Ксігдуо Пролонг таблетки по 5 мг/1000 мг, 28 шт.

Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг здоровими добровольцями після стандартного прийому їжі та натще забезпечує однакову експозицію для дапагліфлозину та метформіну сповільненого вивільнення. Порівняно з застосуванням лікарського засобу натще, у разі застосування лікарського засобу під час стандартного прийому їжі спостерігаються зменшення на 35 % та затримка на 1-2 години в досягненні максимальних концентрацій дапагліфлозину в плазмі крові. Такий вплив прийому їжі не вважається клінічно значущим. Прийом їжі не чинить істотного впливу на фармакокінетику метформіну у разі його застосування у складі лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Всмоктування

Дапагліфлозин

Після перорального застосування дапагліфлозину максимальні концентрації лікарського засобу в плазмі крові (Cmax), як правило, досягаються протягом 2 годин після застосування лікарського засобу натще. Значення Cmax і AUC збільшуються пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину у разі підвищення дози лікарського засобу в діапазоні терапевтичних доз. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування лікарського засобу в дозі 10 мг становить 78 %. Застосування лікарського засобу з їжею з високим вмістом жирів знижує Cmax дапагліфлозину на 50 % і подовжує показник Tmax приблизно на 1 годину, але не змінює показник AUC порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими і дапагліфлозин може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну сповільненого вивільнення медіана досягнення Cmax дорівнює 7 годинам та має діапазон від 4 до 8 годин. Ступінь всмоктування метформіну (за визначенням по AUC) із метформіну сповільненого вивільнення у вигляді таблеток підвищується приблизно на 50 % при прийомі з їжею. Впливу їжі на Cmax і Tmax метформіну не спостерігалося.

Розподіл

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91%. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки зв’язування лікарського засобу з білками не змінюється.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу метформіну сповільненого вивільнення не проводилися; проте уявний об’єм розподілу (V/F) метформіну після одноразового перорального застосування метформіну з негайним вивільненням у дозі 850 мг становив у середньому 654 ± 358 л. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити.

Метаболізм

Дапагліфлозин

Метаболізм дапагліфлозину опосередковується, головним чином, UGT1A9; метаболізм, опосередкований CYP, у людей незначний. Дапагліфлозин інтенсивно метаболізується, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозину 3-О-глюкуронід складає 61% від дози [14С]-дапагліфлозину 50 мг і є переважаючим у плазмі крові людини компонентом, пов’язаним з лікарським засобом.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження з внутрішньовенним введенням одноразової дози здоровим добровольцям показали, що метформін екскретується у незміненому вигляді з сечею та не піддається метаболізму в печінці (у людей не було виявлено ніяких метаболітів) або екскреції з жовчю.

Дослідження метаболізму метформіну із сповільненим вивільненням у разі застосування лікарського засобу в таблетках не проводилися.

Виведення

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться за допомогою екскреції із сечею. Після застосування [14С]-дапагліфлозину в разовій дозі 50 мг 75 % і 21 % загальної радіоактивності виводиться відповідно із сечею та калом. Із сечею менше 2 % дози лікарського засобу виводиться у незміненому вигляді. З калом у незміненому вигляді виводиться приблизно 15% дози лікарського засобу.

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t1/2) дапагліфлозину становить приблизно 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг.

Метформіну гідрохлорид

Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатиніну приблизно в 3,5 раза, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях елімінації метформіну. Після перорального застосування метформіну приблизно 90% лікарського засобу, що всмоктався, виводиться нирками протягом перших 24 годин. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 6,2 години. Період напіввиведення становить приблизно 17,6 години, що вказує на можливу участь еритроцитів в ролі депо розподілу лікарського засобу.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Дапагліфлозин

При рівноважній концентрації лікарського засобу (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 днів) пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня (що було визначено за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ)) мали геометричні середні значення системної експозиції дапагліфлозину, які були вище на 45 %, в 2,04 і 3,03 раза, відповідно, ніж аналогічні показники у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Більш висока системна експозиція дапагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок не призводив відповідно до більш високої добової екскреції глюкози. Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації лікарського засобу у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня була відповідно на 42 %, 80 % і 90 % нижче, ніж у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок період напіввиведення метформіну з плазми крові та крові подовжується і знижується нирковий кліренс. 

Порушення функції печінки

Дапагліфлозин

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А і В за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 12 % і 36 % вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі після разового застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Ці відмінності не розглядалися як клінічно значущі. У пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 40 % і 67 % вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Метформіну гідрохлорид

Фармакокінетичні дослідження метформіну за участю пацієнтів з порушеннями функції печінки не проводилися. 

Пацієнти літнього віку

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Деякі дані, отримані у ході проведення контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну за участю здорових осіб літнього віку, свідчать про те, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, період напіввиведення лікарського засобу подовжується і Cmax збільшується порівняно з аналогічними показниками у здорових осіб молодшого віку.

Таким чином, зміна фармакокінетики метформіну з віком, перш за все, пояснюється зміною функції нирок.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика лікарського засобу КСІГДУО Пролонг в педіатричній популяції не вивчалась.

Стать

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, стать не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових осіб і пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу суттєво не відрізнялися під час проведення аналізу даних за ознакою статі (чоловіки = 19, жінки = 16). Крім того, в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект метформіну був порівнянним у чоловіків і жінок.

Расова належність

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, расова належність (представники європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси) не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну залежно від расової належності не проводилися. У ході проведення контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект був порівнянним у представників європеоїдної (n = 249), негроїдної (n = 51) раси та вихідців з Латинської Америки (n = 24).

Маса тіла

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Лікарські взаємодії

Окремі фармакокінетичні дослідження лікарської взаємодії з лікарським засобом КСІГДУО Пролонг не проводилися, хоча такі дослідження були проведені з окремими компонентами лікарського засобу дапагліфлозином і метформіном.

Оцінка лікарських взаємодій в умовах in vitro

Дапагліфлозин

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозину 3-О-глюкуронід не пригнічували активність CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 та не індукували активність CYP 1A2, 2B6 або 3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом для активного переносника Р-глікопротеїну (Р-gp), а дапагліфлозину 3-O-глюкуронід є субстратом для активного переносника OAT3. Дапагліфлозин або дапагліфлозину 3-О-глюкуронід суттєво не пригнічували активність активних переносників P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3. В цілому, дапагліфлозин навряд чи впливає на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів, які є субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3.

