Леналідомід КРКА капсули пр 25 мг, 21 шт.

дiюча речовина: леналiдомiд;

1 капсула тверда мiстить леналiдомiду 25 мг у виглядi леналiдомiду гiдрохлориду моногiдрату;

допомiжнi речовини: манiт (Е 421), целюлоза мiкрокристалiчна, крохмаль прежелатинiзований, винна кислота, глiцерол дибегенат;

оболонка гiпромелозної капсули: гiпромелоза, вода очищена, калiю хлорид, каррагiнан, титану дiоксид (Е 171), залiза оксид жовтий (Е 172) (крiм дозування 5 мг), залiза оксид червоний (Е 172) (крiм дозування 2,5 мг, 5 мг та 20 мг), залiза оксид чорний (Е 172) (крiм дозування 2,5 мг, 5 мг та 20 мг), iндигокармiн (Е 132) (крiм дозування 7,5 мг та 25 мг);

склад фарби для вiдбитку: шелак, залiза оксид чорний (Е 172) (крiм дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг), повiдон (тiльки для дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг), титану дiоксид (Е 171) (тiльки для дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг).

Капсули твердi.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: капсули твердi по 25 мг: капсули твердi iз коричневою кришечкою та коричневим корпусом iз вiдбитком бiлого кольору 25, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору.

Антинеопластичнi засоби та імуномодулятори. Iмуносупресанти. Iншi iмуносупресанти. Леналiдомiд. Код АТХ L04AX04.

Леналiдомiд зв' язується безпосередньо з цереблоном, компонентом кулiнового кiльця комплексу ферменту ЕЗ убiквiтинлiгази, до якого входить бiлок 1 (DDB 1), що зв' язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), кулiн 4 (CUL4) та регулятор кулiнiв 1 (Rocl). У гемопоетичних клiтинах леналiдомiд зв'язує цереблон для накопичення субстратних бiлкiв Aiolos та Ikaros, якi є лiмфоїдними транскрипцiйними факторами, що призводить до їхнього убiквiтинування та подальшого розпаду, наслiдком чого є пряма цитотоксична та iмуномодулююча дiї.

Зокрема леналiдомiд iнгiбує пролiферацiю та посилює апоптоз окремих гемопоетичних клiтин пухлини (включно з плазматичними клiтинами пухлини множинної мiєломи (ММ) та пухлинними клiтинами фолiкулярної лiмфоми та такими, якi мають делецiї хромосоми 5), посилює клiтинний iмунiтет, опосередкований Т-клiтинами та природними клiтинами-кiлерами (ПК), збiльшує кiлькiсть ПК, Т-клiтин та ПК Т-клiтин. При мiєлодиспластичному синдромi (МДС) Del (5q) леналiдомiд вибiрково iнгiбує аномальне клонування шляхом збiльшення апоптозу клiтин Del (5q).

Комбiнацiя леналiдомiду та ритуксимабу збiльшує антитiлозалежну клiтинну цитотоксичнiсть (АЗКЦ) i прямий апоптоз пухлини в клiтинах фолiкулярної лiмфоми.

Механiзм дiї леналiдомiду також охоплює додатковi активностi, такi як антиангiогеннi та проеритропоетичнi властивостi. Леналiдомiд iнгiбує ангiогенез, блокуючи мiграцiю й адгезiю ендотелiальних клiтин та утворення мiкросудин, посилює виробництво фетального гемоглобiну гемопоетичними стовбуровими клiтинами CD34+, а також пригнiчує секрецiю прозапальних цитокiнiв (наприклад, фактору некрозу пухлини-а (ФНП-а) та iнтерлейкiну (IЛ-6) моноцитами.

Молекула леналiдомiду мiстить асиметричний атом вуглецю, тому ця хiмiчна речовина може iснувати у виглядi оптично активних форм S(-) i R(+)-енантiомерiв. Леналiдомiд виробляють як рацемiчну сумiш. Загалом леналiдомiд краще розчинний в органiчних розчинниках, але виявляє найбiльшу розчиннiсть у буферному 0,1 н розчинi HCI.

Абсорбцiя

Пiсля перорального застосування здоровими добровольцями натще леналiдомiд швидко всмоктується, при цьому максимальна концентрацiя в плазмi кровi досягається через 0,5-2,0 години пiсля застосування. У пацiєнтiв, а також у здорових добровольцiв максимальна концентрацiя (Cmax) i площа пiд кривою концентрацiя/час (AUC) пiдвищуються пропорцiйно збiльшенню дози. Багаторазовi дози не спричиняють помiтного накопичення лiкарського засобу. У плазмi кровi вiдносна експозицiя S- та R-енантiомерiв леналiдомiду становить приблизно 56 % i 44 % вiдповiдно. Одночасне застосування з жирною та висококалорiйною їжею у здорових добровольцiв знижує ступiнь всмоктування, наслiдком чого є приблизно 20 % зменшення AUC та 50 % зниження Сmax у плазмi кровi. Проте в опорних реєстрацiйних дослiдженнях за участi пацiєнтiв з ММ та МДС, в яких встановлювали ефективнiсть i безпеку леналiдомiду, лiкарський засiб застосовували незалежно вiд вживання їжi. Отже, леналiдомiд можна застосовувати незалежно вiд вживання їжi.

Популяцiйний фармакокiнетичний аналiз вказує на те, що показник перорального всмоктування леналiдомiду однаковий серед пацiєнтiв з ММ, МДС i мантiйноклiтинною лiмфомою (МКЛ).

Розподiл

In vitro зв'язування (14С)-леналiдомiду з бiлками плазми кровi низьке у пацiєнтiв з ММ та здорових добровольцiв i становить в середньому 23 % i 29 % вiдповiдно.

Леналiдомiд наявний у сiм'янiй рiдинi (<0,01 % вiд дози) пiсля прийому його в дозi 25 мг/добу та не виявляється в сiм'янiй рiдинi здорових добровольцiв через 3 днi пiсля припинення застосування препарату (див. роздiл «Особливостi застосування»).

Бiотрансформацiя та виведення

Результати дослiджень метаболiзму в людини in vitro вказують на те, що леналiдомiд не метаболiзується ферментами цитохрому Р450. Це дозволяє припустити, що застосування леналiдомiду з лiкарськими засобами, що iнгiбують ферменти цитохрому Р450, малоймовiрно матиме своїм наслiдком метаболiчну взаємодiю лiкарських засобiв у людини.

Дослiдження in vitro вказують на те, що леналiдомiд не має iнгiбiторного впливу на СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, CYP2D6, CYP2El, СУР3А або UGTlAl. Отже, малоймовiрно, що леналiдомiд спричиняє будь-яку клiнiчно значущу взаємодiю лiкарських засобiв при одночасному застосуваннi з субстратами цих ферментiв. Дослiдження in vitro вказують, що леналiдомiд не є субстратом бiлка резистентностi раку молочної залози людини (BCRP), транспортерiв бiлка множинної лiкарської резистентностi (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерiв органiчних анiонiв (ОАТ) OATl та ОАТ3, полiпептиду-транспортера органiчних анiонiв lBl (OATPlBl), транспортерiв органiчних катiонiв (ОСТ) OCTl i ОСТ2, бiлка екструзiї лiкарських засобiв i токсинiв (МАТЕ) MATEl i нового транспортера органiчних катiонiв (ОСТN) OCТNl i ОСТN2.

Дослiдження in vitro вказують на те, що леналiдомiд не має iнгiбiторного впливу на помпу, яка експортує жовчнi кислоти людини (ВSЕР), BCRP, MRP2, OATl, ОАТ3, OATPlBl, ОАТР1В3 та ОСТ2.

Бiльша частина леналiдомiду виводиться з сечею. У осiб з нормальною функцiєю нирок виведення нирками в загальному клiренсi становить 90 %; з калом виводиться 4 % леналiдомiду.

Леналiдомiд майже не метаболiзується в органiзмi, оскiльки 82 % його дози виводиться з сечею у незмiненому виглядi. Гiдроксиленалiдомiд i N-ацетил-леналiдомiд становлять вiдповiдно 4,59 % i 1,83 % виведеної дози. Таким чином, нирковий клiренс перевищує швидкiсть клубочкової фiльтрацiї, тому процес виведення має до певної мiри активний характер.

При застосуваннi в дозах 5-25 мг/добу перiод напiввиведення з плазми кровi становить приблизно 3 години в здорових добровольцiв i 3-5 годин-у пацiєнтiв iз ММ, МДС або МКЛ.

Пацiєнти лiтнього вiку

Не проводили спецiальних клiнiчних дослiджень для оцiнювання фармакокiнетики леналiдомiду у пацiєнтiв лiтнього вiку. За результатами популяцiйного фармакокiнетичного аналiзу, що охоплював пацiєнтiв вiком 39-85 рокiв, було встановлено, що вiк не впливає на клiренс леналiдомiду (експозицiя у плазмi кровi). Оскiльки в пацiєнтiв лiтнього вiку iмовiрнiсть погiршення функцiї нирок бiльша, дозу препарату треба пiдбирати дуже обережно; рекомендовано здiйснювати монiторинг функцiї нирок.

Пацiєнти з порушеннями функцiї нирок

Фармакокiнетику леналiдомiду вивчали в осiб з нирковою недостатнiстю, що не спричинена злоякiсним новоутворенням. У цьому дослiдженнi було використано два методи для класифiкацiї функцiї нирок: клiренс креатинiну сечi, вимiряний упродовж 24 годин, i клiренс креатинiну за формулою Кокрофта-Голта. Результати вказують на те, що загальний клiренс леналiдомiду знижується пропорцiйно зi зниженням функцiї нирок ( < 50 мл/хв ), наслiдком чоrо є пiдвищення AUC. AUC пiдвищувалась приблизно у 2,5, 4 та 5 разiв в осiб з помiрними порушеннями функцiї нирок, тяжкими порушеннями функцiї нирок та термiнальною стадiєю ниркової недостатностi вiдповiдно, в порiвняннi з групою, що складалося з осiб з нормальною функцiєю нирок i осiб з легкими порушеннями функцiї нирок. Перiод напiввиведення леналiдомiду пiдвищувався приблизно з 3,5 години в осiб iз клiренсом креатинiну > 50 мл/хв до бiльше нiж 9 годин в осiб зi зниженою функцiєю нирок, що визначалася як КК < 50 мл/хв. Однак порушення функцiї нирок не змiнювало пероральну абсорбцiю леналiдомiду. У здорових добровольцiв i пацiєнтiв iз порушеннями функцiї нирок Сmax була однаковою. Приблизно 30 % лiкарського засобу виводилося з органiзму пiд час 4-rодинного дiалiзу. Рекомендоване коригування дози у пацiєнтiв порушеннями функції нирок зазначене в роздiлi «Спосiб застосування  та дози».

Пацiєнти з порушеннями функцiї печiнки

За результатами популяцiйного фармакокiнетичного аналiзу, що охоплював пацiєнтiв з легкими порушеннями функцiї печiнки (N=16, загальний бiлiрубiн - вiд > 1 до ≤ 1,5 х верхня межа норми (ВМН) або АСТ > ВМН), було встановлено, що легкi порушення функцiї печiнки не впливають на клiренс леналiдомiду ( експозицiя в плазмi  кровi). Немає доступних даних щодо пацiєнтiв з помiрними та тяжкими порушеннями  функції печiнки.

Iншi iндивiдуальнi фактори

Популяцiйний фармакокiнетичний аналiз вказує, що маса тiла (33-135 кг), стать, раса та тип гематологiчного злоякiсного новоутворення (ММ,  МДС чи МКЛ) не мають клiнiчно значущого впливу на клiренс леналiдомiду у дорослих пацiєнтiв.

Множинна мiєлома (ММ)

Леналiдомiд КРКА як монотерапiя показаний для пiдтримувальної терапії дорослих пацiєнтiв з уперше  дiагностованою ММ, яким було проведено трансплантацiю аутологiчних стовбурових клiтин (ТАСК).

Леналiдомiд КРКА у комбiнацiї з дексаметазоном, або бортезомiбом та дексаметазоном, або мелфаланом та преднiзоном (див. роздiл «Спосiб застосування та дози») показаний  для лiкування дорослих пацiєнтiв з ранiше не лiкованою ММ, якi не пiдлягають трансплантацiї.

Леналiдомiд КРКА у комбiнацiї з дексаметазоном  показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв iз ММ, якi отримали, принаймнi, одну лiнiю терапiї.

Мiєлодиспластичнi синдроми (МДС)

Леналiдомiд КРКА показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв iз трансфузiйно залежною анемiєю внаслiдок низького- або промiжного-1 ризику виникнення МДС, пов 'язаних з цитогенетичною аномалiєю у виглядi iзольованої делецiї 5q, коли iншi варiанти лiкування недостатнi або неприйнятнi.

Мантiйноклiтинна лiмфома (МКЛ)

Леналiдомiд КРКА як монотерапiя показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв з  рецидивуючою або рефрактерною мантiйноклiтинною лiмфомою (див. роздiл «Особливостi застосування».

Фолiкулярна лiмфома (ФЛ)

Леналiдомiд КРКА в комбiнацiї з ритуксимабом (анти-СD20 антитiло) показаний для  лiкування дорослих пацiєнтiв, якi ранiше отримували лiкування фолiкулярної лiмфоми (стадiя 1-3а).

