Колістин-Віста порошок для розчину для ін'єкцій або інгаляцій 1000000 МО, 10 шт.

діюча речовина: колістиметат натрію;

1 флакон містить колістиметату натрію 1000000 МО.

Порошок для розчину для ін’єкцій або інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТХ J01X B01.

Механізм дії. Колістин – циклічний поліпептидний антибактеріальний засіб, який належить до групи поліміксинів. Поліміксини пошкоджують клітинні мембрани, внаслідок чого виникають фізіологічні ефекти, які є летальними для бактерій. Поліміксини діють вибірково на аеробні грамнегативні бактерії, які мають гідрофобну зовнішню мембрану.

Резистентність. Резистентні бактерії характеризуються модифікацією фосфатних груп ліпополісахаридів, які заміщуються етаноламіном чи аміноарабінозою. У резистентних від природи грамнегативних бактерій, таких як Proteus mirabilis та Burkholderia cepacia, спостерігається повне заміщення їх ліпідного фосфату етаноламіном або аміноарабінозою. Перехресна резистентність. Допускається перехресна резистентність між колістиметатом натрію та поліміксином В. Оскільки механізм дії поліміксинів відрізняється від механізму дії інших антибіотиків, резистентність до колістину та поліміксину шляхом вищезгаданого механізму не припускає резистентності до інших груп лікарських засобів. Зв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки. За повідомленнями, бактерицидна дія поліміксинів на чутливі бактерії залежить від концентрації. Вважається, що fAUC (площа під кривою «концентрація-час»)/MIC (мінімальна інгібуюча концентрація) корелює з клінічною ефективністю.

Таблиця 1

Межові концентрації EUCAST*

Абсорбція. Дані щодо фармакокінетики колістиметату натрію і колістину обмежені. Існують ознаки того, що фармакокінетика у тяжкохворих пацієнтів відрізняється від фармакокінетики у пацієнтів із менш серйозними фізіологічними розладами та у здорових добровольців. Після інфузії колістиметату натрію неактивні проліки перетворюються на активний колістин. Пікові концентрації колістину в плазмі крові досягаються із запізненням до 7 годин після застосування колістиметату натрію тяжкохворим пацієнтам. Всмоктування зі шлунково-кишкового тракту у здорових добровольців відбувається лише незначною мірою.

Коли лікарський засіб вводився шляхом розпилення, повідомлялося про нерівномірне всмоктування, яке залежить від розміру часточок аерозолю, системи розпилювача і стану легень. У процесі досліджень за участю здорових добровольців і пацієнтів з різними інфекціями повідомлялося, що концентрація лікарського засобу у плазмі крові варіювалася від нуля до потенційно терапевтичних концентрацій 4 мг/л і більше. Тому слід завжди брати до уваги можливість системної абсорбції при застосуванні шляхом інгаляцій.

Розподіл. Об’єм розподілу колістину у здорових добровольців низький і приблизно відповідає позаклітинній рідині. Об’єм розподілу відносно збільшується у тяжкохворих пацієнтів. Зв’язування з білками крові помірне і знижується при більш високих концентраціях. За відсутності менінгеального запалення проникнення у спинномозкову рідину мінімальне, але підвищується за наявності менінгеального запалення. Як колістиметат натрію, так і колістин демонструють лінійну фармакокінетику у клінічно релевантному діапазоні дозування.

Виведення. Приблизно 30 % колістиметату натрію перетворюється на колістин у здорових добровольців. Його кліренс залежить від кліренсу креатиніну, і зі зниженням ниркової функції на колістин перетворюється більша частина колістиметату натрію. У пацієнтів зі значно зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) обсяг перетворення може сягати 60–70 %. Колістиметат натрію виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації. У здорових добровольців від 60 % до 70 % колістиметату натрію виділяється у незміненому вигляді зі сечею упродовж 24 годин.

Виведення активного колістину вивчено недостатньо. Колістин підлягає значній нирковій канальцевій реабсорбції і може виділятися позанирковим шляхом або проходити нирковий метаболізм з можливістю накопичення нирками. Кліренс колістину знижується при порушенні функції нирок, ймовірно, через підвищене перетворення колістиметату натрію.

