Флузамед капсули по 150 мг, 1 шт.

речовина, що діє: флуконазол;

1 капсула містить флуконазол 150мг;

допоміжні речовини: целюлоза, мікрокристалічна лактоза, моногідрат, стеарат магнію, натрію, лаурилсульфат; желатинова капсула: залізооксид чорний (Е172), залізооксид жовтий (Е172), діоксид титату (Е171), желатин.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, розмір № 1, кришечка та корпус матового світло-зеленого кольору, що містять порошок від білого до майже білого кольору.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код ATX J02A C01.

Механізм дії

Флуконазол є протигрибковим засобом класу тріазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу ергостеролу грибкового. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не має клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або відповіді на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу одноразово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність за видами Candida найбільш часто зустрічаються (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є резистентною до нього.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних цвілевих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв'язок фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей

Згідно з результатами досліджень на тваринах, існує кореляція між МПК та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, викликаних видами Candida. Згідно з результатами клінічних досліджень, існує лінійна залежність між площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, викликаних штамами, яких флуконазол демонструє високу МПК, менш задовільним.

Механізм резистентності

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МПК проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та у клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp. Іншим, ніж C. albicans, видами, часто нечутливі до флуконазолу (наприклад, C. krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні точки (згідно з рекомендаціями Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

Грунтуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були поділені на контрольні точки, які не пов'язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації та не залежать від поділу на певні види по МПК, і на контрольні точки, пов'язані з певним видом найчастіше асоціюються з інфекціями в людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень флуконазолу у плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при його введенні. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування флуконазолу при його пероральному застосуванні. Максимальна концентрація в плазмі (С max ) досягається через 0,5-1,5 години після прийому флуконазолу натще. Концентрація флуконазолу в плазмі пропорційна дозі. Рівноважна 90% концентрація досягається на 4-5 добу лікування флуконазолом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на 2 день лікування при застосуванні в 1 день навантажувальної дози вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл

Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту води в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні подібний до концентрації флуконазолу в плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують плазмові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Метаболізм

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу виводиться із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYРЗА4, а також потужним інгібітором ферменту 2С19.

Висновок

Період напіввиведення із плазми (t 1/2 ) становить близько 30 годин. Більшість флуконазолу виводиться нирками, причому 80% введеної дози виявляється в сечі в незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Довге t 1/2 дає можливість одноразового застосування флуконазолу при вагінальному кандидозі, а також застосування флуконазолу 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації <20 мл/хв) t 1/2 збільшується з 30 до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою - шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові на 50%.

Застосування у період годування груддю

Концентрацію флуконазолу в плазмі крові та материнському молоці протягом 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг оцінювали у процесі фармакокінетичного дослідження за участю 10 жінок у періоді лактації, тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили в середній концентрації приблизно 98% тієї, що відзначали в плазмі крові матері. Через 5,2 години після прийому дози середня max у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої max у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40% від дози, рекомендованої новонародженим (віком <2 тижні), або 13% від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових оболонок.

Застосування для дітей

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження одноразового застосування, 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2-8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг · год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній t 1/2 флуконазолу з плазми варіювався між 15 і 18 годинами; обсяг розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий t 1/2 , який становив приблизно 24 години, спостерігався після одноразового застосування флуконазолу. Цей показник можна порівняти з t 1/2 флуконазолу після одноразового застосування дози 3 мг/кг дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об'єм розподілу у пацієнтів цієї вікової групи становив близько 950 м.

Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини під час застосування першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин); середня маса тіла при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було здійснено. Максимум 5 ін'єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній t 1/2 становив 74 години (44-185) на 1-й день, потім знизився до 53 годин (30-131) на 7-й день і до 47 (27-68) на 13-й день. AUC (мкг · год/мл) становила 271 (173-385) в 1-й день, збільшилася до 490 (292-734) на 7-й день, потім знизилася до 360 (167-566) на 13-й день. Обсяг розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070-1470) в 1-й день, збільшувався до 1184 (510-2130) на 7-й день і до 1328 (1040-1680) на 13-й день.