Гiперчутливiсть  до дiючої речовини або до будь-якої допомiжної речовини.

Перiод вагiтностi.

Жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю, за винятком випадкiв, коли дотримано всiх умов «Програми запобiгання вагiтностi» (див. роздiли ). «Особливостi застосування» та «Застосування у перiод вагiтностi або годування груддю».

Еритропоетичнi засоби, а також iншi засоби, якi можуть пiдвищувати ризик тромбозу, наприклад лiкарськi засоби для замiсної гормональної терапiї, потрiбно застосовувати з обережнiстю пацiєнтам iз множинною мiєломою, якi отримують леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном (див. роздiли «Особливостi застосування» i «Побiчнi реакцiї»).

Пероральнi контрацептиви

Дослiджень взаємодiї з пероральними контрацептивами не проводили. Леналiдомiд не є iндуктором ферментiв. У дослiдженнi in vitro з гепатоцитами людини леналiдомiд у рiзних випробуваних концентрацiях не iндукував СУР1А2, СУР2В6, СУР2С9, СУР2С19 i СУРЗА4/5. Тому, при застосуваннi тiльки леналiдомiду не очiкується iндукції, що призводитъ до зменшення ефективностi лiкарських засобiв, зокрема гормональних контрацептивiв. Однак вiдомо, що дексаметазон- ­слабкий або помiрний iндуктор СУРЗА4, вiн також може впливати на iншi ферменти, а також транспортери. Не можна виключати зменшення ефективностi пероральних контрацептивiв у перiод лiкування леналiдомiдом. Слiд вживати ефективних заходiв для запобiгання вагiтностi (див. роздiли «Особливостi застосування» та «Застосування у перiод вагiтностi або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування багаторазових доз по 10 мг леналiдомiду не впливало на фармакокiнетику разової дози R- i S-варфарину. Одночасне застосування разової дози 25 мг варфарину не впливало на фармакокiнетику леналiдомiду. Однак невiдомо, чи iснує взаємодiя пiд час клiнiчного застосування (одночасне застосування з дексаметазоном). Дексаметазон - це слабкий або помiрний iндуктор ферментiв; його вплив на варфарин невiдомий. Пiд час лiкування рекомендовано ретельно контролювати концентрацiю варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування з леналiдомiдом 10 мг один раз на добу пiдвищувало експозицiю дигоксину в плазмi кровi (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % iз 90 % ДI (довiрчий iнтервал) [0,52-28,2 %]. Невiдомо, чи ефект є iншим при клiнiчному застосуваннi (вищi дози леналiдомiду та одночасне застосування з дексаметазоном). Тому під час лiкування леналідомідом рекомендовано контролювати концентрацiю дигоксину.

Статини

Iснує пiдвищений ризик рабдомiолiзу при застосуваннi статинiв з леналiдомiдом, який може бути просто адитивним. Слiд проводити розширений клiнiчний i лабораторний контроль, особливо пiд час перших тижнів лікування.

Дексаметазон

Одночасне застосування разової або багаторазових доз дексаметазону ( 40 мг один раз на добу) не має клiнiчно значущого впливу на фармакокiнетику багаторазових доз леналiдомiду (25 мг один раз на добу).

Взаємодiя з iнгiбiторами Р-глiкопротеїну (P-gp)

In vitro леналiдомiд є субстратом P-gp, але не iнгiбiтором P-gp. Одночасне застосування багаторазових доз потужного iнгiбiтора P-gp хiнiдину (600 мг двiчi на добу) або помiрного iнгiбiтора/субстрата P-gp темсиролiмусу (25 мг) не має клінічно значущого впливу на фармакокiнетику леналiдомiду (25 мг). Одночасне застосування леналіндоміду не змiнює фармакокiнетику темсиролiмусу.

Якщо леналiдомiд призначають у комбiнацiї з iншими лiкарськими засобами, до початку терапii потрiбно ознайомитися з вiдповiдною iнструкцiєю для медичного застосування лiкарськоrо засобу.

Застереження щодо вагiтностi

Леналiдомiд - це структурний аналог талiдомiду. Вiдомо, що застосування вагітними жiнками талiдомiду, що має виражену тератогенну дiю, спричиняє тяжкi порушення внутрiшнiх органiв плода, якi можуть загрожувати життю дитини. Експериментальнi дослiдження леналiдомiду на мавпах показали результати, подiбнi до тих, якi було одержано ранiше пiд час застосування в цих тварин талiдомiду (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). У разi застосування леналiдомiду в перiод вагiтностi очiкується тератогенна дiя леналiдомiду у людини.

Вимога дотримання ycix вимог Програми запобiгання вагiтностi поширюється на всiх пацієнток зi збереженою репродуктивною функцiєю, якщо тiльки наявнi переконливi докази її вiдсутностi.

Критерії для визначення збереженої репродуктивної функції

Пацiєнтка або партнерка чоловiка-пацiєнта вважається здатною до дiтонародження окрiм випадкiв, коли наявний хоча 6 один iз нижчезазначених критерiїв:

• вiк ≥ 50 рокiв i тривалiсть природної аменореї ≥1 року (аменорея внаслiдок онкотерапiї або пiд час годування груддю не виключає здатностi до дiтонародження);
• передчасне згасання функцiї яєчникiв, пiдтверджене лiкарем-гiнекологом;
• двобiчна сальпiнгоофоректомiя або гiстеректомiя в анамнезi;
• генотип ХY, синдром Тернера, агенезiя матки.

Консультування

Застосування леналiдомiду жiнками зi збереженою репродуктивною функцiєю протипоказане, якщо не виконуються усі зазначені нижче умови:

• вона усвiдомлює очiкувану тератогенну дiю препарату Леналiдомiд КРКА на плiд;
• вона розумiє необхiднiсть безперервного використання ефективних методiв контрацепцiї протягом 4 тижнiв до початку лiкування, пiд час лiкування та впродовж 4 тижнiв пiсля завершення лікування леналідомідом; 
• жiнка здатна до дiтонародження, навiть у випадку аменореї, дотримується всiх рекомендацiй щодо ефективних методiв контрацепцiї;
• вона спроможна дотримуватися ефективних заходiв контрацепцiї;
• вона знає та усвiдомлює можливi наслiдки вагiтностi та необхiднiсть термiнового звернення до лікарні  в разі підозри на вагітність;
• вона розуміє необхiднiсть негайного початку лікування леналідомідом відразу після отримання негативних результатів тесту на вагітність; 
• вона усвiдомлює необхiднiсть проведення тесту та погоджується проходити тест на вагiтнiсть кожнi 4 тижнi, за винятком пiдтвердженої стерилiзацiї шляхом трубної оклюзiї;
• вона пiдтверджує, що розумiє небезпеку i необхiднiсть запобiжних заходiв, пов' язаних iз застосуванням леналідоміду.

Результати фармакокiнетичних дослiджень леналiдомiду в чоловiкiв-добровольцiв свiдчать про те, що пiд час лiкування леналiдомiд наявний у сiм 'янiй рiдинi у гранично низьких концентрацiях; у здорових чоловiкiв препарат уже не виявляється у сiм'янiй рiдинi через 3 днi пiсля припинення лiкування. Як запобiжний захiд та, зважаючи на особливi групп пацiєнтiв з тривалим перiодом виведення, наприклад iз нирковою недостатнiстю, всi пацiєнти чоловiчої статi, якi приймають леналiдомiд, мають вiдповiдати таким вимогам:

• усвiдомлюють очiкуваний тератогенний ризик у разi статевого контакту з вагiтною жiнкою або жiнкою зi збереженою репродуктивною функцiєю;
• розумiють необхiднiсть використання презервативу пiд час статевого контакту з вагiтною жiнкою або жiнкою зi збереженою репродуктивною функцiєю, яка не використовує iнших ефективних методiв контрацепцiї (навiть якщо чоловiку зробили вазектомiю), в перiод лiкування та протягом 7 днiв пiсля перерви у лiкуваннi/завершення лiкування;
• усвiдомлюють, що якщо його партнерка завагiтнiє, у той час, коли вiн приймає леналiдомiд або невдовзi пiсля припинення, вiн негайно повинен повiдомити про це свого лiкаря i що рекомендовано спрямувати партнерку пацiєнта до лiкаря, який спецiалiзується або має досвiд з тератологiї, для оцiнювання ризикiв препарату для плода та отримання рекомендацiй.

Лiкар, який призначає лiкування препаратом Леналiдомiд КРКА жiнкам зi збереженою репродуктивною функцiєю має переконатися в тому, що:

• пацiєнтка дотримується умов Програми запобiгання вагiтностi, зокрема одержати пiдтвердження того, що вона належно усвiдомлює ситуацiю;
• пацiєнтка визнала умови, вказанi вище.

Контрацепцiя

Жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю повиннi використовувати один з ефективних методiв контрацепцiї протягом 4 тижнiв до початку терапiї, пiд час терапiї, а також протягом 4 тижнiв пiсля завершення терапiї леналiдомiдом i навiть у разi перерв у лiкуваннi. Виняток становлять лише тi пацiєнтки, якi повнiстю утримуються вiд статевих контактiв протягом усього зазначеного термiну, що пiдтверджується щомiсяця. Якщо пацiєнтка не пiдiбрала ефективного методу контрацепцiї, потрiбно спрямувати її до лiкаря, який має належну квалiфiкацiю для консультування з питань контрацепцiї, щоб можна було розпочати її використовувати.

До прийнятних методiв контрацепцiї належать:

• контрацептивний iмплантат;
• внутрiшньоматкова система (ВМС), що вивiльняє левоноргестрел;
• депо-препарати медроксипрогестерону ацетату;
• стерилiзацiя шляхом трубної оклюзiї;
• статевi контакти з партнером, якому зробили вазектомiю; вазектомiя партнера має бути пiдтверджена двома негативними аналiзами сiм'яної рiдини;
• засоби, що iнгiбують овуляцiю, якi мiстять тiльки прогестерон (наприклад, дезогестрел).

Не рекомендовано застосовувати комбiнованi оральнi контрацептиви пацiєнткам iз ММ, якi приймають леналiдомiд у складi комбiнованої терапiї, i меншою мiрою - пацiєнткам iз ММ, МДС та МКЛ, що застосовують монотерапiю леналiдомiдом (також див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй») у зв' язку з пiдвищеним ризиком венозної тромбоемболiї. Якщо пацiєнтка застосовує комбiнованi пероральнi контрацептиви, вона має перейти на один з ефективних методiв контрацепцiї, перелiчених вище. Ризик розвитку венозної тромбоемболiї зберiгається протягом 4-6 тижнiв пiсля припинення прийому комбiнованих пероральних контрацептивiв. Ефективнiсть протизаплiдних стероїдних засобiв може бути знижена при одночаснiй терапiї з дексаметазоном (див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй»).

Контрацептивнi iмплантати та ВМС, що вивiльняють левоноргестрел пов'язанi з пiдвищеним ризиком iнфiкування пiд час встановлення та нерегулярними вагiнальними кровотечами. Слiд розглядати можливiсть профiлактичного застосування антибiотикiв, зокрема пацiєнткам iз нейтропенiєю.

Використання ВМС, що вивiльняють мiдь зазвичай не рекомендоване через потенцiйний ризик iнфiкування пiд час встановлення та пiдвищеної крововтрати пiд час менструацiї, яка може посилити ступiнь тяжкостi нейтропенiї або тромбоцитопенiї в пацiєнтки.

Тест на вагiтнiсть

Тести на вагiтнiсть чутливiстю не менше нiж 25 мМО/мл мають виконувати за вказiвками лiкаря вiдповiдно до нижчезазначеної методики всi жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю, включно з тими, хто постiйно та цiлком утримується вiд статевих контактiв. В iдеалi тестування на вагiтнiсть, виписування рецепта та видача лiкарського засобу пацiєнтцi повиннi вiдбуватися в той самий день. Видача леналiдомiду жiнкам зi збереженою репродуктивною функцiєю має вiдбутися протягом 7 днiв пiсля призначення.

Перед початком лiкування

Тест на вагiтнiсть пiд наглядом лiкаря треба проводити пiд час консультацiї, на якiй призначається леналiдомiд, або за 3 днi до вiзиту до лiкаря, пiсля того, як пацiєнтка використовувала ефективну контрацепцiю протягом не менше 4 тижнiв. Результати тесту повиннi пiдтвердити, що пацiєнтка не вагiтна на момент початку лiкування леналiдомiдом.

Подальше спостереження та завершення лiкування

Тест на вагiтнiсть пiд наглядом лiкаря потрiбно виконувати повторно щонайменше кожнi 4 тижнi, в тому числi принаймнi через 4 тижнi пiсля терапiї, за винятком пацiєнток iз пiдтвердженою стерилiзацiєю шляхом трубної оклюзiї. Такi тести на ваптюсть виконують у день чергового призначення лiкування або за 3 днi до вiзиту до лiкаря.