Період напіввиведення колістину у здорових добровольців і пацієнтів із муковісцидозом становив, відповідно, приблизно 3 та 4 години із загальним кліренсом приблизно 3 л/годину. У тяжкохворих пацієнтів період напіввиведення збільшувався приблизно до 9‑18 годин.

Внутрішньовенне застосування лікарського засобу показане дорослим і дітям, у тому числі новонародженим, для лікування тяжких інфекцій, викликаних окремими аеробними грамнегативними патогенами, у пацієнтів з обмеженими варіантами лікування. Лікарський засіб Колістин-Віста у вигляді інгаляцій також показаний дорослим і дітям з муковісцидозом для лікування хронічних легеневих інфекцій, викликаних Pseudomonas aeruginosa.

Слід дотримуватись офіційних рекомендацій щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Підвищена чутливість до колістиметату натрію (колістину) або до поліміксину B.

Особливі заходи безпеки

Інгаляція антибіотиків як процедура може спричинити бронхоспазм. Бронхоспазму можна уникнути або припинити його за допомогою відповідних β2-агоністів, якщо це не допомагає, лікування слід припинити.

Одночасне застосування колістиметату натрію з іншими лікарськими засобами, що виявляють нейротоксичний та/або нефротоксичний ефект, потребує великої обережності. Слід з обережністю призначати одночасно різні лікарські форми колістиметату натрію через брак досвіду, а також через можливість сумарної токсичності.

Досліджень взаємодії in vivo не проводилось. Механізм перетворення колістиметату натрію на діючу речовину, колістин, не вивчений. Механізм кліренсу колістину, зокрема ниркового обміну, теж не описаний. Колістиметат натрію або колістин не індукував активність жодного з протестованих ферментів P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 3A4/5) в in vitro дослідженнях з гепатоцитами людини.

Слід брати до уваги потенціал взаємодії лікарських засобів, коли Колістин-Віста призначають із лікарськими засобами, які пригнічують або індукують ферменти-метаболізатори лікарських засобів, або з лікарськими засобами, які є субстратами для механізмів ниркового транспорту.

Зважаючи на вплив колістину на вивільнення ацетилхоліну, слід з обережністю призначати недеполяризуючі м’язові релаксанти пацієнтам, які отримують колістиметат натрію, оскільки їхні ефекти можуть бути пролонгованими.

Необхідно з обережністю одночасно застосовувати колістиметат натрію і макролідні антибіотики, такі як азитроміцин і кларитроміцин, або фторхінолони, такі як норфлоксацин і ципрофлоксацин, пацієнтам із міастенією gravis.

Слід уникати одночасного застосування колістиметату натрію з іншими лікарськими засобами, що мають нейротоксичний та/або нефротоксичний потенціал. До них належать антибіотики групи аміноглікозидів, такі як гентаміцин, амікацин, нетилміцин і тобраміцин. При одночасному застосуванні з антибіотиками групи цефалоспоринів може збільшуватися ризик нефротоксичності.

Слід розглянути одночасне застосування внутрішньовенного колістиметату натрію з іншим антибактеріальним лікарським засобом, коли це можливо, з урахуванням чутливості збудника/збудників до лікування. Оскільки повідомлялося про розвиток резистентності до внутрішньовенного колістину, особливо при застосуванні його як монотерапії, слід розглянути одночасне застосування разом з іншим антибактеріальним засобом з метою попередження виникнення резистентності.

Клінічні дані щодо ефективності та безпеки внутрішньовенного застосування колістиметату натрію обмежені. Рекомендовані дози в усіх субпопуляціях ґрунтуються на обмежених даних (клінічних та фармакокінетичних/фармакодинамічних даних). Зокрема, існують обмежені дані щодо безпеки застосування високих доз (>6000000 МО/добу) та застосування навантажувальної дози, а також щодо особливих груп пацієнтів (дорослі пацієнти з порушеннями функції нирок та діти). Колістиметат натрію слід застосовувати лише тоді, коли інші, частіше застосовувані антибіотики, є неефективними або неприйнятними.