Вплив інших лікарських засобів на метформін

У таблиці нижче представлені ефекти інших одночасно застосовуваних лікарських засобів на метформін. 

Таблиця 1. Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на плазмову системну експозицію метформіну

КСІГДУО Пролонг протипоказаний пацієнтам з:

• гіперчутливістю до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;
• будь-яким видом гострого метаболічного ацидозу (таким як молочнокислий ацидоз, діабетичний кетоацидоз); 
• діабетичною прекомою;
• тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2), термінальною стадією хвороби нирок або пацієнтам на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»);
• гострими станами, які можуть впливати на функцію нирок, такими як:
  • дегідратація,
  • тяжка інфекція,
  • шок;
• гострим або хронічним захворюванням, яке може спричинити гіпоксію тканин, таким як:
  • серцева або дихальна недостатність,
  • недавно перенесений інфаркт міокарда,
  • шок;
  • порушенням функції печінки;
  • гострою алкогольною інтоксикацією, алкоголізмом.

Позитивний тест на наявність глюкози в сечі

Дапагліфлозин

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням тестів на наявність глюкози в сечі не рекомендується пацієнтам, які приймають інгібітори SGLT2, оскільки інгібітори SGLT2 збільшують екскрецію глюкози з сечею, і це призведе до отримання позитивних результатів при визначенні вмісту глюкози в сечі. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інтерференція з 1,5-ангідроглюцитом (1,5-АГ)

Дапагліфлозин

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням аналізу на визначення 1,5-АГ не рекомендується, оскільки вимірювання рівнів 1,5-АГ є ненадійним методом дослідження в оцінці глікемічного стану в пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інгібітори карбоангідрази

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад, зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівня бікарбонату у сироватці крові та призводять до гіперхлоремічного метаболічного ацидозу без змін аніонного інтервалу, гіперхлоремічного метаболічного ацидозу. Одночасне застосування цих лікарських засобів із лікарським засобом КСІГДУО Пролонг може підвищити ризик розвитку лактоацидозу. Може бути доцільним більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Лікарські засоби, що знижують кліренс метформіну

Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на загальну канальцеву транспортну систему нирок, що бере участь у виведенні метформіну нирками (наприклад, органічні катіонні траспортери-2 [ОКТ2]/інгібітори екструзії лікарських засобів та токсинів [МАТЕ], такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може збільшувати системну експозицію метформіну та підвищувати ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Необхідно враховувати переваги та ризики такого одночасного застосування.

Алкоголь

Алкоголь здатен потенціювати дію метформіну на метаболізм лактату. Потрібно застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Лікарські засоби, що впливають на глікемічний контроль

Метформіну гідрохлорид

Деякі лікарські засоби підвищують ризик розвитку гіперглікемії та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До таких лікарських засобів належать тіазиди та інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі лікарські засоби призначають пацієнту, який отримує КСІГДУО Пролонг, необхідно встановити за ним ретельне спостереження з метою діагностики втрати контролю над рівнем глюкози в крові. Коли застосування таких лікарських засобів відміняють для пацієнта, який отримує КСІГДУО Пролонг, необхідно встановити за ним ретельне спостереження на предмет розвитку гіпоглікемії.

Молочнокислий ацидоз

У післяреєстраційний період сповіщалось про випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, включаючи летальні випадки. У цих випадках молочнокислий ацидоз починався майже непомітно і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, абдомінальний біль, респіраторний дистрес або посилення сонливості; проте при тяжкому ацидозі спостерігалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. Молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, характеризувався підвищенням концентрацій лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом із аніонним інтервалом (без ознак кетонурії або кетонемії), та збільшенням співвідношення лактат:піруват; рівні метформіну у плазмі крові зазвичай становили > 5 мкг/мл. Метформін знижує захоплення лактату печінкою, підвищуючи рівні лактату у крові, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у пацієнтів групи ризику.

У разі підозри на молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, потрібно негайно вдатися до підтримувальних заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг. Якщо у пацієнтів, яких лікують лікарським засобом КСІГДУО Пролонг, діагностовано молочнокислий ацидоз або є сильна підозра на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну.

У післяреєстраційний період сповіщалось про випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, включаючи летальні випадки. У цих випадках молочнокислий ацидоз починався майже непомітно і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, абдомінальний біль, респіраторний дистрес або посилення сонливості; проте при тяжкому ацидозі спостерігалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. Молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, характеризувався підвищенням концентрацій лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом із аніонним інтервалом (без ознак кетонурії або кетонемії), та збільшенням співвідношення лактат:піруват; рівні метформіну у плазмі крові зазвичай становили > 5 мкг/мл. Метформін знижує захоплення лактату печінкою, підвищуючи рівні лактату у крові, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у пацієнтів групи ризику.

У разі підозри на молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, потрібно негайно вдатися до підтримувальних заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг. Якщо у пацієнтів, яких лікують лікарським засобом КСІГДУО Пролонг, діагностовано молочнокислий ацидоз або є сильна підозра на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу із кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки). Гемодіаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта.

Необхідно повідомити пацієнтам та їх родинам про симптоми молочнокислого ацидозу і проінструктувати їх, щоб у разі появи цих симптомів вони припинили застосування препарату КСІГДУО Пролонг та повідомили про появу цих симптомів своєму лікарю.

Рекомендації щодо зниження ризику та корекції молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у разі наявності факторів ризику, наведені нижче.

Порушення функції нирок: випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період переважно траплялися у пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок. Ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін значною мірою виводиться нирками. Клінічні рекомендації на основі стану функції нирок пацієнта включають (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»):

• перед початком терапії лікарським засобом КСІГДУО Пролонг необхідно розрахувати швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ);
• КСІГДУО Пролонг протипоказаний пацієнтам із рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділ «Протипоказання»);
• рШКФ слід визначати щонайменше щороку всім пацієнтам, які отримують КСІГДУО Пролонг. Пацієнтам, які мають підвищений ризик порушення функції нирок (наприклад, літні особи), функцію нирок слід оцінювати частіше.