Додатковi застережнi заходи

Пацiєнти не повиннi передавати цей лiкарський засiб iншим особам. Невикористаний препарат потрiбно повернути до медичного закладу пiсля завершення лiкування для безпечної утилiзацiї. Пацiєнти не можуть бути донорами кровi, сiм'яної рiдини або сперми пiд час лiкування (включаючи переривання прийому препарату) та щонайменше впродовж 7 днiв пiсля припинення прийому леналiдомiду.

Щоб дiстати капсулу з блiстера та готуючи її до прийому пацiєнтом, медичнi працiвники та особи, що здiйснюють догляд за пацiєнтами, мають надягати одноразовi рукавички. Вагiтним жiнкам або жiнкам, якi пiдозрюють, що вони можуть бути вагiтними, не слiд доторкатися до блiстера або капсули (див. роздiл «Особливi заходи безпеки»).

Навчальнi матерiали, обмеження в призначеннi та видачi препарату

З метою допомоги пацiєнтам запобiгти впливу леналiдомiду на плiд власник реєстраційного посвiдчення на цей лiкарський засiб має надати медичному персоналу навчальнi матерiали з iнформацiєю для пiдкрiплення застереження щодо очiкуваної тератогенностi леналiдомiду, рекомендацiї застосовувати контрацепцiю перед початком терапiї та роз' яснення пацiєнтам необхiдностi проведення тестiв на вагiтнiсть. Лiкар має поiнформувати пацiєнтiв чоловiчої та жiночої статi про очiкувану тератогенну дiю леналiдомiду та суворi заходи щодо попередження вагiтностi вiдповiдно до Програми запобiгання вагiтностi, а також забезпечити пацiєнта навчальною брошурою та карткою пацiєнта та/або еквiвалентним документом згiдно з впровадженою нацiональною системою карток пацiєнтiв. Нацiональну систему контрольованої видачi цього препарату було впроваджено в спiвробiтництвi з нацiональним компетентним органом влади кожної країни. Система контрольованої видачi препарату охоплює використання картки пацiєнта та/або еквiвалентного документа для контролю призначення та/або видачi, а також збiр докладних даних щодо призначення з метою ретельного спостереження у межах країни за використанням препарату за показаннями, не зазначеними в iнструкцiї для медичного застосування. В iдеалi тестування на вагiтнiсть, виписування рецепта та видача лiкарського засобу пацiєнтцi повиннi вiдбуватися в той самий день. Видача леналiдомiду жiнкам зi збереженою репродуктивною функцiєю має вiдбуватися не пiзнiше 7 днiв пiсля призначення терапiї та отримання негативного результату тесту на вагiтнiсть, виконаного пiд наглядом лiкаря.

Iншi особливостi застосування

Iнфаркт мiокарда

У пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, було зареєстровано випадки iнфаркту мiокарда, зокрема в осiб з ризиком серцево-судинних захворювань, упродовж перших 12 мiсяцiв при застосуваннi в комбiнацiї з дексаметазоном. За станом пацiєнтiв з вiдомими факторами ризику, зокрема тромбози в анамнезi, необхiдно ретельно спостерiгати, а також вживати заходiв, спрямованих на можливе зменшення впливу чинникiв ризику, якi можуть бути змiненi (наприклад палiння, артерiальна гiпертензiя, гiперлiпiдемiя).

Венозна та артерiальна тромбоемболiя

У хворих iз ММ на тлi комбiнованої терапії леналiдомiдом i дексаметазоном спостерiгають пiдвищення ризику венозної тромбоемболiї (переважно тромбозiв глибоких вен i тромбоемболiї легеневої apтepiї), що вiдзначається меншою мiрою при застосуваннi комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном.

У пацiєнтiв iз ММ, МДС та МКЛ лiкування леналiдомiдом у виглядi монотерапiї було пов'язано з нижчим ризиком венозної тромбоемболiї (переважно тромбозiв глибоких вен i тромбоемболiї легеневої apтepiї), нiж у пацiєнтiв з ММ, що отримують леналiдомiд у комбiнованiй терапiї (див. роздiли «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй» i «Побiчнi реакцiї» ).

У пацiєнтiв iз ММ на тлi комбiнованої терапiї леналiдомiдом i дексаметазоном вiдзначають пiдвищення ризику артерiальної тромбоемболiї (здебiльшого iнфаркту мiокарда та iнсульту), що спостерiгали меншою мiрою при застосуваннi комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном. Ризик артерiальної тромбоемболiї нижчий у пацiєнтiв iз ММ, яких лiкують леналiдомiдом у виглядi монотерапiї, нiж у таких пацiєнтiв, якi отримують леналiдомiд у виглядi комбiнованої терапї.

Отже, потрiбно ретельно спостерiгати за пацiєнтами, якi мають в анамнезi чинники ризику тромбоемболiї, зокрема й тромбози. Необхiдно вживати заходiв, спрямованих на можливе зменшення впливу чинникiв ризику, якi можуть бути змiненi (наприклад, палiння, артерiальна гiпертензiя, гiперлiпiдемiя). Ризик тромбоутворення може також пiдвищувати супутня терапiя еритропоетичними засобами або тромбоемболiчнi ускладнення в анамнезi. Отже, еритропоетичнi лiкарськi засоби, а також iншi препарати, якi можуть пiдвищувати ризик розвитку тромбозiв (наприклад, гормонозамiсна терапiя), слiд з обережнiстю призначати пацiєнтам iз ММ, якi приймають леналiдомiд разом iз дексаметазоном. Концентрацiя гемоглобiну, вища за 12 г/дл, передбачає припинення терапiї еритропоетичними лiкарськими засобами.

Лiкарi та пацiєнти мають уважно вiдстежувати ознаки та симптоми тромбоемболiї. Пацiєнтiв потрiбно попередити про необхiднiсть негайного звернення до лiкаря в разi виникнення таких симптомiв, як задишка, бiль у груднiй клiтцi, набряк верхньої або нижньої кiнцiвки. Рекомендовано застосовувати профiлактичнi антитромботичнi засоби, особливо пацiєнтам iз додатковими чинниками ризику виникнення тромбозiв. Рiшення щодо призначення профiлактичних антитромботичних засобiв варто приймати пiсля ретельного оцiнювання основних iндивiдуальних чинників ризику у пацієнта.

Якщо в пацiєнта виникає тромбоемболiя, треба припинити лiкування леналiдомiдом i призначити стандартну антикоагулянтну терапiю. Пiсля того, як стан пацiєнта стабiлiзується на антикоагулянтнiй терапiї та всi ускладнення, спричиненi тромбоемболiчним явищем, будуть усуненi, можна знову розпочати лiкування леналiдомiдом у початковiй дозi, залежно вiд оцiнки спiввiдношення користь/ризик. Пацiєнту потрiбно продовжити антикоагулянтну терапію протягом усього подальшого періоду лікування леналідомідом. 

Легенева гiпертензiя

У пацiентiв, якi отримували леналiдомiд, було зареєстровано випадки легеневої гiпертензiї, декiлька - з летальним наслiдком. Перед початком та в перiод терапiї леналiдомiдом пацiєнтiв треба обстежувати щодо ознак i симптомiв основного серцево-легеневого захворювання.

Нейтропенія та тромбоцитопенiя

До основних дозолiмiтувальних токсичних ефектiв леналiдомiду належать нейтропенiя та тромбоцитопенiя. На початку терапiї та протягом перших 8 тижнiв лiкування леналiдомiдом рекомендовано щотижня проводити розгорнутий аналiз кровi, зокрема визначення лейкоцитарної формули, рiвня тромбоцитiв, гемоглобiну, гематокриту, а надалi проводити аналiз щомiсяця для визначення виникнення цитопенiй. У пацiєнтiв з МКЛ такий контроль треба здiйснювати кожнi 2 тижнi пiд час циклiв 3 та 4, а потiм- на початку кожного циклу. При ФЛ цей розгорнутий аналiз кровi потрiбно проводити щотижня протягом перших 3 тижнiв циклу 1 (28 днiв), кожнi 2 тижнi пiд час циклiв 2-4, а потiм на початку кожного циклу пiсля цього. Може знадобитися перервати лiкування та/або знизити дозу (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

При нейтропенiї лiкар повинен розглянути можливiсть призначення пацiєнту факторiв росту. Пацiєнтiв має бути поiнформовано про необхiднiсть своєчасно повiдомляти лiкаря про пiдвищення температури.

Рекомендовано здiйснювати ретельний контроль iз боку лiкаря та пацiєнта симптомiв пiдвищеної кровоточивостi, включно з петехiями та носовою кровотечею, особливо в пацiєнтiв, якi одночасно отримують лiкарськi засоби, що можуть спричиняти кровотечу (див. роздiл «Побiчнi реакцiї» Геморагiчнi розлади).

Потрiбно з обережнiстю призначати леналiдомiд з iншими мiєлосупресивними засобами.

Уперше дiагностована множинна мiєлома (УДММ): пацiєнти, яким зробили ТАСК та якi отримують підтримувальну терапію леналідомідом 

У дослiдженнi CALGB 100104 до побiчних реакцiй належали явища, якi було зареєстровано пiсля застосування високих доз мелфалану та ТАСК (ВДМ/ТАСК), а також явища з перiоду пiдтримувальної терапiї. У другому аналiзi виявляли явища, що сталися пiсля початку пiдтримувальної терапiї. У дослiдженнi IFM 2005-02 побiчнi реакцiї реєстрували тiльки в перiод пiдтримувальної терапiї.

Загалом у двох дослiдженнях, де пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом оцiнювали у пацiєнтiв з УДММ, якi перенесли ТАСК, нейтропенiю 4 ступеня тяжкостi було вiдзначено з вищою частотою в [16,1 % проти 1,8 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 та 16,4 % проти 0,7 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно). Нейтропенiя, яка виникла на тлi лiкування, та призводила до припинення застосування леналiдомiду, була зареєстрована вiдповiдно у 2,2 % пацiєнтiв у дослiдженнi CALGB 100104 та 2,4 % пацiєнтiв у дослiдженнi IFM 2005-02. В обох дослiдженнях фебрильну нейтропенiю 4 ступеня реєстрували з однаковою частотою в групах, де приймали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом, у порiвняннi з групами плацебо (0,4 % проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 i 0,3 % проти 0 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно ). Пацiєнти мають негайно повiдомляти про випадки пiдвищення температури; може знадобитися перерва у лiкуваннi та/або зниження дози (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

У дослiдженнях, де оцiнювали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом у пацiєнтiв iз УДММ, яким зробили ТАСК, тромбоцитопенiю 3-4 ступеня спостерiгали з вищою частотою в групах пацiєнтiв, якi приймали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом, в порiвняннi з групами плацебо (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 i 13,0 % проти 2,9 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно). Рекомендовано здiйснювати ретельний контроль лiкарем та пацiєнтами за ознаками i симптомами пiдвищеної кровоточивостi, включно з петехiями та носовою кровотечею, особливо в пацiєнтiв, якi одночасно отримують лiкарськi засоби, що можуть спричиняти кровотечу (див. роздiл «Побiчнi реакцiї», Геморагiчнi розлади).

УДММ: пацiєнти, якi не пiдлягають ТАСК та отримують леналiдомiд у комбiнації з бортезомiбом i дексаметазоном

У дослiдженнi SWOG S0777 нейтропенiю 4 ступеня було зареєстровано з меншою частотою в групi комбiнацiї леналiдомiд/бортезомiб/дексаметазон (RVd) порiвняно з групою порiвняння Rd (2,7 % проти 5,9 %). У гpyпax RVd та Rd частота фебрильної нейтропенії 4 ступеня була подiбною (0,0 % nроти 0,4 %). Пацiєнти мають негайно повiдомляти про випадки пiдвищення температури; може знадобитися перерва у лiкуваннi та/або зниження дози (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»). Частота тромбоцитопенiї 3-4 ступеня була вищою в групi RVd порiвняно з групою порiвняння Rd (17,2 % проти 9,4 %).

УДММ: пацiєнти, якi не пiдлягають трансплантацiї та застосовують леналiдомiд у комбiнації з низькими дозами дексаметазону

Нейтропенiю 4 ступеня було зареєстровано рiдше в групах леналiдомiду в комбiнацiї з низькою дозою дексаметазону, нiж у групi порiвняння (8,5 % у Rd [тривале лiкування] та Rd18 [лiкування упродовж 18 чотиритижневих циклiв] в порiвняннi з 15 % у групi комбiнацiї мелфалан/преднiзон/талiдомiд) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 4 ступеня узгоджувалися з групою порiвняння (0,6 % у Rd i Rd18 у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/дексаметазон порiвняно з 0,7 % у групi мелфалану/преднiзову/талiдомiду) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Тромбоцитопенiю 3 або 4 ступеня спостерiгали рiдше в групах Rd та Rdl 8, нiж у групi порiвняння (8,1 % проти 11,1 %, вiдповiдно).