Нефротоксичність

У всіх пацієнтів рекомендується оцінювати функцію нирок на початку лікування та контролювати її у процесі лікування. Дозу колістиметату натрію слід коригувати відповідно до кліренсу креатиніну. Колістиметат натрію екскретується нирками і є нефротоксичним, якщо досягаються високі концентрації у сироватці крові. Пацієнти з гіповолемією або ті, хто отримує інші потенційно нефротоксичні лікарські засоби, мають підвищений ризик нефротоксичної дії колістину. Повідомляли про порушення функції нирок (зазвичай після застосування доз, вищих за рекомендовані) при внутрішньовенному або внутрішньом’язовому введенні у пацієнтів з нормальною функцією нирок або при відсутності зменшення дози при внутрішньовенному або внутрішньом’язовому введенні у пацієнтів із порушеннями функції нирок або при супутньому застосуванні інших нефротоксичних антибіотиків. У деяких дослідженнях нефротоксичність пов’язували з кумулятивною дозою і тривалістю лікування. Користь від подовження лікування слід зважувати щодо потенційно підвищеного ризику нефротоксичності.

Нейротоксичність

Доведено, що високі концентрації колістиметату натрію в сироватці крові, які можуть бути пов’язані з передозуванням або відсутністю зменшення дози у пацієнтів із порушеннями функції нирок, призводять до виникнення нейротоксичних ефектів, таких як парестезія обличчя, м’язова слабкість, вертиго, нечітке мовлення, вазомоторна нестабільність, порушення зору, сплутаність свідомості, психоз та апное. Зниження дози колістиметату може зменшити симптоми. Необхідний моніторинг щодо періоральної парестезії та парестезії кінцівок, які є ознаками передозування. Під час інгаляційної терапії малоймовірно виникнення нейротоксичних реакцій, однак слід спостерігати за пацієнтами (особливо за пацієнтами з порушеннями функції нирок) щодо виникнення цих реакцій, а також спостерігати за функцією нирок.

Необхідна обережність при застосуванні колістиметату натрію немовлятам (віком до 1 року), оскільки функція нирок у цій віковій групі ще недостатньо зріла. Крім того, вплив незрілої ниркової та метаболічної функції на перетворення колістиметату натрію на колістин невідомий.

У разі виникнення алергічної реакції лікування колістиметатом натрію необхідно припинити та вжити відповідних заходів.

Міастенія гравіс

Відомо, що колістиметат натрію зменшує пресинаптичне вивільнення ацетилхоліну у нервово-м’язовому з’єднанні, тому пацієнтам із міастенією gravis його слід застосовувати дуже обережно (через можливість нервово-м’язової блокади) і тільки в разі нагальної потреби.

Внутрішньом’язове введення

Після внутрішньом’язового застосування колістиметату натрію повідомлялось про зупинку дихання. Порушення функції нирок підвищує ймовірність апное і нервово-м’язової блокади після застосування колістиметату натрію.

Порфірія

Слід проявляти особливу обережність при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із порфірією.

Антибіотико-асоційований коліт та псевдомембранозний коліт

При застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів повідомлялось про антибіотико-асоційований коліт та псевдомембранозний коліт, які можуть виникати і при застосуванні колістиметату натрію. Ступінь їхньої тяжкості може варіювати від слабко вираженого до такого, що загрожує життю. Важливо розглядати цей діагноз у пацієнтів, у яких виникає діарея під час або після застосування колістиметату натрію. Може бути потрібне припинення терапії і застосування специфічних заходів для лікування Clostridium difficile. Не слід застосовувати лікарські засоби, що пригнічують перистальтику.

Інтратекальне або внутрішньошлуночкове застосування

При внутрішньовенному застосуванні колістиметат натрію не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр у клінічно значимих кількостях. Інтратекальне або внутрішньошлуночкове застосування колістиметату натрію для лікування менінгіту не вивчалось системно у клінічних дослідженнях, на його підтримку існують лише повідомлення про окремі випадки. Дані щодо дозування дуже обмежені. Найчастіше при застосуванні колістиметату натрію спостерігався такий несприятливий ефект, як асептичний менінгіт.