Взаємодія з лікарськими засобами: одночасне застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг із певними лікарськими засобами підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну; до них належать лікарські засоби, що пошкоджують функцію нирок, призводять до значних змін гемодинаміки, впливають на кислотно-лужний стан або посилюють кумуляцію метформіну (наприклад, катіонні лікарські засоби) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому може бути доцільний більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Вік 65 або більше років: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням віку, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше трапляється порушення функції печінки, нирок або серця, ніж у пацієнтів більш молодого віку. Пацієнтам літнього віку слід частіше оцінювати функцію нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рентгенологічні дослідження із застосуванням контрастних речовин: внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин пацієнтам, які отримували метформін, призводило до гострого погіршання ниркової функції та розвитку молочнокислого ацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату КСІГДУО Пролонг можна поновити.

Хірургічне втручання та інші процедури: припинення споживання їжі та рідин на час хірургічних або інших процедур збільшує ризик гіповолемії, розвитку артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід тимчасово припинити, поки споживання пацієнтами їжі та рідини обмежене.

Гіпоксичні стани: декілька випадків молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період трапились у пацієнтів із гострою застійною серцевою недостатністю (зокрема такою, що супроводжувалася гіпоперфузією та гіпоксемією. Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис, та інші стани, що супроводжуються гіпоксемією, спричиняли появу молочнокислого ацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо виникнуть подібні явища застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід припинити.

Надмірне споживання алкоголю: алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм лактату, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Слід застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Порушення функції печінки: у пацієнтів із порушеннями функції печінки траплялися випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Це може бути зумовлено порушенням кліренсу лактату, що призводить до більш високих рівнів лактату у крові. Тому пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки слід уникати застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Артеріальна гіпотензія

Дапагліфлозин викликає зменшення внутрішньосудинного об’єму. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку лікування дапагліфлозином (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок (рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м2), у пацієнтів літнього віку або пацієнтів, які отримують петльові діуретики. Перед початком лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг у таких пацієнтів необхідно оцінити та відкоригувати ступінь зневоднення. Після початку терапії рекомендується проводити моніторинг симптомів розвитку артеріальної гіпотензії.

Кетоацидоз

Випадки кетоацидозу, серйозного, загрозливого для життя стану, що вимагає негайної госпіталізації, були зареєстровані у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типу, які застосовували інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), включаючи дапагліфлозин (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, зареєстровані випадки кетоацидозу з летальним наслідком. Лікарський засіб КСІГДУО Пролонг не показаний для застосування пацієнтам із цукровим діабетом 1-го типу (див. розділ «Показання»). 

Пацієнтів, у яких на фоні застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг виникають симптоми тяжкого метаболічного ацидозу, потрібно обстежити на наявність кетоацидозу, незалежно від концентрації глюкози у крові, оскільки на тлі застосування КСІГДУО Пролонг кетоацидоз може бути наявним, навіть якщо рівень глюкози у крові нижче 250 мг/дл. У разі підозри на кетоацидоз слід припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг, обстежити пацієнта і невідкладно розпочати лікування. Для корекції кетоацидозу може бути необхідне застосування інсуліну, введення рідини і корекція вуглеводного обміну.

За даними післяреєстраційних повідомлень у багатьох випадках, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, наявність кетоацидозу була розпізнана не одразу, і лікування розпочато із затримкою через те, що концентрація глюкози у крові була нижчою за рівні, що зазвичай очікуються у випадку діабетичного кетоацидозу (часто менше 250 мг/дл). Симптоми на момент обстеження свідчили про дегідратацію і тяжкий метаболічний ацидоз і включали у себе нудоту, блювання, біль у животі, загальне нездужання і задишку. В деяких випадках були виявлені фактори схильності до кетоацидозу, такі як зменшення дози інсуліну, гостре захворювання з гарячкою, зменшення споживання калорій, хірургічне втручання, розлади з боку підшлункової залози, що дають підстави припустити недостатність інсуліну (наприклад, цукровий діабет 1-го типу, наявність в анамнезі панкреатиту або хірургічного втручання на підшлунковій залозі), та зловживання алкоголем.

Перед початком застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід врахувати наявність в анамнезі пацієнта факторів, що можуть сприяти розвитку кетоацидозу, в тому числі зумовлену будь-якими причинами панкреатичну недостатність інсуліну, обмежене споживання калорій і зловживання алкоголем. 

Слід розглянути можливість тимчасового припинення прийому лікарського засобу КСІГДУО Пролонг пацієнтами, які очікують хірургічного втручання (щонайменше за 3 дні до його проведення, див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Слід розглянути можливість проведення моніторингу розвитку кетоацидозу і тимчасового припинення прийому лікарського засобу КСІГДУО Пролонг в інших клінічних ситуаціях, що можуть спровокувати розвиток кетоацидозу (наприклад, при тривалому голодуванні через гостру хворобу або в період після хірургічного втручання). Необхідно переконатися в усуненні факторів ризику розвитку кетоацидозу перед повторним початком прийому лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Повідомте пацієнтів про ознаки кетоацидозу та необхідність припинення прийому лікарського засобу КСІГДУО Пролонг і негайного звернення до лікаря при виникненні таких симптомів.

Гостре ураження нирок 

Дапагліфлозин спричиняє зменшення внутрішньосудинного об’єму (див. розділ «Особливості застосування») і може спричинити гостре ураження нирок. Надходили післяреєстраційні повідомлення про випадки гострого ураження нирок у пацієнтів, які одержували дапагліфлозин, деякі із цих пацієнтів потребували госпіталізації та проведення діалізу.