УДММ: пацiєнти, якi не пiдлягають трансплантацiї та отримують леналiдомiд у комбiнацiї з медфаланом i преднiзоном

Комбiнацiя леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном у клiнiчних випробуваннях пацiєнтiв iз УДММ пов'язана з вищою частотою нейтропенiї 4 ступеня (34,1 % у групi комбiнацiї мелфалан/преднiзон/леналiдомiд, пiсля якої йдуть пацiєнти, якi отримують леналiдомiд [MPR+R] i комбiнацiю мелфалан/преднiзон/леналiдомiд, i далi йдуть пацiєнти, якi отримують плацебо [MPR+p] в порiвняннi iз 7,8 % серед пацiєнтiв у групi комбiнацiї МРр+р) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 4 ступеня спостерiгали нечасто (1,7 % серед пацiєнтiв груп MPR+R/МPR+p в порiвняннi з 0,0 % у пацiєнтiв групп МРр+р) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Комбiнацiя леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном у пацiєнтiв iз множинною мiєломою пов 'язана з вищою частотою тромбоцитопенiї 3-4 ступеня (40,4 % у пацiєнтiв груп MPR+R/МPR+p в порiвняннi з 13,7 % серед пацiєнтiв групп МРр+р) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

ММ: пацiєнти, якi отримали принаймнi одну лiнiю терапiї

Комбiнацiя леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ, якi отримали принаймнi одну лiнiю терапiї, пов'язана з вищою частотою нейтропенiї 4 ступеня (5,1 % у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з 0,6 % серед пацiєнтiв, якi приймали плацебо/дексаметазон) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 4 ступеня було зареестровано нечасто (0,6 % у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/дексаметазон порiвняно з 0,0 % серед пацієнтiв, якi приймали плацебо/дексаметазон) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Комбiнацiя леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв iз множинною мiєломою пов' язана з вищою частотою тромбоцитопенiї 3-4 ступеня (вiдповiдно 9,9 % i 1,4 % серед пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/дексаметазон порiвняно з 2,3 % i 0,0 % у пацiєнтiв, якi приймали плацебо/дексаметазон) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

МДС

Лiкування леналiдомiдом у пацiєнтiв з МДС пов' язане з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня та тромбоцитопенiї в порiвняннi з пацiєнтами, якi приймали плацебо (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

МКЛ

Лiкування леналiдомiдом пацiєнтiв з МКЛ пов' язане з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня в порiвняннi з пацiєнтами в контрольнiй групi (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

ФЛ

Комбiнацiя леналiдомiду з ритуксимабом у пацiєнтiв з ФЛ пов' язана з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня в порiвняннi з пацiєнтами в групi комбiнацiї плацебо/ритуксимаб. Фебрильну нейтропенiю та тромбоцитопенiю 3-4 ступеня частiше реєстрували в групі комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Розлади з боку щитоподiбної залози

Зафiксовано випадки гiпотиреозу та гiпертиреозу. Перед початком лiкування рекомендовано провести оптимальний контроль супутнiх захворювань, якi можуть впливати на функцiю щитоподiбної залози. Рекомендовано здiйснювати контроль функцiї щитоподiбної залози на початку та впродовж лiкування.

Периферична нейропатiя

Леналiдомiд- це структурний аналог талiдомiду, що, як вiдомо, спричиняє тяжку периферичну нейропатiю. Не спостерiгали збiльшення частоти периферичної нейропатiї при застосуваннi леналiдомiду в комбiнацiї з дексаметазоном або мелфаланом та преднiзоном, або монотерапiї леналiдомiдом, або при тривалому застосуваннi леналiдомiду для лiкування УДММ.

Комбiнацiя леналiдомiду з внутрiшньовенним бортезомiбом i дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ пов'язана з вищою частотою периферично нейропатiї. При пiдшкiрному введеннi бортезомiбу частота була нижчою. Для отримання додаткової iнформацiї див. роздiл «Побiчнi реакцiї» та iнструкцiю для медичного застосування бортезомiбу.

Реакцiя транзиторного погiршення клiнiчнux проявiв пухлини та сuидром лiзuсу пухлuни (СЛП)

3 огляду на антинеопластичну активнiсть леналiдомiду можуть виникати ускладнення СЛП. Пiд час лiкування леналiдомiдом повiдомляли про випадки СЛП, у тому числi летальнi (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Найвищий ризик виникнення СЛП та реакцiя транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини iснує в пацiєнтiв, якi мають високе пухлинне навантаження перед початком лiкування. Таким хворим призначати леналiдомiд варто з обережнiстю. За цими пацiєнтами потрiбно ретельно спостерiгати, особливо пiд час першого циклу або при пiдвищеннi дози; також потрiбно дотримуватися вiдповiдних застережних заходiв.

Мантiйноклiтинна лiмфома

Рекомендовано проводити ретельний монiторинг та оцiнку реакцій транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини. Пацiєнти з високим значенням Мiжнародного прогностичного iндексу при мантiйноклiтиннiй лiмфомi (ММПI) на момент постановки дiагнозу або генеразiзованим захворюванням (принаймнi одне вогнище розмiром ≥7 см у найбiльшому дiаметрi) на початковому рiвнi можуть бути в групi ризику розвитку ризику реакцiй транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини. Такi реакцiї можуть бути подiбними до прогресування захворювання. У дослiдженнях MCL-002 й MCL-001 пацiєнти, в яких розвинулися реакцiї транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини 1-2 ступеня, отримували для лiкування симптомiв кортикостероїди, нестероїднi протизапальнi та/або наркотичнi знеболювальнi засоби. Рiшення про застосування терапевтичних заходiв при таких реакцiях варто приймати пiсля ретельної клiнiчної оцiнки стану конкретного пацiєнта (див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Побiчнi реакцiї»).

Фолiкулярна лiмфома

Рекомендовано проводити ретельний монiторинг та оцiнку реакцiї транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини. Такi реакцiї можуть бути подiбними до прогресування захворювання. Для лiкування симптомiв пацiєнти з реакцiями транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини 1-2 ступеня отримували кортикостероїди, нестероїднi протизапальнi та/або наркотичнi знеболювальнi засоби. Рiшення про застосування терапевтичних заходiв при таких реакцiях варто приймати пiсля ретельної клiнiчної оцiнки стану конкретного пацiєнта (див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Побiчнi реакцiї»).

Рекомендовано здiйснювати ретельний монiторинг СЛП. Пацiєнти мають бути добре гiдратованi та отримувати профiлактичну терапiю СЛП на додаток до щотижневого бiохiмiчного аналiзу кровi протягом першого циклу терапiї або довше, залежно вiд клiнiчних показань (див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Побiчнi реакцiї»).

Пухлинне навантаження

Мантiйноклiтинна лiмфома

Леналiдомiд не рекомендований для лiкування пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженням, якщо доступно  альтернативні варіанти лікування.

Рання смерть

У дослiдженнi MCL-002 загалом було вiдзначено явне пiдвищення частоти ранньої смертi (впродовж 20 тижнiв). Пацiєнти з високим пухлинним навантаженням на початку лiкування мають пiдвищений ризик ранньої смертi; в групi леналiдомiду було зареєстровано 16/81 (20 %) раннiх смертей, а в контрольнiй групi-2/28 (7 %). Упродовж 52 тижнiв вiдповiднi показники становили 32/81 (40 %) та 6/28 (21 %).

Побiчнi реакцiї

У дослiдженнi MCL-002 в групi леналiдомiду 11/81 (14 %) у пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженням припинили лiкування пiд час першого циклу лiкування проти 1/28 (4 %) осiб у контрольнiй групi. У групi леналiдомiду основною причиною скасування терапiї в пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженням пiд час першого циклу лiкування були побiчнi реакцiї, 7 /11 (64 %).

Тому за пацiєнтами з високим пухлинним навантаженням потрiбно ретельно спостерiгати на випадок виникнення побiчних реакцiй, зокрема ознак реакцiї транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини. Iнформацiя щодо коригування дози в разi виникнення таких реакцiй мiститься в роздiлi «Спосiб застосування та дози». Високе пухлинне навантаження визначалося як щонайменше одне пухлинне вогнище ≥ 5 см у дiаметрi або 3 вогнища розмiром ≥3 см кожне.

Алергiчнi реакції та тяжкi шкiрнi реакцiї

У пацiєнтiв, що застосовували леналiдомiд, було зафiксовано випадки алергiчних реакцiй, включно з ангiоневротичним набряком, анафiлактичною реакцiєю та тяжкими шкiрними реакцiями, включно з синдромом Стiвенсона-Джонсона (ССД), токсичним епiдермальним некролiзом (ТЕН) i медикаментозну реакцiю з еозинофiлiєю та системними симптомами (DRESS) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Лiкарi мають поiнформувати пацiєнтiв про ознаки та симптоми цих реакцiй, в разi розвитку яких пацiєнтам слiд негайно звертатися до лiкаря. У разi виникнення ангiоневротичного набряку, анафiлактичної реакцiї, ексфолiативних або бульозних висипiв на шкiрi або пiдозри на розвиток ССД, ТЕН або DRESS треба припинити застосування леналiдомiду. У разi виникнення iнших видiв шкiрних реакцiй, залежно вiд їхньої серйозностi, варто розглянути необхiднiсть перерви у застосуваннi або вiдмiни леналiдомiду. Пацiєнти, у яких ранiше при лiкуваннi талiдомiдом були алергiчнi реакцiї, мають перебувати пiд ретельним контролем, оскiльки в науковiй лiтературi є повiдомлення про можливу перехресну реакцiю мiж леналiдомiдом i талiдомiдом. Леналiдомiд не можна призначати пацiєнтам, у яких в анамнезi були тяжкi шкiрнi реакцiї на тлi застосування талідоміду.

Друге первинне злоякiсне новоутворення (ДПЗН)

У клiнiчних випробуваннях було вiдзначено вищу частоту виникнення другого первинного злоякiсного новоутворення (ДПЗН) серед пацiєнтiв з мiєломою, якi ранiше отримували лiкування комбiнацiєю леналiдомiд/дексаметазон (3,98 на 100 людино-рокiв) у порiвняннi з контрольною групою (1,38 на 100 людино-рокiв). Неiнвазивнi ДПЗН охоплювали базальноклiтинний i плоскоклiтинний рак шкiри. Бiльшiсть iнвазивних ДПЗН були злоякiсними солiдними пухлинами.

У клiнiчних випробуваннях серед пацiєнтiв з вперше дiагностованою множинною мiєломою, якi не пiдлягають трансплантацiї, було вiдзначено збiльшення в 4,9 рази частоти гематологiчних ДПЗН (випадки гострої мiєлоїдної лейкемiї (ГМЛ), МДС) у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном до прогресування захворювання (1,75 на 100 людино-рокiв) в порiвняннi з тими, хто приймав мелфалан у комбiнацiї з преднiзоном (0,36 на 100 людино-рокiв).

У пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд (9 циклiв) у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном, спостерiгали збiльшення у 2,12 рази частоти солiднопухлинних ДПЗН (1,57 на 100 людино-рокiв) у порiвняннi з хворими, що застосовувати мелфалан у комбiнацiї з преднiзоном (0,74 на 100 людино-­рокiв).

Серед пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном до прогресування захворювання або впродовж 18 мiсяцiв частота гематологiчних ДПЗН (0,16 на 100 людино-рокiв) не була вищою в порiвняннi з пацiєнтами, якi застосовувати талiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном (0,79 на 100 людино-рокiв).

Серед пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном до прогресування захворювання або впродовж 18 мiсяцiв, спостерiгали пiдвищення в 1,3 раза частоти солiдних пухлин ДПЗН (1,58 на 100 людино-рокiв) в порiвняннi з пацiєнтами, якi застосовувати талiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном (1,19 на 100 людино-рокiв).

У пацiєнтiв з УДММ, якi отримували леналiдомiд в комбiнацiї з бортезомiбом i дексаметазоном, частота гематологiчних ДПЗН становила 0,00-0,16 на 100 людино-рокiв, а частота солiднопухлинних ДПЗН дорiвнювала 0,21-1,04 на 100 людино-рокiв.

Пiдвищений ризик виникнення ДПЗН, пов'язаний iз леналiдомiдом, також релевантний у контекстi УДММ пiсля трансплантацiї стовбурових клiтин. Хоча цей ризик ще не до кiнця вивчений, треба пам'ятати про нього, плануючи застосування леналiдомiду за таких умов.

Частота гематологiчних злоякiсних новоутворень (найчастiше це ГМЛ, МДС i В-клiтиннi злоякiснi новоутворення, зокрема лiмфома Ходжкiна) становила 1,31 на 100 людино-рокiв для груп леналiдомiду та 0,58 на 100 людино-рокiв для груп плацебо (1,02 на 100 людино-рокiв для пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд пiсля Т АСК i 0,60 на 100 людино-рокiв для пацiентiв, якi не приймали леналiдомiд пiсля ТАСК). Частота солiднопухлинних ВЗН становила 1,36 на 100 людино-рокiв для груп леналiдомiду та 1,05 на 100 людино-рокiв для груп плацебо (1,26 на 100 людино-рокiв для пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд пiсля ТАСК i 0,60 на 100 людино-рокiв для пацiєнтiв, якi не приймали леналiдомiд пiсля ТАСК).

На ризик розвитку гематологiчних ДПЗН варто зважати перед призначенням леналiдомiду або у комбiнацiї з мелфаланом, або одразу пiсля високої дози мелфалану та ТАСК. Використовуючи стандартнi дiагностичнi методи лiкарi повиннi як до, так й упродовж лiкування, ретельно обстежувати хворих на випадок виявлення ДПЗН, i проводити лiкування вiдповiдно до показань.

