. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів відбувалося переважно протягом перших шести тижнів терапії з відносно стабільними значеннями після цього.

Біохімія

Значне підвищення рівня трансаміназ (<5 %) або білірубіну (<1 %) відзначалося у хворих на ХМЛ і зазвичай піддавалося корекції шляхом зменшення дози або переривання терапії (середня тривалість таких епізодів становила приблизно тиждень). Лікування було остаточно припинено внаслідок порушення лабораторних печінкових показників менш ніж в 1 % хворих на ХМЛ. У пацієнтів з ГІСП (дослідження B2222) спостерігалося підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) 3 і 4 ступеня (6,8 %) і рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) 3 і 4 ступеня (4,8 %). Підвищення рівня білірубіну спостерігалося менше ніж у 3 % випадків.

Зареєстровані випадки цитолітичного і холестатичного гепатиту, а також печінкової недостатності, інколи з летальним наслідком, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація гепатиту В

Зафіксовано реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітора BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричинило гостру печінкову недостатність або гепатит із фульмінантним перебігом, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летального наслідку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Звітність про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. Інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції слід подавати відповідно до вимог законодавства.

У пацієнтів із пізніми стадіями злоякісних новоутворень можливі численні супутні патологічні стани, що ускладнює встановлення причинно-наслідкового зв’язку побічних реакцій через різноманітність симптомів, пов’язаних з основним захворюванням, його прогресуванням, а також паралельним призначенням численних лікарських засобів.

Під час клінічних досліджень ХМЛ припинення прийому лікарського засобу через пов’язані з ним побічні реакції спостерігалося у 2,4 % хворих із вперше встановленим діагнозом, у 4 % пацієнтів із пізньою хронічною фазою після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і 5 % пацієнтів в період бластної кризи після неефективної терапії інтерфероном. У разі ГІСП застосування досліджуваного препарату було припинено через небажані реакції, пов’язані з його прийомом, у 4 % пацієнтів.

Побічні реакції були подібними практично для всіх показань, за винятком двох. У хворих на ХМЛ спостерігалася більша частота мієлосупресії порівняно з хворими на ГІСП, що, ймовірно, пов’язано з основним захворюванням. У дослідженні у пацієнтів із неоперабельними і/або метастатичними ГІСП 7 (5 %) пацієнтів мали шлунково-кишкові кровотечі 3/4 за шкалою критеріїв токсичності (3 хворих), внутрішньопухлинні кровотечі (3 хворих) або і те й інше (у 1 пацієнта). Шлунково-кишкові локалізації пухлин могли бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути небезпечними для життя, а іноді й мати летальний наслідок. Найпоширенішими (≥10 %) побічними реакціями, пов’язаними з прийомом лікарського засобу, в обох випадках були легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втома, міалгія, м’язові судоми й висипання. Поверхневі набряки часто відзначалися в усіх дослідженнях і були описані переважно як періорбітальний набряк або набряки нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і коригувалися сечогінними засобами, іншими підтримуючими засобами або шляхом зменшення дози іматинібу.

При поєднанні іматинібу з високими дозами хіміотерапії у Ph+ ГЛЛ пацієнтів спостерігалася транзиторна печінкова токсичність у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різні побічні реакції, такі як плеврит, асцит, набряк легенів і швидке збільшення маси тіла з поверхневими набряками або без них, можуть бути загалом визначені як затримка рідини. Подібні реакції зазвичай можна контролювати за допомогою діуретиків і тимчасового припинення прийому іматинібу та інших відповідних заходів підтримуючої терапії. Однак деякі з цих реакцій можуть бути серйозними чи небезпечними для життя, деякі з пацієнтів із бластною кризою та складним клінічним анамнезом плеврального випоту, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності померли. У педіатричних клінічних випробуваннях не зроблено окремих висновків щодо безпеки.

3 роки.

Цей лікарський засіб не вимагає спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Для дозування по 400 мг:

по 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.