На початку застосування дапагліфлозину може спостерігатися підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові та зниження розрахункової ШКФ. Пацієнти літнього віку та пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш схильними до цих змін. Перед початком застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід зважити на наявність факторів, що можуть провокувати розвиток гострого ураження нирок, включаючи гіповолемію, хронічну ниркову недостатність, застійну серцеву недостатність та супутнє застосування лікарських засобів (діуретиків, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину-ІІ, НПЗЗ). Може бути доцільною тимчасова відміна дапагліфлозину у разі зменшення перорального споживання їжі (наприклад, через гостру хворобу або голодування) або втрати рідини (через шлунково-кишкове захворювання або надмірний вплив високих температур); слід спостерігати за пацієнтами на випадок появи симптомів гострого ураження нирок. У разі розвитку гострого ураження нирок необхідно негайно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг і розпочати лікування.

Перед початком лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг, а також періодично після того слід проводити оцінку функції нирок. Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг не рекомендується, якщо рШКФ становить менше 45 мл/хв/1,73 м2. 

Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг протипоказане пацієнтам з рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Уросепсис і пієлонефрит

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які застосовували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин, зареєстровані випадки серйозних інфекцій сечовивідних шляхів, в тому числі уросепсису і пієлонефриту, що вимагали госпіталізації. Застосування інгібіторів НЗКТГ2 підвищує ризик виникнення інфекцій сечовивідних шляхів. Пацієнтів необхідно обстежити на наявність симптомів інфекцій сечовивідних шляхів та, за наявності показань, негайно призначити відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіпоглікемія при одночасному застосуванні з інсуліном та стимуляторами секреції інсуліну

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовина), як відомо, спричиняють розвиток гіпоглікемії. КСІГДУО Пролонг у поєднанні з інсуліном або стимулятором секреції інсуліну може підвищити ризик розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Побічні реакції»). Тому, щоб звести до мінімуму ризик розвитку гіпоглікемії, може бути необхідним знизити дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при їхньому застосуванні у комбінації з лікарським засобом КСІГДУО Пролонг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій»).

Некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє)

У період післяреєстраційного спостереження у пацієнтів із цукровим діабетом, які отримували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин, повідомлялося про некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє), що є рідкісною, але серйозною та небезпечною для життя некротичною інфекцією, яка вимагає термінового хірургічного втручання. Випадки реєструвалися як у жінок, так і в чоловіків. Серйозні наслідки включали госпіталізацію, багатократні операції та смерть.

Пацієнтів, які отримують КСІГДУО Пролонг, слід обстежити на наявність некротичного фасціїту у разі виникнення болю або хворобливої чутливості, еритеми або набряку в ділянці статевих органів і промежини та за наявності лихоманки або загального нездужання. У разі підозри слід негайно розпочати лікування антибіотиками широкого спектра дії та, якщо необхідно, провести хірургічну обробку. У цьому разі слід припинити лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг, ретельно контролювати рівень глюкози в крові та призначити альтернативну терапію для глікемічного контролю.

Концентрації вітаміну B12

Під час контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % пацієнтів спостерігалося зменшення рівнів вітаміну B12 у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Таке зниження, ймовірно, зумовлене впливом комплексу «вітамін B12-внутрішній фактор Кастла» на абсорбцію вітаміну B12, може супроводжуватися анемією, але при припиненні застосування метформіну або при призначенні вітаміну B12 досить швидко зникає. У деяких пацієнтів (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну B12 чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівнів вітаміну B12 нижче норми. Необхідно щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів та кожні 2–3 роки визначати рівні вітаміну B12 для контролю будь-яких відхилень у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг (див. розділ «Побічні реакції»).

Грибкові інфекції статевих органів

Застосування дапагліфлозину збільшує ризик розвитку грибкових інфекцій статевих органів. Пацієнти з наявністю в анамнезі грибкових інфекцій статевих органів були більш схильні до розвитку грибкових інфекцій статевих органів (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендований моніторинг і проведення належного лікування.
иводиться шляхом діалізу із кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки). Гемодіаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта.

Необхідно повідомити пацієнтам та їх родинам про симптоми молочнокислого ацидозу і проінструктувати їх, щоб у разі появи цих симптомів вони припинили застосування препарату КСІГДУО Пролонг та повідомили про появу цих симптомів своєму лікарю.

Рекомендації щодо зниження ризику та корекції молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у разі наявності факторів ризику, наведені нижче.

Порушення функції нирок: випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період переважно траплялися у пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок. Ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін значною мірою виводиться нирками. Клінічні рекомендації на основі стану функції нирок пацієнта включають (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»):

• перед початком терапії лікарським засобом КСІГДУО Пролонг необхідно розрахувати швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ);
• КСІГДУО Пролонг протипоказаний пацієнтам із рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділ «Протипоказання»);
• рШКФ слід визначати щонайменше щороку всім пацієнтам, які отримують КСІГДУО Пролонг. Пацієнтам, які мають підвищений ризик порушення функції нирок (наприклад, літні особи), функцію нирок слід оцінювати частіше.

Взаємодія з лікарськими засобами: одночасне застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг із певними лікарськими засобами підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну; до них належать лікарські засоби, що пошкоджують функцію нирок, призводять до значних змін гемодинаміки, впливають на кислотно-лужний стан або посилюють кумуляцію метформіну (наприклад, катіонні лікарські засоби) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому може бути доцільний більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Вік 65 або більше років: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням віку, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше трапляється порушення функції печінки, нирок або серця, ніж у пацієнтів більш молодого віку. Пацієнтам літнього віку слід частіше оцінювати функцію нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рентгенологічні дослідження із застосуванням контрастних речовин: внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин пацієнтам, які отримували метформін, призводило до гострого погіршання ниркової функції та розвитку молочнокислого ацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату КСІГДУО Пролонг можна поновити.

Хірургічне втручання та інші процедури: припинення споживання їжі та рідин на час хірургічних або інших процедур збільшує ризик гіповолемії, розвитку артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід тимчасово припинити, поки споживання пацієнтами їжі та рідини обмежене.

Гіпоксичні стани: декілька випадків молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період трапились у пацієнтів із гострою застійною серцевою недостатністю (зокрема такою, що супроводжувалася гіпоперфузією та гіпоксемією. Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис, та інші стани, що супроводжуються гіпоксемією, спричиняли появу молочнокислого ацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо виникнуть подібні явища застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід припинити.