Прогресування до гострої мiєлоїдної лейкемії при МДС низького- та середнього-1 рuзuку

Карiотип

Вихiднi показники, включно iз комплексною цитогенетикою, пов'язанi з прогресуванням до гострої мiєлоїдної лейкемiї (ГМЛ) в осiб, якi залежать вiд переливання кровi та мають генетичну аномалiю Del (5q). В об'єднаному аналiзi двох клiнiчних випробувань леналiдомiду при МДС з низьким- або середнiм-1 рiвнем ризику в осiб iз комплексною цитогенетикою був найвищий розрахунковий 2- рiчний кумулятивний ризик прогресування до ГМЛ (38,6 %). У пацiєнтiв з iзольованою аномалiєю Del (5q) цей показник становив 13,8 % у порiвняннi з 17,3 % для пацiєнтiв з делецiєю (5q) та однiєю додатковою цитогенетичною аномалією.

Як наслiдок, спiввiдношення користь/ризик леналiдомiду, коли МДС пов'язаний з аномалією Del (5q) та комплексною цитогенетикою, не вiдомо.

Статус ТР53

Мутацiя ТР53 присутня у 20-25 % пацiєнтiв з МДС низького ризику, що мають аномалiю делецiєю (5q), i пов'язана з вищим ризиком прогресування до гострої мiєлоїдної лейкемiї (ГМЛ). У ретроспективному аналiзi клiнiчного випробування леналiдомiду при МДС низького або середнього-1 ризику (MDS-004) розрахункова 2-рiчна частота прогресування до ГМЛ становила 27,5 % серед пацiєнтiв з позитивним результатом iмуногiстохiмiчного (IГХ) дослiдження експресiї бiлка р53 (1 % пороговий рiвень сильного ядерного фарбування з використанням iмуногiстохiмiчного оцiнювання бiлка р53 як непрямого показника статусу мутацiї ТР53) та 3,6 % у пацiєнтiв з негативним IГХ-р53 (р=0,0038) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Розвиток iнших злоякiсних новоутворень при МКЛ

ГМЛ, В-клiтиннi злоякiснi пухлини та немеланомний рак шкіри (НМРШ) є iдентифiкованими ризиками при МКЛ.

Друге первинне злоякiсне, новоутворення при фолiкулярнiй лімфомi

У дослiдженнi за участi пацiєнтiв з рецидивною/рефрактерною iндолентною неходжкiнською лiмфомою (iНХЛ), в яке було включено пацiєнтiв з фолiкулярною лiмфомою, не спостерiгали пiдвищення ризику ДПЗН у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з групою плацебо/ритуксимаб. У групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб частота такого гематологiчного ДПЗН, як АГЛ, дорiвнювала 0,29 на 100 людино-рокiв у порiвняннi з 0,29 на 100 людино-рокiв серед пацiєнтiв, якi отримували плацебо/ритуксимаб. Загальна частота гематологiчних i солiднопухлинних ДПЗН (виключно з НМРШ) становила 0,87 на 100 людино-рокiв в групi леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з 1,17 на 100 людино-рокiв серед пацiентiв, якi отримували плацебо/ритуксимаб iз середнiм перiодом подальшого спостереження: до 30,59 мiсяця (дiпазон: 0,6-50,9 мiсяця).

НМРШ являє собою iдентифiкований ризик i охоплює плоскоклiтинний рак шкiри або базальноклiтинний рак.

Лiкарям потрiбно стежити за пацiєнтами на випадок розвитку ДПЗН. Розглядаючи можливiсть призначення леналiдомiду, варто враховувати як потенцiйну користь леналiдомiду, так i ризик виникнення ДПЗН.

Розлади функції печiнки

У пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд у складi комбiнованої терапiї, було зареєстровано випадки печiнкової недостатностi, включно з летальними випадками. Повiдомляли про такi порушення, як гостра печiнкова недостатнiсть, токсичний гепатит, цитолiтичний гепатит, холестатичний гепатит i змiшаний цитолiтичний/холестатичний гепатит. Механiзми тяжкої гепатотоксичностi, спричиненої препаратом, не вiдомi, хоча в деяких випадках чинниками ризику може бути наявне в анамнезi вiрусне захворювання печiнки, пiдвищений вихiдний рiвень печiнкових ферментiв i, можливо, лiкування антибiотиками.

Було зафiксовано випадки вiдхилення вiд норми результатiв функцiональних проб печiнки, якi були зазвичай безсимптомними та поверталися до норми пiсля припинення лiкування. Пiсля повернення параметрів до вихідного рівня можна розглянути можливість  продовження застосування препарату в нижчiй дозi.

Леналiдомiд виводиться нирками. Важливо коригувати дозу в пацiєнтiв з порушеннями функцiї нирок для уникнення досягнення в плазмі крові рівнів, які можуть підвищити ризик гематологічних побiчних реакцiй або гепатотоксичностi. Рекомендовано монiторинг функцiї печiнки, зокрема коли наявна або була в анамнезi вiрусна iнфекцiя печiнки, або коли леналiдомiд комбiнують з лiкарськими засобами, якi пов' язанi з порушеннями функцiї печiнки.

Інфекцiя, з нейтропенiєю або без нейтропенії

Пацiєнти з ММ схильнi до iнфекцiй, зокрема до пневмонiї. Частота iнфекцiй була вищою при застосуваннi леналiдомiду в комбiнацiї з дексаметазоном, нiж з МПТ (мелфалан, преднiзон i талiдомiд) у пацiєнтiв з У ДММ, якi не пiдлягають трансплантацiї, i при застосуваннi пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом у порiвняннi з плацебо серед пацiєнтiв з УДММ, яким зробили ТАСК. Iнфекцiї ≥ 3 ступеня виникали в контекстi нейтропенiї у менш нiж однiєї третини пацiєнтiв. Потрiбно уважно спостерiгати за пацiєнтами з вiдомими чинниками ризику виникнення iнфекцiй. У сiм пацiєнтам варто радити негайно звертатися до лiкаря при перших ознаках iнфекцiї (наприклад,кашель, підвищення температури та ін.), щоб вчасно розпочати лікування та зменшити тяжкість проявів.

Реактивацiя вipycнoї iнфекцiї

У пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд, було вiдзначено випадки реактивації вiрусу, зокрема серйознi випадки реактивацiї оперiзувального герпесу або вiрусу гепатиту В.

Деякi випадки вiрусної реактивацiї мали летальнi наслiдки.

Наслiдком деяких випадкiв реактивацiї оперiзувального герпесу були дисемiнований оперiзувальний герпес, менiнгiтний оперiзувальний герпес або оперiзувальний герпес з офтальмологiчними ускладненнями, що вимагає тимчасового утримання вiд лiкування або постiйного припинення лiкування леналiдомiдом i призначення належної противiрусної терапiї.

Зрiдка реєстрували випадки реактивацiї гепатиту В у пацiєнтiв, що отримували леналiдомiд, якi були попередньо iнфiкованi вiрусом гепатиту В. Деякi з цих випадкiв прогресували до гострої печiнкової недостатностi, наслiдком якої було припинення застосування леналiдомiду та призначення належної противiрусної терапiї. Перед початком застосування леналiдомiду потрiбно встановити статус вiрусу гепатиту В пацiента. Пацiєнтам з позитивним результатом аналiзу на вiрус гепатиту В рекомендується консультацiя лiкаря, який має досвiд у лiкуваннi гепатиту В. Треба з обережнiстю застосовувати леналiдомiд у пацiєнтiв, попередньо iнфiкованих гепатитом В, зокрема в пацiєнтiв, що є анти-НВс позитивними, але HBsAg негативними. Пiд час лiкування потрiбно уважно спостерiгати за цими пацiєнтами на випадок виникнення ознак i симптомiв активного гепатиту В.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатiя (ПМЛ)

При застосуваннi леналiдомiду було вiдзначено випадки ПМЛ, включно з випадками з летальним наслiдком. ПМЛ реєстрували в перiод вiд кiлькох мiсяцiв до кiлькох рокiв пiсля початку лiкування леналiдомiдом. ПМЛ спостерiгали частiше в пацiєнтiв, якi супутньо застосовували дексаметазон або попередньо застосовували iмуносупресивну хiмiотерапiю. Лiкарям треба здiйснювати регулярний контроль стану пацiєнтiв i зважати на ПМЛ, проводячи диференцiйну дiагностику в пацiєнтiв з виникненням нових або погiршенням вже наявних неврологiчних, когнiтивних або поведiнкових ознак i симптомiв. Пацiєнтам також варто рекомендувати iнформувати свого чоловiка/дружину або осiб, якi за ними доглядають, про свою терапiю, оскiльки близькi можуть помiтити симптоми, яких пацiєнт не усвiдомлює.

Оцiнювання ПМЛ має грунтуватися на неврологiчному обстеженнi, МРТ головного мазку та аналiзi спинномозкової рiдини на ДНК вiрусу Джона Каннiнгема (ВДК) методом полiмеразної ланцюгової реакцiї (ПЛР) або бioпciї головного мозку з дослiдженням на ВДК. Негативний результат ПЛР-­аналiзу на ВДК не виключає ПМЛ. Додаткове спостереження та оцiнювання можуть бути виправданими, якщо не можна встановити альтернативний дiагноз.

У разi пiдозри на ПМЛ подальше застосування препарату треба призупинити до виключення ПМЛ. Якщо пiдтверджено дiагноз ПМЛ, лiкування леналiдомiдом потрiбно скасувати та бiльше не призначати препарат.

Пацiєнти з УДММ

Вищу частоту непереносимостi спостерiгали (побiчнi явища 3 або 4 ступеня, серйознi побiчнi явища, припинення лiкування) в пацiєнтiв вiком > 75 рокiв, стадiею III за Мiжнародною системою стадiювання (ISS), з функцiональним станом пацiєнта за шкалою ECOG ≤ 2 або клiренсом креатинiну (КК) < 60 мл/хв, коли леналiдомiд застосовували в комбiнацiї. Потрiбно ретельно оцiнювати пацiєнтiв щодо їхньої здатностi переносити леналiдомiд у комбiнацiї, зважаючи на вiк, стадiєю III за ISS, функцiональний стан пацiєнта за шкалою ECOG ≤ 2 або КК <60 мл/хв (див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Побiчнi реакцiї»).

Катаракта

Частота катаракти була вищою в пацiєнтiв, які отримували леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном, зокрема при застосуванні впродовж тривалого часу. Рекомендовано регулярний моюторинг зору.

Леналiдомiд має незначний або помiрний вплив на здатнiсть керувати автотранспортом або iншими механiзмами. Пiд час застосування леналiдомiду повiдомляли про втому, запаморочення, сонливiсть, вертиго та нечiткий зiр. Тому при керуванні  автотранспортом або iншими механiзмами пацієнтам рекомендовано бути обережними.

Через тератогенний потенцiал леналiдомiд призначають за умов дотримання Програми запобiгання вагiтностi (див. роздiл «Особливостi застосування»), за винятком iснування надiйних доказiв того, що жiнка не може завагiтнiти.

Жiнки зi збереженою репродуктиною функцiєю/контрацепцiя у жiнок i чоловiкiв

Жiнкам зi збереженим репродуктивною функцiєю потрiбно використовувати ефективнi методи контрацепцiї. Якщо в жiнки, яка застосовує леналiдомiд, дiагностовано вагiтнiсть, потрiбно припинити терапiю леналiдомiдом, а пацiєнтку треба направити до лiкаря, який спецiалiзується або має досвiд у тератологiї для оцiнки ризикiв та отримання рекомендацiй. У разi, якщо у жiнки, яка є статевим партнером пацiєнта, який отримує лiкування леналiдомiдом, встановлюють вагiтнiсть, потрiбно спрямувати партнерку пацiєнта до лiкаря, який спецiалiзується або має досвiд у тератологiї для оцiнки ризикiв та отримання рекомендацiй.

Леналiдомiд наявний у сiм'янiй рiдинi у гранично  низьких концентрацiях в перiод лiкування i не визначається у сiм'янiй рiдинi через 3 днi пiсля припинення застосування у здорових суб'єктiв. Як запобiжний захiд, зважаючи на можливе зниження швидкостi виведення леналiдомiду в особливих групах пацiєнтiв, наприклад у пацiєнтiв iз порушеннями функцiї нирок, всi пацiєнти чоловiчої статi, якi приймають леналiдомiд, повиннi використовувати презервативи протягом усього курсу лiкування, пiд час призупинення прийому препарату i протягом 1 тижня пiсля припинення лiкування в тому разi, якщо його статевим партнером є вагiтна жiнка або жiнка репродуктивного вiку, яка не використовує високоефективнi методи контрацепцiї.

Вагiтнiсть

Леналiдомiд - це структурний аналог талiдомiду. Вiдомо, що застосування вагiтними жiнками талідоміду, що має виражену тератогенну дію, спричиняє тяжкі порушення внутрішніх органів  плода, якi можуть загрожувати життю дитини.