Застосування у пацієнтів похилого віку

Фармакокінетичні дослідження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які отримували 50 мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики. C max становила 1,54 мкг/мл і досягалася протягом 1,3 години після прийому флуконазолу. Середня AUC склала 76,4±20,3 мкг · год/мл. Середній t 1/2 – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники вищі порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0-24 години, 22%), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку, очевидно, залежать від параметрів функції нирок.

• Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія недоцільна.
• Кандидозний баланіт, коли місцева терапія недоцільна.
• Терапію лікарським засобом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень, проте після отримання результатів досліджень протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Необхідно брати до уваги офіційні рекомендації щодо застосування протигрибкових засобів.

• Підвищена чутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або інших допоміжних речовин препарату.

• Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово у дозах 400 мг на добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).
• Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, які подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYРЗА4, наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину (див. Розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливо .

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів протипоказані.

Цизаприд

Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі та подовження інтервалу QT. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. «Протипоказання»).

Терфенадін

Через випадки розвитку тяжкої серцевої аритмії, викликаної подовженням інтервалу QTc у пацієнтів, які отримували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, було проведено дослідження взаємодії цих засобів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що прийом флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі при їх одночасному застосуванні. Одночасне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. Протипоказання). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол

Одночасне застосування з флуконазолом може зменшити кліренс астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT, в окремих випадках - до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. «Протипоказання»).

Пімозід і хінідин

Одночасне застосування з флуконазолом може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі може викликати подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. «Протипоказання»).

Еритроміцин

Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до збільшення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. «Протипоказання»).

У одночасне застосування флуконазолу і нижчевказаних лікарських засобів не рекомендується.

Галофантрін

Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може призводити до підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Викликане цим підвищення концентрації галофантрину в плазмі може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати одночасного застосування цих засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності.

Аміодарон

Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону може призвести до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування цих засобів потребує обережності, особливо у разі прийому високої дози флуконазолу (800 мг).

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності та корекції дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно з їжею, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням всього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин

Одночасне застосування з рифампіцином призводило до зниження AUC на 25% і скорочує t 1/2 флуконазолу на 20%. У разі одночасного застосування цих засобів слід розглянути доцільність дози флуконазолу.

Гідрохлортіазид

У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне застосування гідрохлортіазиду здоровим добровольцям підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу у пацієнтів, які одночасно приймають сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту 2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі концентрацій інших сполук, які метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі засоби одночасно з флуконазолом слід обережно, при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічуюча дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з тривалим t 1/2 (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентанілом

Одночасне застосування альфентанілу (у дозі 20 мкг/кг) здоровим добровольцям призводило до дворазового збільшення AUC 10 флуконазолу (у дозі 400 мг) можливо через інгібування CYP3A4. У разі одночасного застосування цих засобів може знадобитися коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін

Одночасне застосування з флуконазолом призводило до посилення дії амітриптиліну або нортриптиліну. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптилином та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі потреби слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин Ст.

Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованих мишах з нормальним імунітетом та інфікованих мишей зі зниженим імунітетом дало такі результати: аддитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C . albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм цих засобів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у цих досліджень, невідомо.

Антикоагулянти

Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину зафіксовано випадки розвитку кровотеч (гематоми, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося дворазове підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. У разі одночасного застосування флуконазолу з кумариновими антикоагулянтами або інданедіоном слід ретельно контролювати протромбіновий час. Може знадобитися корекція дози антикоагулянтів.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам

Одночасне застосування з флуконазолом призводило до значного підвищення концентрації перорального мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасний прийом флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводив до підвищення AUC та t 1/2 мідазоламу у 3,7 та 2,2 рази відповідно. Одночасний прийом флуконазолу у дозі 200 мг на добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводив до підвищення AUC та t 1/2 триазоламу у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу. У разі одночасного застосування флуконазолу з бензодіазепінами слід зменшити дозу бензодіазепінів та встановити належний моніторинг за станом пацієнта.

Карбамазепін

Одночасне застосування з флуконазолом пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричинює підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. У разі одночасного застосування цих засобів може знадобитися коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та ефектів.