Надмірне споживання алкоголю: алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм лактату, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Слід застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Порушення функції печінки: у пацієнтів із порушеннями функції печінки траплялися випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Це може бути зумовлено порушенням кліренсу лактату, що призводить до більш високих рівнів лактату у крові. Тому пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки слід уникати застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Артеріальна гіпотензія

Дапагліфлозин викликає зменшення внутрішньосудинного об’єму. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку лікування дапагліфлозином (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок (рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м2), у пацієнтів літнього віку або пацієнтів, які отримують петльові діуретики. Перед початком лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг у таких пацієнтів необхідно оцінити та відкоригувати ступінь зневоднення. Після початку терапії рекомендується проводити моніторинг симптомів розвитку артеріальної гіпотензії.

Кетоацидоз

Випадки кетоацидозу, серйозного, загрозливого для життя стану, що вимагає негайної госпіталізації, були зареєстровані у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типу, які застосовували інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), включаючи дапагліфлозин (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, зареєстровані випадки кетоацидозу з летальним наслідком. Лікарський засіб КСІГДУО Пролонг не показаний для застосування пацієнтам із цукровим діабетом 1-го типу (див. розділ «Показання»). 

Пацієнтів, у яких на фоні застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг виникають симптоми тяжкого метаболічного ацидозу, потрібно обстежити на наявність кетоацидозу, незалежно від концентрації глюкози у крові, оскільки на тлі застосування КСІГДУО Пролонг кетоацидоз може бути наявним, навіть якщо рівень глюкози у крові нижче 250 мг/дл. У разі підозри на кетоацидоз слід припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг, обстежити пацієнта і невідкладно розпочати лікування. Для корекції кетоацидозу може бути необхідне застосування інсуліну, введення рідини і корекція вуглеводного обміну.

За даними післяреєстраційних повідомлень у багатьох випадках, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, наявність кетоацидозу була розпізнана не одразу, і лікування розпочато із затримкою через те, що концентрація глюкози у крові була нижчою за рівні, що зазвичай очікуються у випадку діабетичного кетоацидозу (часто менше 250 мг/дл). Симптоми на момент обстеження свідчили про дегідратацію і тяжкий метаболічний ацидоз і включали у себе нудоту, блювання, біль у животі, загальне нездужання і задишку. В деяких випадках були виявлені фактори схильності до кетоацидозу, такі як зменшення дози інсуліну, гостре захворювання з гарячкою, зменшення споживання калорій, хірургічне втручання, розлади з боку підшлункової залози, що дають підстави припустити недостатність інсуліну (наприклад, цукровий діабет 1-го типу, наявність в анамнезі панкреатиту або хірургічного втручання на підшлунковій залозі), та зловживання алкоголем.

Перед початком застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід врахувати наявність в анамнезі пацієнта факторів, що можуть сприяти розвитку кетоацидозу, в тому числі зумовлену будь-якими причинами панкреатичну недостатність інсуліну, обмежене споживання калорій і зловживання алкоголем. 

Слід розглянути можливість тимчасового припинення прийому лікарського засобу КСІГДУО Пролонг пацієнтами, які очікують хірургічного втручання (щонайменше за 3 дні до його проведення, див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Слід розглянути можливість проведення моніторингу розвитку кетоацидозу і тимчасового припинення прийому лікарського засобу КСІГДУО Пролонг в інших клінічних ситуаціях, що можуть спровокувати розвиток кетоацидозу (наприклад, при тривалому голодуванні через гостру хворобу або в період після хірургічного втручання). Необхідно переконатися в усуненні факторів ризику розвитку кетоацидозу перед повторним початком прийому лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Повідомте пацієнтів про ознаки кетоацидозу та необхідність припинення прийому лікарського засобу КСІГДУО Пролонг і негайного звернення до лікаря при виникненні таких симптомів.

Гостре ураження нирок 

Дапагліфлозин спричиняє зменшення внутрішньосудинного об’єму (див. розділ «Особливості застосування») і може спричинити гостре ураження нирок. Надходили післяреєстраційні повідомлення про випадки гострого ураження нирок у пацієнтів, які одержували дапагліфлозин, деякі із цих пацієнтів потребували госпіталізації та проведення діалізу.

На початку застосування дапагліфлозину може спостерігатися підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові та зниження розрахункової ШКФ. Пацієнти літнього віку та пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш схильними до цих змін. Перед початком застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід зважити на наявність факторів, що можуть провокувати розвиток гострого ураження нирок, включаючи гіповолемію, хронічну ниркову недостатність, застійну серцеву недостатність та супутнє застосування лікарських засобів (діуретиків, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину-ІІ, НПЗЗ). Може бути доцільною тимчасова відміна дапагліфлозину у разі зменшення перорального споживання їжі (наприклад, через гостру хворобу або голодування) або втрати рідини (через шлунково-кишкове захворювання або надмірний вплив високих температур); слід спостерігати за пацієнтами на випадок появи симптомів гострого ураження нирок. У разі розвитку гострого ураження нирок необхідно негайно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг і розпочати лікування.

Перед початком лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг, а також періодично після того слід проводити оцінку функції нирок. Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг не рекомендується, якщо рШКФ становить менше 45 мл/хв/1,73 м2. 

Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг протипоказане пацієнтам з рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Уросепсис і пієлонефрит

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які застосовували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин, зареєстровані випадки серйозних інфекцій сечовивідних шляхів, в тому числі уросепсису і пієлонефриту, що вимагали госпіталізації. Застосування інгібіторів НЗКТГ2 підвищує ризик виникнення інфекцій сечовивідних шляхів. Пацієнтів необхідно обстежити на наявність симптомів інфекцій сечовивідних шляхів та, за наявності показань, негайно призначити відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіпоглікемія при одночасному застосуванні з інсуліном та стимуляторами секреції інсуліну

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовина), як відомо, спричиняють розвиток гіпоглікемії. КСІГДУО Пролонг у поєднанні з інсуліном або стимулятором секреції інсуліну може підвищити ризик розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Побічні реакції»). Тому, щоб звести до мінімуму ризик розвитку гіпоглікемії, може бути необхідним знизити дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при їхньому застосуванні у комбінації з лікарським засобом КСІГДУО Пролонг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій»).

Некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє)

У період післяреєстраційного спостереження у пацієнтів із цукровим діабетом, які отримували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин, повідомлялося про некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє), що є рідкісною, але серйозною та небезпечною для життя некротичною інфекцією, яка вимагає термінового хірургічного втручання. Випадки реєструвалися як у жінок, так і в чоловіків. Серйозні наслідки включали госпіталізацію, багатократні операції та смерть.

Пацієнтів, які отримують КСІГДУО Пролонг, слід обстежити на наявність некротичного фасціїту у разі виникнення болю або хворобливої чутливості, еритеми або набряку в ділянці статевих органів і промежини та за наявності лихоманки або загального нездужання. У разі підозри слід негайно розпочати лікування антибіотиками широкого спектра дії та, якщо необхідно, провести хірургічну обробку. У цьому разі слід припинити лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг, ретельно контролювати рівень глюкози в крові та призначити альтернативну терапію для глікемічного контролю.

Концентрації вітаміну B12

Під час контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % пацієнтів спостерігалося зменшення рівнів вітаміну B12 у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Таке зниження, ймовірно, зумовлене впливом комплексу «вітамін B12-внутрішній фактор Кастла» на абсорбцію вітаміну B12, може супроводжуватися анемією, але при припиненні застосування метформіну або при призначенні вітаміну B12 досить швидко зникає. У деяких пацієнтів (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну B12 чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівнів вітаміну B12 нижче норми. Необхідно щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів та кожні 2–3 роки визначати рівні вітаміну B12 для контролю будь-яких відхилень у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг (див. розділ «Побічні реакції»).

Грибкові інфекції статевих органів

Застосування дапагліфлозину збільшує ризик розвитку грибкових інфекцій статевих органів. Пацієнти з наявністю в анамнезі грибкових інфекцій статевих органів були більш схильні до розвитку грибкових інфекцій статевих органів (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендований моніторинг і проведення належного лікування.

Вагітність

Короткий опис ризику

На підставі даних досліджень на тваринах, результати яких вказують на побічну дію з боку нирок, лікарський засіб КСІГДУО Пролонг не рекомендується застосовувати під час другого та третього триместрів вагітності.

Обмежених даних щодо застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг або дапагліфлозину вагітним жінкам недостатньо, щоб визначити ризик серйозних вроджених вад розвитку або викиднів, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. В опублікованих даних досліджень застосування метформіну під час вагітності не повідомляється про чіткий зв’язок застосування метформіну з ризиком серйозних вроджених вад розвитку або викиднів (див. «Дані досліджень»). Існують ризики для матері та плода, що пов’язані з неналежним контролем цукрового діабету під час вагітності (див. «Оцінка клінічної картини»).

У дослідженнях на тваринах при всіх рівнях дозувань відмічалися такі побічні явища, як розширення ниркової миски та тубулярні дилатації, які були не повністю оборотні, у щурів, яким вводили дапагліфлозин під час розвитку нирок, що відповідає пізньому періоду другого та третього триместрів вагітності у людини; найменша доза відповідала експозиції, що у 15 разів перевищує таку при дозі 10 мг (див. «Дані досліджень»).

Прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку становить 6–10 % у жінок із прегестаційним цукровим діабетом із рівнем HbA1c більше 7 % і повідомлявся на рівні до 20–25 % у жінок із рівнем HbA1c більше 10 %. Прогнозований ризик викиднів у зазначеній групі пацієнток невідомий. Загалом у США при клінічно підтверджених вагітностях прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку та викиднів становить 2–4 % і 15–20 % відповідно.

Оцінка клінічної картини

Ризик для матері та/або розвитку ембріона та плода, пов’язаний із захворюванням

Недостатньо контрольований цукровий діабет під час вагітності збільшує ризик розвитку діабетичного кетоацидозу у матері, прееклампсії, спонтанних викиднів, передчасних пологів та ускладнень при пологах. Недостатньо контрольований цукровий діабет під час вагітності збільшує ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку у плода, мертвонародження та захворюваності, пов’язаної з макросомією.

Дані досліджень

Дані, отримані під час досліджень за участю людей

В опублікованих даних післяреєстраційних досліджень не повідомляється про чіткий зв’язок між метформіном та серйозними вродженими вадами розвитку, викиднями або небажаними наслідками для материнського організму або плода у разі застосування метформіну під час вагітності. Однак за результатами цих досліджень неможливо однозначно встановити відсутність будь-якого ризику, пов’язаного із застосуванням метформіну, через методологічні обмеження, зокрема невеликий обсяг вибірки та невідповідність групам застосування лікарського засобу порівняння.

Дані досліджень на тваринах

Дапагліфлозин

У дослідженні застосування дапагліфлозину безпосередньо ювенільним щурам з 21 по 90 постнатальний день у дозах 1, 15 або 75 мг/кг/добу повідомлялося про збільшення маси нирки та підвищення частоти розширення ниркової миски та тубулярних дилатацій при всіх рівнях дозувань. Рівень експозиції у найменшій досліджуваній дозі у 15 разів перевищував таку при клінічній дозі 10 мг (на основі даних AUC). Розширення ниркової миски і тубулярні дилатації, що спостерігалися у ювенільних тварин, протягом приблизно 1-місячного періоду повністю не відновлювалися.

У дослідженні пренатального та постнатального розвитку дапагліфлозин вводили самкам щурів з 6-го по 21-й день періоду лактації в дозах 1, 15 або 75 мг/кг/добу, а потомство опосередковано зазнало впливу лікарського засобу під час внутрішньоутробного розвитку і протягом лактації. Збільшення захворюваності або ступеня тяжкості розширення ниркової миски спостерігалася у 21-денного потомства, яке зазнало лікування в дозі 75 мг/кг/добу (експозиції дапагліфлозину у матерів і потомства були відповідно в 1415 разів і 137 разів вищими за такі у людини при клінічній дозі 10 мг, за даними AUC). Дозозалежне зниження маси тіла потомства спостерігалося при дозах, що в 29 або більше разів перевищували клінічну дозу 10 мг (за даними AUC). Жодних побічних ефектів за кінцевими результатами розвитку при дозі 1 мг/кг/добу не відмічалося (у дозі, що в 19 разів перевищує клінічну дозу 10 мг, за даними AUC). Такі наслідки виникали під час експозиції лікарського засобу в період розвитку нирок у щурів, що відповідає пізньому періоду другого та третього триместрів розвитку плода у людини.