У мавп леналiдомiд викликав вади  розвитку подiбнi до описаних у талiдомiду. Оскiльки очiкується тератогенний ефект, леналiдомiд протипоказаний у перiод вагiтностi. (див. роздiл «Протипоказання»).

Годування груддю

Невiдомо чи  видiляється леналiдомiд з грудним молоком, тому у перiод лiкування леналiдомiдом годування груддю потрiбно припинити.

Фертильнiсть

Дослiдження  фертильностi в пацюкiв iз дозами леналiдомiду до 500 мг/кг (приблизно у 200-500 разiв бiльше за вiдповiднi дози, рекомендованi для людини (25 мг i 10 мг), на основi площi поверхнi тiла), не мали негативного впливу на фертильнiсть i не спричиняли батькiвської токсичностi.

Лiкування леналiдомiдом потрiбно проводити під наглядом лiкаря з досвiдом проведення протиракової терапії.

Для всіх показань, описаних нижче: 

Дозу треба змiнювати на  пiдставi клiнiчних i лабораторних даних (див. роздiл «Особливостi застосування».

У разi розвитку нейтропенiї, тромбоцитопенiї або iнших видiв токсичних ефектiв 3-4 ступеня тяжкостi, якщо вважається, що вони пов'язанi з застосуванням леналiдомiду, рекомендовано змiнити дозу в процесi лiкування або поновлення терапiї.

У разi нейтропенiї лiкар має розглянути можливiсть  призначення пацiєнту факторiв росту.

Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло менше нiж 12 годин, пацiєнт  може прийняти цю пропущену дозу препарату. Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло бiльше 12 годин, пацiєнту не треба приймати пропущену дозу, проте слiд прийняти наступну дозу у звичний час наступного дня.

Дозування

Упершe дiагностована множинна мiєлoмa (УДММ)

Леналiдомiд у комбiнації з дексаметазоном до прогресування захворювання в пацієнтів, якi не пiдлягають трансплантації

Лiкування леналiдомiдом не можна розпочинати, якщо абсолютна кільюсть нейтрофiлiв (АКН) становить< 1,0 х 109/л i/або рiвень тромбоцитiв < 50 х 109/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналiдомiду становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 день повторних 28-денних циклiв.

Рекомендована доза дексаметазону - 40 мг перорально 1 раз на добу в днi 1, 8, 15 i 22 повторних 28- денних циклiв. Пацiєнти можуть продовжувати терапiю з застосуванням леналiдомiду та дексаметазону до прогресування захворювання або розвитку непереносимостi лiкарського засобу.

Поетапне зниження дози

З мiркувань безпеки леналiдомiд не слiд застосовувати дiтям та пiдлiткам вiком до 18 рокiв.

Вiдсутнiй конкретний досвiд лiкування передозування леналiдомiдом, попри те, що у дослiдженнях з визначення дiапазону доз частина пацiєнтiв отримувала дози до 150 мг, а в дослiдженнях впливу одноразової дози деякi пацiєнти отримували до 400 мг препарату. У цих дослiдженнях токсичнi ефекти, якi обмежували дозу були виключно гематологiчними. У разi передозування рекомендується симптоматична пiдтримувальна терапiя.

УДММ: леналiдомiдом пацiєнтu, яким було проведено ТАСК та котрi отрuмують пiдтримувальну терапiю леналідомідом

Для визначення побiчних реакцiй у дослiдженнi CALGB 100104 використовували консервативний пiдхiд. Побiчнi реакцiї, зазначенi в таблицi 1 - це випадки, зареєстрованi пiсля застосування високих доз мелфалану (ВДМ)/проведення ТАСК, а також про побiчнi реакцiї протягом пiдтримувальної терапiї. Другий аналiз, який виявив випадки, що виникли пiсля початку пiдтримувальної терапiї, продемонстрував, що частота виникнення побiчних реакцiй, зазначена в таблицi 1, може бути вищою, нiж та, що фактично спостерiгалося протягом перiоду пiдтримувальної терапiї. У дослiдженнi IFM 2005-02 побiчнi реакцiї реестрували тiльки в перiод пiдтримувальної терапiї.

Серйозними побiчними реакцiями, якi реєстрували частiше (≥ 5 % ) пiд час пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом, нiж пiд час використання плацебо, були:

• в дослiдженнi IFM 2005-02 - пневмонiя (10,6 %, комбiнований термiн);
• в дослiдженнi CALGB 100104- легенева iнфекцiя (9,4 % (9,4 % після початку пiдтримувальної терапiї).

У дослiдженнi IFM 2005-02 побiчнi реакцiї, якi вiдзначали частiше пiд час пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом, нiж при прийомi плацебо, були: нейтропенiя (60,8 %), бронхiт (47,4 %), дiарея (38,9 %), назофарингiт (34,8 %), судоми м'язiв (33,4 %), лейкопенiя (31,7 %), астенiя (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопенiя 23,5 %), гастроентерит (22,5 %) та гарячка (20,5 %).

У дослiдженнi CALGB 100104 побiчними реакцiями, що спостерiгали частiше пiд час пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом, нiж пiд час використання плацебо, були: нейтропенiя (79,0 % (71,9 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї]), тромбоцитопенiя (72,3 % (61,6 %]), дiарея (54,5 % [ 46,4 % ), висип (31, 7 % [25,0 % ]), iнфекцiї верхнiх дихальних шляхiв (26,8 % [26,8 % ]), втома (22,8 % [17,9 %]), лейкопенiя (22,8 % [18,8 %]) та анемiя (21,0 % (13,8 %]).

УДММ: naцiєнmи, якi не підлягають трансплантації і отримують леналiдомiд у комбiнацiї з бортезолмiбом і дексаметазоном

У дослiдженнi SWOG S0777 серйознi побiчнi реакцiї, якi частiше (≥ 5 %) реєстрували при прийомi леналiдомiду в комбiнацiї з в/в бортезомiбом i дексаметазоном, нiж при застосуваннi леналiдомiду в комбiнацiї з дексаметазоном були такi:

• артерiальна гiпотензiя (6,5 %), легенева iнфекцiя (5,7 %), зневоднення (5,0 %)

Побiчнi реакції, якi частiше спостерiгали при застосуваннi леналiдомiду в комбiнацiї з бортезомiбом i дексаметазоном, нiж при прийомi леналiдомiду в комбiнацiї з дексаметазоном були такi: втома (73,7 %), периферична нейропатiя (71,8 %), тромбоцитопенiя (57,6 %), закреп (56,1 %), гiпокальцiємiя (50,0 %).

УДММ: naцiєнmи, якi не підлягають трансплаптації і застосовують леналiдомiд у комбiнацii з низькими дозами дексаметазону

Серйозними побiчними реакцiями, якi реєстрували частiше (≥ 5 %) пiд час терапiї леналiдомiдом у комбiнацiї зi зниженими дозами дексаметазону (Rd та Rd18), нiж пiд час отримання мелфалану, преднiзону та талiдомiду (МПТ), були:

• пневмонiя (9,8 %);
• ниркова недостатнiсть (включно з гострою формою) (6,3 %).

Побiчними реакцiями, як частiше спостерiгали пiд час терапiї Rd та Rd18, нiж пiд час МПТ, були: дiарея (45,5 %), втома (32,8 %), бiль у спинi (32,0 %), астенiя (28,2 %), безсоння (27,6 %), висип (24,3 %), зниження апетиту (23,1 %), кашель (22,7 %), гарячка (21,4 %) та судоми м'язiв (20,5 %).

УДММ: naцiєнmи, якi не підлягають трансплаптації і отримують леналiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном

Серйозними побiчними реакцiями, якi спостерiгали частiше (⩾ 5 % ) пiд час терапiї мелфаланом, преднiзоном i леналiдомiдом з подальшою пiдтримувальною терапiєю леналiдомiдом (MPR+R) або мелфаланом, преднiзоном i леналiдомiдом з подальшим використанням плацебо (MPR+p) в порiвняннi з терапiєю мелфаланом, преднiзоном та плацебо з подальшим отриманням плацебо (МРр+р), були:

• фебрильна нейтропенiя (6,0 %);
• анемiя (5,3 %).

Побiчними реакцiями, якi частiше вiдзначали пiд час терапiї MPR+R або MPR+p, нiж пiд час МРр+р, були: нейтропенiя (83,3 %), анемiя (70,7 %), тромбоцитопенiя (70,0 %), лейкопенiя (38,8 %), закреп (34,0 %), дiарея (33,3 %), висип (28,9 %), гiпертермiя (27,0 %), периферичний набряк (25,0 %), кашель (24,0 %), зниження апетиту (23,7 %) та астенiя (22,0 %).

ММ: пацiєнти, якi отримали npинaймi одну лiнiю mepaпiї

У двох плацебо-контрольованих дослiдженнях фази III 353 пацiєнти iз ММ отримували комбiнацiю леналiдомiд/дексаметазон, а 351 пацiєнт отримував комбiнацiю плацебо/дексаметазон.

Найсерйознiшими побiчними реакцiями пiд час застосування комбнації леналiдомiд/дексаметазон, в порінянні з плацебо/ дексаметазон були:

• венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (дивись розділ «Особливостi застосування»);
• нейтропенiя 4 ступеня (див. роздiл «Особливостi застосування»).

Побiчними реакцiями, якi частiше спостерiгали пiд час застосування комбiнацiї леналiдомiд/дексаметазон в порiвняннi з комбiнацiєю плацебо/дексаметазон в об'єднаних клiнiчних випробуваннях за участi пацiєнтiв з множинною мiєломою (ММ-009 та ММ-010), були: втома (43,9 %), нейтропенiя (42,2 %), закреп (40,5 %), дiарея (38,5 %), судоми м'язiв (33,4 %), анемiя (31,4 % ), тромбоцитопенiя (21,5 % ) та висип (21,2 % ).

Мiєлодиспластичнi сuндроми

Загальний профiль безпеки леналiдомiду грунтується на даних одного дослiдження фази II та одного фази III за участi 286 пацiєнтiв з МДС. У дослiдженнi фази II yci 148 пацiєнтiв застосовували леналiдомiд. Протягом подвiйно слiпого етапу дослiдження фази III 69 пацiєнтiв отримували 5 мг леналiдомiду, iншi 69 пацiєнтiв отримували 10 мг леналiдомiду та 67 пацiєнтiв отримували плацебо. Бiльшiсть побiчних реакцiй виникали протягом перших 16 тижнiв терапiї леналiдомiдом. Серйозними побiчними реакцiями були:

• венозна тромбоемболiя (тромбоз глибоких вен, емболiя легеневої apтepії) (див. роздiл «Особливостi застосування»);
• нейтропенiя 3-4 ступеня, фебрильна нейтропенiя та тромбоцитопенiя 3-4 ступеня (див. роздiл «Особливостi застосування»).

У дослiдженнi фази III найпоширенiшими побiчними реакцiями в групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою були: нейтропенiя (76,8 %), тромбоцитопенiя (46,4 %), дiарея (34,8 %), закреп (19,6 %), нудота (19,6 %), свербiж (25,4 %), висип (18,1 %), втома (18,1 %) та судоми м'язiв (16,7 %).

Мантiйноклiтинна лiмфома

Загальний профiль безпеки леналiдомiду в пацiєнтiв з МКЛ грунтується на даних, одержаних вiд 254 пацiєнтiв з рандомiзованого, контрольованого дослiдження фази 2 MCL-002.

Крiм того, в таблицю 3 було включено побiчнi реакцiї з пiдтримувального дослiдження MCL-001. У дослiдженнi MCL-002 найпоширенiшими серйозними побiчними реакцiями, якi частiше реєстрували (з рiзницею не менше нiж 2 вiдсотковi пункти) в групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою були такi:

• нейтропенiя (3,6 %);
• легенева емболiя (3,6 %);
• дiарея (3,6 %).

У дослiдженнi MCL-002 найпоширенiшими побiчними реакцiями, якi частiше виникали в групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою були нейтропенiя (50,9 %), анемiя (28,7 %), дiарея (22,8 %), втома (21,0 %), закреп (17,4 %), гiпертермiя (16,8 %) i висип (включно з алергiчним дерматитом) (16,2 %).

У дослiдженнi MCL-002 загалом було вiдзначено явне пiдвищення частоти ранньої смертi (впродовж 20 тижнiв ). Пацiєнти з високим пухлинним навантаженням на початку лiкування мають пiдвищений ризик ранньої смертi, 16/81 (20 % ) випадкiв ранньої смертi в групi леналiдомiду та 2/28 (7 %) випадкiв ранньої смертi в контрольнiй групi. Протягом 52 тижнiв вiдповiднi показники становили 32/81 (39,5 %) i 6/28 (21 %).

Пiд час 1-го циклу лiкування в групi леналiдомiду терапiю було скасовано в 11/81 (14 %) пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженням у порiвняннi з 1/28 (4 %) в контрольнiй групi. У групi леналiдомiду основною причиною скасування терапiї в пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженням пiд час першого циклу лiкування були побiчнi явища, 7/11 (64 %). Високе пухлинне навантаження визначалося як щонайменше одне пухлинне вогнище ≥ 5 см у дiаметрi або 3 вогнища розмiром ≥3 см кожне.