Бронхоспазм

Інгаляція колістиметату натрію може викликати кашель або бронхоспазм. Першу дозу рекомендується застосовувати під наглядом лікаря. Рекомендується застосовувати рекомендовану кількість бронходилататора (наприклад, β2-агоніста), особливо якщо це є частиною поточного терапевтичного режиму пацієнта. Гіперреактивність бронхів при наявності бронходилататора може свідчити про алергічну реакцію і застосування колістиметату необхідно припинити. Бронхоспазм, що виникає, потребує лікування. Не слід порушувати правила застосування лікарського засобу, це може зашкодити здоров’ю.

Резистентність до колістиметату натрію

Під час клінічного застосування повідомлялося, що колістиметат натрію набував стійкості до мукоїдної Pseudomonas aeruginosa. Тестування на чутливість слід проводити пацієнтам, які тривалий час лікуютьсям колістиметатом натрію, при частих захворюваннях та при загостреннях. Якщо застосовується фізіотерапія або інгаляційне лікування, цей лікарський засіб повинен вводитися після них.

Важлива інформація про допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Під час парентерального лікування колістиметатом натрію може розвинутися нейротоксичність, у т.ч. із запамороченням, сплутаністю свідомості та порушенням зору. Пацієнтам слід рекомендувати уникати управління автотранспортом та роботи з іншими механізмами при виникненні таких явищ.

Вагітність. Немає достатніх даних щодо застосування колістиметату натрію вагітним жінкам. Дослідження разових доз за участю вагітних жінок показало, що колістиметат натрію проникає крізь плацентарний бар’єр, тому може існувати ризик фетотоксичності у разі призначення препарату вагітним.

Дані щодо можливої генотоксичності лікарського засобу обмежені, а дані щодо канцерогенності колістиметату натрію відсутні. Продемонстровано, що in vitro колістиметат натрію спричиняє хромосомні відхилення у людських лімфоцитах. Цей ефект може бути пов’язаним зі зменшенням мітотичного індексу, що також спостерігалося.

Колістиметат натрію можна застосовувати у період вагітності лише в тому випадку, якщо користь перевищує потенційний ризик.

Період годування груддю. Колістиметат натрію проникає у грудне молоко. Колістиметат натрію можна застосовувати під час годування груддю тільки у разі вираженої необхідності.

Доза лікарського засобу і тривалість лікування залежать від тяжкості інфекції, а також від клінічної відповіді пацієнта. Слід дотримуватися терапевтичних рекомендацій. Внутрішньовенне застосування.

Доза лікарського засобу вказується у міжнародних одиницях (МО) колістиметату натрію. Таблиця переведення МО колістиметату натрію в міліграми (мг) колістиметату натрію, а також у міліграми базової активності колістину (БАК) наводиться нижче.

Перерахунок доз. В ЄС дозу колістиметату натрію призначають і застосовують тільки у МО. Маркування лікарського засобу зазначає кількість МО в одному флаконі. Виникала плутанина і медичні помилки через різне вираження дози відносно вмісту діючої речовини. У США та інших регіонах світу доза зазначається в міліграмах базової активності колістину (мг БАК). Таблицю перерахунку одиниць представлено тільки для інформації, і значення слід вважати лише номінальними і приблизними.

Таблиця 2

Перерахунок одиниць вимірювання дози колістиметату натрію

* - Номінальний вміст речовини лікарського засобу – 12500 МО/мг.

Доза

Нижчезазначені рекомендації з дозування складено на основі обмежених популяційних фармакокінетичних даних, отриманих у тяжкохворих пацієнтів.

Дорослі та підлітки

Підтримуюча доза - 9 мільйонів МО на добу, розділена на 2–3 прийоми. Тяжкохворим пацієнтам слід застосовувати навантажувальну дозу 9 мільйонів МО. Найбільш доцільний часовий інтервал до першої підтримуючої дози не встановлено. Моделювання дає змогу припустити, що пацієнтам із нормальною функцією нирок у деяких випадках можуть бути потрібні навантажувальні і підтримуючі дози до 12 мільйонів МО. Клінічний досвід застосування таких доз, однак, надзвичайно обмежений, безпеку їх застосування не було встановлено.