У дослідженнях ембріофетального внутрішньоутробного розвитку щурів та кролів дапагліфлозин вводили протягом періоду органогенезу, що відповідає першому триместру вагітності у людини. У щурів дапагліфлозин не чинив ні ембріолетальної, ні тератогенної дії у дозах до 75 мг/кг/добу (що за даними AUC у 1441 разів перевищує клінічну дозу 10 мг). Дозозалежний вплив на плоди щурів (структурні аномалії та зниження маси тіла) виникав лише при високих дозах, що дорівнювали або перевищували 150 мг/кг (що за даними AUC у 2344 рази перевищує клінічну дозу 10 мг). Такий вплив асоціювався з токсичною дією препарату на материнський організм. Жодного токсичного впливу на внутрішньоутробний розвиток кролів при дозах до 180 мг/кг/добу (що за даними AUC у 1191 раз перевищує клінічну дозу 10 мг) не спостерігалося.

Метформіну гідрохлорид

Метформіну гідрохлорид не виявляв несприятливого впливу на розвиток плода у вагітних щурів лінії Спраг-Доулі та кролів у дозі до 600 мг/кг/добу в період органогенезу. Це становить рівень експозиції, що у 2–6 разів перевищує такий при клінічній дозі 2000 мг з урахуванням площі поверхні тіла (мг/м2) для щурів та кролів відповідно. Визначення внутрішньоутробних концентрацій демонструвало частковий плацентарний бар’єр для метформіну.

Годування груддю

Короткий опис ризику

Дотепер немає інформації про наявність лікарського засобу КСІГДУО Пролонг або дапагліфлозину в грудному молоці людини, про їхній вплив на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, або про вплив на продукування молока.

Обмежені дані опублікованих результатів досліджень свідчать про наявність метформіну в молоці людини (див. «Дані досліджень»). Однак поки що недостатньо інформації щодо впливу метформіну на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, та немає доступної інформації щодо впливу метформіну на продукування молока. Дапагліфлозин був наявний у грудному молоці щурів (див. «Дані досліджень»). Однак через видоспецифічні відмінності у фізіології лактації клінічна значимість цих даних не є однозначною. Оскільки дозрівання нирок людини відбувається внутрішньоутробно (in utero) та протягом перших 2 років життя, в період можливого впливу грудного годування на організм, може бути наявний ризик для нирок людини, що розвиваються.

Через потенційно серйозні побічні реакції у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам рекомендується не годувати груддю під час застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Дані досліджень

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин був наявний у молоці щурів у співвідношенні молоко/плазма 0,49, що свідчить про те, що дапагліфлозин та його метаболіти потрапляють у молоко в концентрації, яка становить приблизно 50 % від концентрації в плазмі матері. У ювенільних щурів, що зазнали прямого впливу дапагліфлозину, наявний ризик порушення розвитку нирок (розширення ниркової миски і тубулярні дилатації) під час дозрівання.

Метформіну гідрохлорид

Опубліковані результати клінічних досліджень в період лактації вказують на наявність метформіну у молоці людини, що призводить до впливу на немовлят доз, які приблизно становлять 0,11–1 % від материнської дози, скоригованої за масою тіла; співвідношення концентрацій метформіну у молоці/плазмі в межах 0,13–1. Однак дослідження не були призначені для точного встановлення ризику застосування метформіну під час годування груддю через невеликий обсяг вибірки та обмеженість даних щодо небажаних явищ, які спостерігалися у немовлят.

Застосування жінкам та чоловікам репродуктивного віку

Необхідно обговорювати з жінками у передменопаузальному періоді можливість незапланованої вагітності, оскільки терапія метформіном може призвести до овуляції у деяких жінок із відсутністю овуляції.

Перед застосуванням лікарського засобу КСІГДУО Пролонг

Необхідно оцінювати функцію нирок перед початком терапії лікарським засобом КСІГДУО Пролонг і періодично надалі (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів зі зменшеним об’ємом міжклітинної рідини необхідно відкоригувати цей стан до початку застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування особливим групам пацієнтів»).

Рекомендоване дозування

Лікарський засіб КСІГДУО Пролонг слід приймати один раз на добу, вранці, під час їди. 

Таблетки лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід ковтати цілими, не подрібнювати, не розламувати і не розжовувати. Іноді неактивні компоненти лікарського засобу КСІГДУО Пролонг виводитимуться з калом у вигляді м’якої гідратованої маси, що може нагадувати таблетку. 

Початкову дозу лікарського засобу КСІГДУО Пролонг необхідно підбирати індивідуально, враховуючи поточне лікування пацієнта. 

Щоб покращити глікемічний контроль для пацієнтів, які ще не приймали дапагліфлозин, рекомендована початкова доза дапагліфлозину становить 5 мг один раз на добу. 

Рекомендована доза дапагліфлозину для зниження ризику госпіталізації при серцевій недостатності становить 10 мг один раз на добу. 

Дозу лікарського засобу можна коригувати відповідно до ефективності та переносимості лікарського засобу, не перевищуючи при цьому максимальну рекомендовану добову дозу 10 мг для дапагліфлозину і 2000 мг для метформіну гідрохлориду. 

Перед початком лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг пацієнти, які приймають вечірню дозу метформіну подовженої дії, повинні пропустити прийом останньої дози.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг протипоказане пацієнтам із розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) менше 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Застосування особливим групам пацієнтів»).

Немає необхідності коригувати дозу лікарського засобу КСІГДУО Пролонг для пацієнтів з рШКФ, що перевищує або дорівнює 45 мл/хв/1,73 м2.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб КСІГДУО Пролонг пацієнтам із рШКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2.

Припинення застосування лікарського засобу через проведення обстежень із застосуванням йодованих контрастних речовин

Пацієнтам, які мають в анамнезі захворювання печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування КСІГДУО Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ; якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування КСІГДУО Пролонг можна поновити (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування особливим групам пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Немає необхідності у зміні режиму дозування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг для пацієнтів залежно від віку. Рекомендується більш часто проводити оцінку функції нирок у пацієнтів літнього віку.