Фолікулярна лiмфома

Загальний профiль безпеки леналiдомiду в комбiнацiїї з ритуксимабом у пацiєнтiв з ранiше лiкованими фолiкулярними лiмфомами грунтується на даних, одержаних вiд 294 пацiєнтiв з рандомiзованого контрольованого дослiдження фази 3 NHL-007. Крiм того, в таблицю 5 було включено побiчнi реакції з пiдтримувального дослiдження NHL-008.

У дослiдженнi NHL-007H найпоширенiшими серйозними побiчними реакцiями (з рiзницею не менше нiж 1 вiдсотковий пункт) в групi леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з групою плацебо/ритуксимаб були:

• фебрильна нейтропенiя (2,7 % );
• легенева емболiя (2,7 % );
• пневмонiя (2,7 %).

У дослiдженнi NHL-007 найпоширенiшими побiчними реакцiями в групi леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з групою плацебо/ритуксимаб були: (рiзниця частот мiж групами становила щонайменше 2 %) були нейтропенiя (58,2 %), дiарея (30,8 %), лейкопенiя (28,8 %), закреп (21,9 %), кашель (21,9 %) i втома (21,9 %).

Зведена таблиця побiчних реакцiй

Побiчнi реакцiї, якi реєстрували в пацiєнтiв, лiкованих леналiдомiдом, поданi за класами систем органiв i частотою. У кожнiй категорiї частоти побiчнi реакцiї поданi за зменшенням серйозностi. За частотою побiчнi реакцiї розподiленi на такi категорiї: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рiдко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рiдко (< 1/10000); частота невiдома (неможливо оцiнити за наявними даними).

Побiчнi реакцiї включенi до вiдповiдних категорiй у таблицi, що наведена нижче вiдповiдно до найпоширенiшої побiчної реакцiї в будь-якому з опорних клiнiчних випробувань

Зведена таблиця побiчних реакцiй при монотерапії леналiдомiдом у пацiєнтiв з ММ.

Данi нижченаведеної таблицi було одержано пiд час дослiджень УДММ серед пацiєнтiв, яким було проведено ТАСК та отримували подальшу пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом. Данi не коригували вiдповiдно до довшої тривалостi лiкування в групах терапiї леналiдомiдом, яке продовжувалася до моменту прогресування захворювання в порiвняннi з групою, що отримувала плацебо в опорних клiнiчних дослiдженнях застосування леналiдомiду в пацiєнтiв з ММ.

Таблиця 1 Побiчнi реакцiї, зареєстрованi пiд час клiнiчних випробувань у пацiєнтiв iз ММ, якi отримували пiдтримувальну терапiю леналідомiдом



оо Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi в клiнiчних випробуваннях у пацiєнтiв з УДММ, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з бортезомiбом i дексаметазоном.

⌃ Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї»

о Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi в клiнiчних випробуваннях у пацiєнтiв iз ММ, якi лiкувалися леналiдомiдом у комбiнацiї з дексаметазоном або з мелфаланом i преднiзоном.

+ Стосується лише серйозних побiчних реакцiй на препарат.

* Випадки плоскоклiтинного раку шкiри зареєстрованi в клiнiчних випробуваннях у ранiше лікованих пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з контрольною групою.

** Випадки плоскоклiтинної карциноми шкiри було зареєстрованi в клiнiчних випробуваннях у пацiєнтiв з УДММ, якi отримували леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з контрольною групою.

Зведена таблиця побiчнuх реакцiй при застосуванні леналiдомiду як монотерапiя

Нижченаведенi таблицi ґрунтуються на даних, зiбраних у ходi опорних дослiджень монотерапiї леналiдомiдом при МДС i МКЛ.

Таблиця 3. Побiчнi реакції, зареєстровані в клiнiчних випробуваннях серед пацієнтів із МДС, яких лікували леналiдомiдом


⌃ Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї»

о Побічні реакції, зареєстровані як серйозні під час клінічних випробувань серед пацієнтів з МДС.

～Змiни настрою було зареєстровано як частi побiчнi реакцiї пiд час лiкування МДС у клiнiчних випробуваннях фази III; проте вони не були розцiненi як побiчнi реакцiї 3-4 ступеня тяжкостi.

Алгоритм, застосований для включення побiчних реакцiй в iнструкцiю для медичного застосування: Уci побiчнi реакцiї, виявленi з використанням алгоритму дослiдження фази   III, що включенi в iнструкцiю для медичного застосування лiкарського засобу. Для цих побiчних реакцiй було виконано додаткову перевiрку частоти побiчних реакцiй, зареєстрованих за допомогою алгоритму дослiдження фази II, i, якщо частота побiчних реакцiй у дослiдженнi фази II була вищою, нiж у дослiдженнi фази III, побiчне явище включали в iнструкцiю для медичного застосування з частотою, з якаю йога спостерiгали в дослiдженнi фази II.

Алгоритм, застосований при МДС:

Дослiдження фази III за участi пацiєнтiв з МДС (подвiйна слiпе у популяцiї для оцiнки безпеки застосування препарату, рiзниця мiж групами леналiдомiду 5/10 мг i плацебо за початковою схемою дозування, спостерiгається щонайменше у 2 учасникiв).

Уci побiчнi явища, якi виникли на тлi лiкування, у 2:5 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i не менше нiж 2 % рiзниця в частотi мiж групами леналiдомiду та плацебо.

Уci побiчнi явища 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування в 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i не менше нiж 1 % рiзниця в частотi мiж групами леналiдомiду та плацебо.

Уci серйознi побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування в 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i не менше нiж 1 % рiзниця в частотi мiж групами леналiдомiду та плацебо.

Дослiдження фази II за участi пацiєнтiв з МДС

Уci побiчнi явища, якi виникли на тлi лiкування в 2:5 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд.

Уci побiчнi явища 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування в 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд.

Уci серйознi побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування в 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд.

Таблиця 4. Побiчнi реакцiї, зареєстрованi в клiнiчних випробуваннях серед пацiєнтiв з МКЛ, якi отримували леналідомід


⌃Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї»

о  Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi пiд час клiнiчних випробувань серед пацiєнтiв з МКЛ. Алгоритм, застосований для включення в iнструкцiю для медичного застосування побiчних реакцiй, якi було зафiксовано серед пацiєнтiв з МКЛ:

Дослiдження-фази II за-участi пацiєнтiв з МКЛ

Уci побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування, у ⩾5 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i не менше нiж 2 % рiзниця в частотi мiж групою леналiдомiду та контрольною групою.

Уci побiчнi явища 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування в ⩾ 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i не менше нiж 1 % рiзниця в частотi мiж групою леналiдомiду та контрольною групою.

Усі серйозні побічні явища, що виникали на тлі лікування в ⩾ 1% пацієнтів які приймали на леналiдомiд, і не менше, ніж 1% різниця в частоті між групою леналiдомiду та контрольною групою.

Одногрупове дослiдження-фази II за-участi пацiєнтiв з МКЛ

Уci побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування в ⩾5 % пацiентiв, якi приймали леналiдомiд. Уci побiчнi явища 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування у 2 або бiльше осiб.

Уci серйознi побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування у 2 або бiльше осiб.

Заведена таблuця побiчнuх реакцiй. зареестрованuх пiд час застосування леналiдомiду в складi комбiнованої mepaпiї при ФЛ

Данi нижченаведеної таблицi було одержано пiд час опорних дослiджень (NHL-007 i NHL-008) застосування леналiдомiду в комбiнацiї з ритуксимабом пацiєнтами з ФЛ.

Таблиця 5: Побiчнi реакцiї, зареєстрованi в клiнiчних випробуваннях серед пацiєнтiв з ФЛ, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з ритуксимабом


⌃ Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї».

Алгоритм, застосований для включення в iнструкцiю для медичного застосування побiчних реакцiй, зафiксованих серед пацiєнтiв з ФЛ:

Контрольоване випробування фази III:

Побiчнi реакцiї у дослiдженнi NНL-007: уci побiчнi реакцiї, що виникли на тлi лiкування в ⩾ 5,0 % учасникiв у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб та щонайменше на 2,0 % бiльша частота в групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою-(популяцiя для оцiнювання безпеки препарату).

Побiчнi реакцiї 3-4 ступеня в дослiдженнi NНL-007: Уci побiчнi реакцiї 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування в не менше нiж 1,0 % учасникiв у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб та щонайменше на 1,0 % бiльша частота в групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою-(популяцiя для оцiнювання безпеки препарату)

Серйознi побiчнi реакцiї у дослiдженнi NНL-007: Уci серйознi побiчнi реакцiї, що виникли на тлi лiкування в не менше нiж 1,0 % учасникiв у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб та щонайменше на 1,0 % бiльша частота в групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою - (популяцiя для оцiнювання безпеки препарату)

Одногрупове випробування фази III за участi пацiєнтiв з ФЛ:

Побiчнi реакцiї у дослiдженнi NНL-008: Уci побiчнi реакцiї, що виникли на тлi лiкування в ⩾ 5,0 % учасникiв.

Побiчнi реакцiї 3-4 ступеня в дослiдженнi NНL-008: Уci побiчнi реакцiї 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування у ⩾ 1,0 % учасникiв.

Серйознi побiчнi реакцiї у дослiдженнi NНL-008: Уci серйознi побiчнi реакцiї, що виникли на тлi лiкування у ⩾ 1,0 % учасникiв

⌃ Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi пiд час клiнiчних випробувань серед пацiєнтiв з ФЛ.

+ Стосується лише серйозних побiчних реакцiй на лiкарський засiб.

* Висип охоплює такi переважнi термiни, як висип i макулопапульозний висип

** Лейкопенiя охоплює такi переважнi термiни, як лейкопенiя та зменшення рiвня лейкоцитiв

***Лiмфопенiя охоплює такi переважнi термiни, як лiмфопенiя та зменшення рiвня лiмфоцитiв

Заведена таблuця побiчних реакцiй, зареєстрованих в пiсляреєстрацiйний перiод

На додаток до вищезазначених побiчних реакцiй, виявлених в опорних клiнiчних випробуваннях, пiд час застосування леналiдомiду в пiсляреєстрацiйний перiод було одержано данi, зазначенi в нижченаведенiй таблицi.

Таблиця 6. Побiчнi реакцiї, зареєстрованi в пiсляреестрацiйний перiод у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд


⌃ Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiлi «Побiчнi реакцiї»

Опис вибраних побiчних peaкцій

Тератогенність

Леналiдомiд- це структурний аналог талiдомiду. Вiдомо, що застосування вагітними жінками талiдомiду, що має виражену тератогенну дiю, спричиняє тяжкi порушення внутрiшнiх органiв плода, які можуть загрожувати життю дитини. Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, подiбнi до тих, якi було одержано ранiше пiд час застосування в цих тварин талiдомiду (див. роздiл «Застосування у перiод вагiтностi або годування груддю»). У разi застосування леналiдомiду в перiод вагiтностi очiкується тератогенна дiя леналiдомiду у людей.

Нейтропенiя та тромбоцитопенiя

УДММ: пацієнти, яким проведено ТАСК та якi отримують пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом

У порiвняннi з плацебо застосування пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом пiсля ТАСК пов' язане з вищою частотою виникнення нейтропенiї 4 ступеня (32,1 % прети 26,7 % [16,1 % проти 1,8 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 та 16,4 % проти 0,7 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно). Побiчнi явища нейтропенiї, якi виникли на тлi лiкування та призводили до припинення застосування леналiдомiду, зареєстрованi вiдповiдно у 2,2 % пацiєнтiв у дослiдженнi CALGB 100104 та 2,4 % пацiєнтiв у дослiдженнi IFM 2005-02. В обох дослiдженнях фебрильну нейтропенiю 4 ступеня реєстрували з однаковою частотою в групах, де приймали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом у порiвняннi з групами плацебо (0,4 % прети 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 i 0,3 % проти 0 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно).

У порiвняннi з плацебо застосування пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом пiсля ТАСК пов'язане з вищою частотою виникнення тромбоцитопенiї 3--4 ступеня (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у CALGB 100104 i 13,0 % проти 2,9 % в IFM 2005-02, вiдповiдно ).

УДММ; пацiєнти. якi не пiдлягають трансплантацiї та отримують леналiдомiд у комбiнацiї з бортезомiбом i дексаметазоном

У дослiдженнi SWOG S0777 у групi комбiнацiї RVd частота виникнення нейтропенiї 4 ступеня була нижчою, нiж у групi порiвняння Rd (2,7 % проти 5,9 %). У порiвняннi з групою Rd в групi RVd спостерiгали вищу частоту фебрильної нейтропенiї 4 ступеня (0,0 % проти 0,4 %).

Частота тромбоцитопенiї 3--4 ступеня була вищою в групi RVd, нiж у групi порiвняння Rd (17,2 % проти 9,4 %).

УДММ: пацiєнти, якi не пiдлягають трансплантацiї та отримують леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з УДММ пов'язане з нижчою частотою нейтропенiї 4 ступеня (8,5 % при застосуваннi схеми Rd i Rdl 8 у порiвняннi зi схемою МРТ (15 %). Фебрильну нейтропенiю 4 ступеня реєстрували нечасто (0,6 % при застосуваннi схем Rd i Rd18 в порiвняннi з 0,7 % в групi МРТ).