Блокатори кальцієвих каналів

Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується ретельне спостереження щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб

Одночасне застосування з флуконазолом (200 мг на добу) підвищувало Cmax та AUC целекоксибу (200 мг) на 68% та 134% відповідно. У разі одночасного застосування цих засобів може знадобитися зменшення дози целекоксибу у 2 рази.

Циклофосфамід

Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у плазмі крові. Ці засоби можна застосовувати одночасно з огляду на ризик підвищення плазмової концентрації білірубіну та креатиніну.

Фентаніл

Зафіксовано летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж, у дослідженні за участю здорових добровольців було показано, що одночасне застосування з флуконазолом значно уповільнювало елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може спричинити пригнічення дихання. У разі одночасного застосування цих засобів слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, які метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, які метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії. У разі необхідності одночасного застосування цих засобів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та проводити моніторинг рівня КФК у плазмі крові. У разі підвищення рівня КФК, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Олапариб

Одночасне застосування з помірними інгібіторами CYP3A4, такими як флуконазол, збільшує плазмові концентрації олапарибу. Одночасне застосування цих засобів не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують у дозі 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус та такролімус).

Циклоспорин

Одночасне застосування з флуконазолом значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному прийомі флуконазолу у дозі 200 мг на добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 раза. Ці засоби можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину, залежно від його концентрації.

Еверолімус

Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в плазмі через пригнічення CYP3А4.

Сіролімус

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїн. Ці засоби можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та його ефектів.

Такролімус

Одночасне застосування з флуконазолом може підвищувати концентрацію такролімусу в плазмі крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не було значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. У разі одночасного застосування цих засобів дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від його концентрації.

Лозартан

Одночасне застосування з флуконазолом пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-3174), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину ІІ при застосуванні лозартану. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон

Одночасне застосування з флуконазолом може підвищувати концентрацію метадону у плазмі. У разі одночасного застосування цих засобів може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

Одночасне застосування з флуконазолом підвищувало Cmax та AUC флурбіпрофену на 23% та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні лише флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax і AUC фармакологічно активного ізомера S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% і 82% відповідно, порівняно з такими показниками при застосуванні лише рацемічного ібупрофену. Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних засобів, які метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксен, лорноксикама, мелоксикама, диклофенаку). У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити періодичне спостереження щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних з нестероїдними протизапальними засобами. Може знадобитися коригування дози НПЗЗ.

Фенітоїн

Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування флуконазолу в дозі 200 мг і фенітоїну внутрішньовенно в дозі 250 мг призводить до підвищення AUC 24 фенітоїну на 75% та min на 128%. У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в плазмі крові, щоб уникнути розвитку його токсичної дії.

Преднізон

Зафіксовано випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на фоні застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Відміна флуконазолу, ймовірно, викликала посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. У разі тривалого одночасного застосування цих засобів слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркових залоз після відміни флуконазолу.

Рифабутін

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує концентрацію рифабутину в плазмі, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину зафіксовано випадки розвитку увеїту. У разі одночасного застосування цих засобів слід врахувати симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує AUC та C max саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. У разі одночасного застосування цих засобів може знадобитися коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини

Одночасне застосування з флуконазолом пролонгує t 1/2 пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується проводити регулярний контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини.

Теофілін

У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу в дозі 200 мг протягом 14 діб призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі на 18%. У разі одночасного застосування цих засобів пацієнтів, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід проводити спостереження щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити з появою ознак токсичності.

Тофацітініб

Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол). У разі одночасного застосування з такими засобами рекомендується зменшити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу.

Алкалоїди барвінку

Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4 може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкрістину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А

Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноеву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, цей ефект зник після відміни флуконазолу. Ці засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, 2С19 та CYP3А4)

Одночасне пероральне застосування вориконазолу (400 мг кожні 12 годин протягом 1 доби, потім у дозі 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 діб) та флуконазолу (400 мг у першу добу, потім у дозі 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів. діб) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення з max і AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) і 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. У разі застосування вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних реакцій, асоційованих з вориконазолом.