Дапагліфлозин

В об’єднаній групі пацієнтів, які брали участь у 21 подвійно сліпому контрольованому клінічному дослідженні з оцінки ефективності застосування дапагліфлозину для покращення глікемічного контролю, загалом 1424 (24 %) з 5936 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, були віком від 65 років, а 207 (3,5 %) пацієнтів мали вік 75 років та старше. Після проведення моніторингу за рівнем ниркової функції (рШКФ) був зроблений висновок, що ефективність застосування лікарського засобу пацієнтами віком до 65 років і пацієнтами понад 65 років була схожою. У пацієнтів віком ≥ 65 років побічні реакції у вигляді гіпотензії виникли у більшого відсотка тих, кого лікували дапагліфлозином (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Метформіну гідрохлорид

Контрольовані клінічні дослідження застосування метформіну не передбачали достатньої кількості пацієнтів літнього віку, щоб визначити, чи відповідь на застосування лікарського засобу у пацієнтів літнього віку відрізняється від відповіді у пацієнтів молодшого віку. Загалом дозу для літніх пацієнтів слід підбирати з обережністю, починаючи з нижнього значення діапазону доз, з огляду на більшу частоту погіршення функції печінки, нирок або серця, а також наявність супутніх захворювань або застосування інших лікарських засобів та більш високий ризик розвитку лактоацидозу. Пацієнтам літнього віку рекомендована більш часта оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Дапагліфлозин

Застосування дапагліфлозину не рекомендується, якщо рШКФ становить менше 45 мл/хв/1,73 м2 (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування») і протипоказане пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією хвороби нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування дапагліфлозину вивчалося у двох дослідженнях глікемічного контролю, які включали пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня (рШКФ від 45 до 60 мл/хв/1,73 м2 та рШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м2). Профіль безпеки дапагліфлозину в пацієнтів із рШКФ від 45 до 60 мл/хв/1,73 м2 був схожий з таким в загальній популяції пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Хоча в пацієнтів групи застосування дапагліфлозину відмічалося зниження рШКФ порівняно з групою застосування плацебо, рШКФ зазвичай поверталася до вихідних значень після припинення лікування. У пацієнтів із порушенням функції нирок, які приймають дапагліфлозин для глікемічного контролю, відмічається вища ймовірність виникнення артеріальної гіпотензії та ризик гострого ураження нирок. У дослідженні за участю пацієнтів із рШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м2 у 13 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, спостерігалися переломи кісток порівняно з відсутністю переломів у тих пацієнтів, які отримували плацебо.

Метформіну гідрохлорид

Метформін значною мірою виводиться нирками, тому ризик накопичення метформіну в організмі зростає зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок. Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг протипоказане при нирковій недостатності тяжкого ступеня, пацієнтам із розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) менше 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки

Застосування метформіну пацієнтам із порушеннями функції печінки було пов’язано із деякими випадками молочнокислого ацидозу. КСІГДУО Пролонг не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані клінічних досліджень

Оскільки клінічні випробування проводяться в різних умовах, то частоту побічних реакцій, що спостерігається в клінічних випробуваннях конкретного лікарського засобу, не можна безпосередньо порівняти з частотами в клінічних випробуваннях інших лікарських засобів, а отримані показники можуть не відображати реальну частоту побічних реакцій, що спостерігається в клінічній практиці.

Дапагліфлозин і метформіну гідрохлорид 

Для оцінки безпеки були використані дані, отримані за участю попередньо визначеної групи пацієнтів у складі 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень супутнього застосування дапагліфлозину і метформіну негайного або сповільненого вивільнення. У цю об’єднану групу досліджень були включені декілька додаткових досліджень: дослідження монотерапії метформіном і дослідження комбінованого застосування інгібітора дипептидилпептидази-4 (ДПП4) та метформіну або інсуліну та метформіну, 2 дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном, а також 2 дослідження за участю пацієнтів з серцево-судинним захворюванням (ССЗ) і цукровим діабетом 2-го типу, які отримували своє звичайне лікування (метформін як базова терапія). Для участі у дослідженнях, під час яких забезпечувалося проведення базової терапії із застосуванням або без застосування метформіну, в об’єднану групу 8 плацебо-контрольованих досліджень були включені тільки ті пацієнти, які отримували лікування метформіном. У ході проведення цих 8 досліджень 983 пацієнти один раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном і 1185 пацієнтів отримували плацебо і метформін. У цих 8 дослідженнях середня тривалість експозиції становила 23 тижні. Середній вік популяції становив 57 років, 2 % осіб були віком понад 75 років. 54 % популяції становили чоловіки; 88 % осіб були європеоїдної раси, 6 % – азіатського походження і 3 % – негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 8 років; середній рівень гемоглобіну A1c (HbA1c) становив 8,4 %; у 90 % пацієнтів функція нирок була нормальною або із незначними змінами, у 10 % пацієнтів відзначалося помірне порушення функції нирок.

Загальна частота побічних реакцій в об’єднаній групі пацієнтів (у 8 короткострокових, плацебо-контрольованих дослідженнях), які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 60,3 % порівняно з 58,2 % у групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Частота випадків припинення терапії через розвиток побічних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 4 % порівняно з 3,3 % у групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Найбільш частими реакціями, що призвели до припинення лікування і були зареєстровані принаймні у 3 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, були порушення ниркової функції (0,7 %), підвищення рівнів креатиніну в крові (0,2 %), зниження ниркового кліренсу креатиніну (0,2 %) та інфекції сечовивідних шляхів (0,2 %).

У таблиці нижче наводяться найбільш часті побічні реакції, пов'язані із застосуванням дапагліфлозину та метформіну. Ці побічні реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином та метформіном, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принаймні у 2 % пацієнтів, які отримували лікування або дапагліфлозином у дозі 5 мг, або дапагліфлозином у дозі 10 мг.

Таблиця 5. Побічні реакції, зареєстровані у плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином і метформіном

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — Державного реєстру лікарських засобів України.