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з вперше діагностованою множинною мiєломою пов'язано з нижчою частотою тромбоцитопенiї 3--4 ступеня (8, 1 % при застосуваннi схем Rd та Rd18) в порiвняннi з МПТ (11,1 %).

УДММ: пацiєнти, якi не пiдлягають трансплантацiї та отримують леналiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом i nреднiзоном

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном у пацiєнтiв з УДММ по'язане з вищою частотою виникнення нейтропенiї 4 ступеня (34,1 % при застосуваннi схем MPR+R/МPR+p) в порiвняннi зi схемою МРр+р (7,8 %). Спостерiгали вищу частоту фебрильної нейтропенiї 4 ступеня (1,7 % при застосуваннi схем MPR+R/MPR+p в порiвняннi з 0,0 % при застосуваннi схеми МРр+р). Застосування комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном у пацiєнтiв з УДММ пов'язане з вищою частотою виникнення тромбоцитопенiї 3--4 ступеня ( 40,4 % при застосуваннi схем MPR+R/MPR+p) в порiвняннi зi схемою МРр+р (13,7 %).

ММ: пацiєнти, якi отримали принаймнi одну лiнiю терапiї

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ пов' язане з вищою частотою виникнення нейтропенiї 4 ступеня (5,1 % серед пацiентiв, якi застосовують комбiнацiю леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з 0,6 % серед пацiєнтiв, якi отримують комбiнацiю плацебо/дексаметазон). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 4 ступеня реєстрували нечасто (0,6 % серед пацiєнтiв, якi застосовують комбiнацiю леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з 0,0 % серед пацiєнтiв, якi отримують комбiнацiю плацебо/дексаметазон).

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ пов' язане з вищою частотою виникнення тромбоцитопенiї 3-4 ступеня (вiдповiдно 9,9 % i 1,4 % серед пацiєнтiв, що застосовують комбiнацiю леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з 2,3 % i 0,0 % серед пацiєнтiв, якi отримують комбiнацiю плацебо/дексаметазон).

Пацiєнти з МДС

У пацiєнтiв з МДС застосування леналiдомiду пов 'язане з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня (у дослiдженнi фази III випадки нейтропенiї 3-4 ступеня було зареєстровано в 74,6 % серед пацiєнтiв, що приймали леналiдомiд, у порiвняннi з 14,9 % пацiєнтiв, якi отримували плацебо). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 3-4 ступеня вiдзначали у 2,2 % пацiєнтiв, що приймали леналiдомiд, у порiвняннi з 0,0 % пацiєнтiв, якi отримували плацебо. Застосування леналiдомiду пов'язано з вищою частотою тромбоцитопенiї 3-4 ступеня (3 7 % серед пацiентiв, що приймають леналiдомiд, у порiвняннi з 1,5 % серед пацiєнтiв, якi отримують плацебо).

Пацiєнти з МКЛ

У пацiєнтiв з МКЛ застосування леналiдомiду пов 'язане з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня (у дослiдженнi фази II випадки нейтропенiї 3-4 ступеня було зареєстровано в 43,7 % пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд, у порiвняннi з 33,7 % серед пацiєнтiв у контрольнiй групi). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 3-4 ступеня спостерiгали в 6,0 % пацiєнтiв, що приймали леналiдомiд, у порiвняннi з 2,4 % пацiєнтiв контрольної групи.

Пацiєнти з ФЛ

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з ритуксимабом при ФЛ пов' язане з вищою частотою нейтропенії 3-4 ступеня (50,7 % серед пацiєнтiв, що отримували комбiнацiю леналiдомiд/ритуксимаб, в порiвняннi з 12,2 % серед пацiєнтiв, якi приймали плацебо/ритуксимаб). Уci випадки нейтропенiї 3-4 ступеня були оборотними шляхом тимчасового переривання лiкування, зменшення дози та/або пiдтримувальної терапiї за допомогою факторiв росту. Крiм того, фебрильну нейтропенiю реєстрували нечасто (2, 7 % серед пацiєнтiв, що приймали комбiнацiю леналiдомiд/ритуксимаб, в порiвняннi з 0, 7 % серед пацiєнтiв, якi отримували комбiнацiю плацебо/ритуксимаб).

Застосування леналiдомiду в комбiнацiї з ритуксимабом також пов 'язане з вищою частотою тромбоцитопенiї 3-4 ступеня (1,4 % серед пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/ритуксимаб, в порiвняннi з 0 % серед пацiєнтiв, що приймали комбiнацiю плацебо/ритуксимаб).

Венозна тромбоемболія

Пiдвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен (ТГВ) i легеневої емболiї (ЛЕ) пов'язаний iз застосуванням леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ та меншою мiрою в пацiентiв, якi отримують леналiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном, або в пацiєнтiв з ММ, МДС та МКЛ, якi приймають леналiдомiд як монотерапiю (див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй»).

Супутнє застосування стимуляторiв еритропоезу або наявнiсть в анамнезi ТГВ також може пiдвищувати ризик розвитку тромбозiв у таких пацiєнтiв.

Iнфаркт мiокарда

Iнфаркт мiокарда  було зареєстровано в пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, зокрема в тих, у яких були наявнi чинники ризику.

Геморагiчнi розлади

Геморагiчнi розлади перелiчено за декiлькома класами системи органiв: з боку кровi та лiмфатичної системи, з боку нервової системи (внутрiшньочерепний крововилив); з боку органiв дихання, грудної клiтки та середостiння (носова кровотеча); з боку шлунково-кишкового тракту (кровоточивiсть ясен, гемороїдальна кровотеча, ректальна кровотеча); з боку нирок та сечовивiдної системи (гематурiя); травми, отруєння та процедурнi ускладнення (контузiї); з боку судин (екхiмози).

Алергiчнi реакцiї та тяжкі шкipнi реакції

У пацiєнтiв, що застосовували леналiдомiд, було зафiксовано випадки алергiчних реакцiй, включно з ангiоневротичним набряком, анафiлактичною реакцiєю та тяжкими шкiрними реакцiями, включно з ССД, ТЕН i DRESS. У науковiй лiтературi є повiдомлення про можливу перехресну реакцiю мiж леналiдомiдом i талiдомiдом. Леналiдомiд не можна призначати пацiентам, у яких в анамнезi були тяжкi шкiрнi реакцiї на тлi застосування талiдомiду (див. роздiл «Особливостi застосування» ).

Друге первинне злоякісне новоутворення

У клiнiчних дослiдженнях пацiєнтiв, якi ранiше отримували при лiкуваннi мiєломи леналiдомiд iз дексаметазоном, у порiвняннi з контрольною групою, друге первинне злоякiсне новоутворення було, головним чином, базальноклiтинним або плоскоклiтинним раком шкiри.

Гостра мiєлоїдна лейкемiя (ГМЛ)

Множинна мiєлома

Випадки ГМЛ вiдзначали в клiнiчних випробуваннях за участi пацiєнтiв з УДММ, якi отримували терапiю леналiдомiдом у комбiнацiї з мелфаланом, або вiдразу ж пiсля прийому ВДМ/ТАСК (див. роздiл «Особливостi застосування»). Таке пiдвищення не спостерiгали в клiнiчних випробуваннях препарату в пацiєнтiв iз УДММ, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з низькими дозами дексаметазону, в порiвняннi з застосуванням талiдомiду в комбiнацiї з мелфаланом та преднiзолоном.

Мiєлодиспластичнi синдроми

Вихiднi показники, включно зi комплексною цитогенетикою та мутацiєю ТР53, пов'язанi з прогресуванням до гострої мiєлоїдної лейкемiї (ГМЛ) в осiб, якi залежать вiд переливання кровi та мають генетичну аномалiю Del (5q) (див. роздiл «Особливостi застосування»). У пацiєнтiв з iзольованою аномалiєю Del (5q) розрахунковий 2-рiчний кумулятивний ризик прогресування до ГМЛ становив 13,8 % у порiвняннi з 17,3 % у пацiєнтiв з делецiєю (5q) та однiєю додатковою цитогенетичною аномалiєю та 38,6 % у пацiєнтiв зi складним карiотипом.

У ретроспективному аналiзi клiнiчного випробування леналiдомiду при МДС розрахункова 2-рiчна частота прогресування до ГМЛ становила 27,5 % серед пацiєнтiв з позитивним результатом IГХ дослiдження експресiї бiлка р53 та 3,6 % у пацiєнтiв з негативним IГХ-р53 (р=0,0038). У пацiєнтiв з позитивним IГХ-р53 спостерiгали нижчий показник прогресування до ГМЛ серед пацiєнтiв, якi досягали вiдповiдi вiдсутностi потреби у трансфузiях (11,1 %) у порiвняннi з тими, хто не досягав такої вiдповiдi (34,8 %).

Порушення функції печiнки

В пiсляреєстрацiйний перiод було зареєстровано такi побiчнi реакцiї (частота невiдома): гостра печiнкова недостатнiсть та холестаз ( обидвi - потенцiйно летальнi), токсичний гепатит, цитолiтичний гепатит, змiшаний цитолiтичний/холестатичний гепатит.

Рабдомiолiз

У рiдкiсних випадках реєстрували рабдомiолiз; у деяких з них, коли леналiдомiд застосовували зi статинами.

Розлади з боку щитоподiбної залози

Були зареєстровано випадки гiпотиреозу та гiпертиреозу (див. роздiл «Особливостi застосування», Розлади з боку щитоподiбної залози).

Реакцiя транзиторного noгipшення клiнiчних проявiв пухлuнu та cuндpом лiзuсу пухлuнu (СЛП)

У дослiдженнi MCL-002 приблизно у 10 % пацiєнтiв, яких лiкували леналiдомiдом, виявляли реакцiю транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини в порiвняннi з 0 % у контрольнiй групi. Бiльшiсть випадкiв сталися пiд час першого циклу терапiї; yci з них було оцiнено як пов'язанi з лiкуванням, бiльшiсть випадкiв були 1-2 ступеня. Пацiєнти з високим ММПI на момент постановки дiагнозу або масивним ураженням (принаймнi одна пухлина ⩾ 7 см у найдовшому дiаметрi) на початку лiкування можуть мати ризик такої побiчної реакцiї. У дослiдженнi MCL-002 СЛП було зареєстровано в одного пацiєнта в кожнiй з двох груп лiкування. У додатковому дослiдженнi MCL-001 приблизно в 10 % учасникiв виникала Реакцiя транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини; всi випадки були 1-2 ступеня, i всi були оцiненi як пов'язанi з лiкуванням. Бiльшiсть явищ виникло пiд час першого циклу терапiї. У дослiдженнi MCL-001 не було зареестровано випадкiв СЛП (див. роздiл «Особливостi застосування»).

У дослiдженнi NHL-007 реакцiю транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини було зареєстровано у 19/146 (13,0 %) пацiєнтiв у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з 1/148 (0,7 %) пацiєнтiв у групi плацебо/ритуксимаб. Бiльшiсть випадкiв реакцiї транзиторного погiршення клінічних проявiв пухлини (18 з 19), зареєстрованих у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб, виникли пiд час перших двох циклiв терапiї. В одного пацiєнта з ФЛ у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб було зареєстровано випадок реакцiї транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини 3 ступеня; в групi плацебо/ритуксимаб не вiдзначали цiєї побiчної реакцiї. У дослiдженнi NHL-008 у 7 /177 ( 4,0 % ) пацiєнтiв з ФЛ спостерiгали реакцiю транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини; (3 випадки 1 ступеня, 4 - 2 ступеня тяжкостi); 1 випадок було визнано серйозним. У дослiдженнi NHL-007 СЛП було зареєстровано у 2 пацiєнтiв з ФЛ (1,4 %) в групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб i в жодного пацiєнта з ФЛ в групi плацебо/ритуксимаб, як i не було зареєстровано випадкiв 3-4 ступеня. У дослiдженнi NHL-008 СЛП виник в 1 пацiєнта з ФЛ (0,6 % ). Цю одиничну подiю було визнано серйозною побiчною реакцiєю 3 ступеня. У дослiдженнi NHL-007 жодному пацiєнтовi не довелося припиняти терапiю комбiнацiєю леналiдомiд/ритуксимаб через реакцiю транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини або СЛП.

3 боку шлунково-кишкового тракту

Пiд час лiкування леналiдомiдом реєстрували випадки перфорацiї шлунково-кишкового тракту. Перфорацiї шлунково-кишкового тракту можуть призвести до септичних ускладнень і мати летальний наслiдок.

Звiт про очiкуванi побiчнi реакцiї

Звiтнiсть про передбачуванi побiчнi реакцiї пiсля реєстрацiї лiкарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати монiторинг спiввiдношення користь/ризик лiкарського засобу. Iнформацiю про будь-якi передбачуванi побiчнi реакцiї слiд подавати вiдповiдно до вимог законодавства.

3 роки.

Для лiкарського засобу не потрiбнi особливi умови зберiгання. Зберiгати в недоступному для дiтей місці. 

По 7 капсул твердих у блiстерi; по 3 блiстери у коробцi.

За рецептом.

КРКА, д.д., Ново место.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенiя.

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — Державного реєстру лікарських засобів України.