Навантажувальну дозу застосовують пацієнтам із нормальною та зниженою функцією нирок, у тому числі тим, хто знаходиться на гемодіалізі.

Порушення функції нирок

При порушенні функції нирок необхідно коригувати дозу, однак фармакокінетичні дані, наявні для пацієнтів зі зниженою функцією нирок, дуже обмежені.

Для пацієнтів із кліренсом креатиніну <50 мл/хв рекомендується така корекція дозування.

Таблиця 3

Корекція дозування залежно від кліренсу креатиніну

Застосовувати дітям з народження.

Симптоми. Передозування лікарського засобу може стати причиною нейром’язової блокади, що, у свою чергу, може призвести до м’язової слабкості, апное та зупинки дихання. Передозування може стати причиною гострої ниркової недостатності, яка характеризується зниженням сечовиділення та підвищенням концентрації АСК (азот сечовини крові) та креатиніну у плазмі крові.

Лікування. Специфічний антидот відсутній. Рекомендована підтримуюча терапія. Можна вжити таких заходів для збільшення швидкості виведення колістину; форсований діурез із використанням маніту, пролонгований гемодіаліз або перитонеальний гемодіаліз, але їх ефективність невідома.

Імовірність розвитку небажаних явищ може бути пов’язана з віком, функцією нирок та станом пацієнта.

У 27 % хворих на муковісцидоз зафіксовано розвиток неврологічних реакцій. Зазвичай ці реакції були помірними та проходили самостійно під час лікування або після його припинення.

Нейротоксичність може бути пов’язана з передозуванням, недостатньо зниженою дозою у пацієнтів з нирковою недостатністю та супутнім застосуванням нейром’язових блокаторів чи інших препаратів з подібними неврологічними ефектами. Зменшення дози може полегшити ці симптоми. Побічні ефекти можуть включати апное, транзиторні порушення чутливості (такі як парестезія обличчя та запаморочення), свербіж, кропив’янку, атаксію, гіпотензію і рідко - вазомоторну нестійкість, нерозбірливе мовлення, порушення зору, сплутаність свідомості або психоз.

Небажані ефекти з боку нирок (у тому числі порушення функції нирок) зазвичай виникали після прийому доз, що перевищували рекомендовані, у пацієнтів з нормальною функцією нирок або у зв’язку з недостатньо зниженою дозою препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю, або у результаті супутнього застосування інших нефротоксичних препаратів. Ці реакції зазвичай є оборотними при припиненні лікування.

У пацієнтів з муковісцидозом, які проходили лікування рекомендованими дозами препарату, реакції нефротоксичності виникали рідко (менше ніж у 1 % хворих). У тяжкохворих госпіталізованих пацієнтів без муковісцидозу про ознаки нефротоксичності повідомлялося приблизно у 20 % випадків.

Зафіксовано реакції підвищеної чутливості, які включали висипання на шкірі та медикаментозну гарячку. У разі виникнення таких симптомів лікування препаратом слід припинити. У місці ін’єкції може виникнути подразнення.

Інгаляційне застосування

Інгаляція може викликати кашель або бронхоспазм. Повідомлялося про біль у горлі та ротовій порожнині, що міг бути викликаний інфекцією Candida albicans або підвищеною чутливістю. Висипання на шкірі також можуть вказувати на підвищену чутливість. У разі виникнення таких симптомів лікування слід припинити.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Для дозування 1000000 МО – 3 роки, для дозування 2000000 МО – 2 роки.

Розчин залишається фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин при  температурі від 2 до 8 °С.

З мікробіологічної точки зору, розчин слід одразу використовувати. Якщо розчин було використано не одразу, то за термін та умови його зберігання відповідає користувач.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Слід уникати змішаних інфузій та ін’єкцій та інгаляцій, що містять колістиметат натрію.

По 10 флаконів у картонній коробці.

За рецептом.

Алтан Фармасьютікалз, С.А.

Авда. де ла Констітуціон, 198-199, Полігоно Індастріал Монте Бойал, Казарубіос дель Монте, Толедо, 45950, Іспанія