Зідовудін

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує max і AUC зидовудину на 84% і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. t 1/2 зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити спостереження щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азітроміцин

При одночасному прийомі одноразового застосування азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви

Проводилося 2 фармакокінетичні дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUS етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує експозицію івакафтору (підсилювача муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності) у 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) - у 1,9 раза. У разі одночасного застосування помірних інгібіторів CYP3A, таких як флуконазол та еритроміцин, з івакафтором рекомендується зниження його дози до 150 мг 1 раз на добу.

Згідно з результатами дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому лікарський засіб не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Застосування при криптококозі

Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококкозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококкозу та криптококкозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму лікарського засобу для лікування таких захворювань немає.

Застосування при глибоких ендометричних мікозах.

Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоідомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму лікарського засобу для лікування таких захворювань немає.

Вплив на нирки

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ризик недостатності надниркових залоз

Кетоконазол викликає недостатність надниркових залоз, це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Вплив на печінку

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням поодиноких випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не відмічено її явної залежності від загальної добової дози, тривалості терапії, статі чи віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, викликана флуконазолом, є оборотною, а її прояви зникають після припинення терапії.

Пацієнти, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження щодо розвитку тяжчого ураження печінки.

Пацієнтів слід поінформувати про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування лікарського засобу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Вплив на серцево-судинну систему

Деякі азоли, у тому числі флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QT на ЕКГ. Флуконазол подовжує інтервал Q шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (I kr ). Подовження інтервалу QT внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад, аміодарону) може посилюватися внаслідок пригнічення ферменту CYP3A4 цитохрому Р450. Зафіксовано дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал Q.

Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует.

Лікарський засіб слід обережно застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказано (див. Розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з галофантрином

Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 та пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ризик дерматологічних реакцій

При застосуванні флуконазолу рідко повідомляли про розвиток таких ексфоліативних реакцій шкіри, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких реакцій шкіри при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування лікарського засобу слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипів або поліморфної еритеми застосування лікарського засобу слід припинити.

Ризик підвищеної чутливості

При застосуванні флуконазолу в окремих випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з ферментами цитохром в Р450

Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3A4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно приймають флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з терфенадином

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі застереження щодо допоміжних речовин

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реакції») при застосуванні лікарського засобу. У разі розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

Вагітність

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності.

Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього джерельця, викривлення стегна, плечолучевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-803 мг на добу). більше місяців для лікування кокцидіоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах репродуктивної токсичності

У період вагітності не слід застосовувати препарат у звичайних дозах та для короткострокових курсів лікування, за винятком крайньої необхідності. Також не слід застосовувати препарат у високих дозах та/або для тривалих курсів лікування, за винятком лікування інфекцій, які можуть загрожувати життю.

Період годування груддю

Флуконазол проникає в грудне молоко і досягає концентрації, подібної до рівня в плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози лікарського засобу, що становить 150 мг. Годування груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні лікарського засобу або при високих дозах. Слід оцінити користь годування груддю для розвитку та здоров'я дитини, а також клінічну потребу матері в лікарському засобі та будь-які потенційні побічні реакції флуконазолу або основного захворювання матері для дитини, яку годують груддю.

Фертильність

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Капсули слід ковтати повністю. Прийом лікарського засобу не залежить від їди.

Дорослі

Лікарський засіб слід застосовувати внутрішньо у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти похилого віку

У разі відсутності ознак порушення функції нирок для лікування цієї категорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Флуконазол виводиться в основному із сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні лікарського засобу не потрібно коригувати дозу цієї категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цієї категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітального кандидозу у дітей не встановлено. Наявна на сьогодні інформація наведена у розділі «Побічні реакції». Якщо існує необхідність застосування лікарського засобу підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом, одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та за необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою виводиться із сечею; форсований діурез може прискорити його виведення. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові на 50%.

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи:

нечасто – анемія; рідко – агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи:

рідко – анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування:

нечасто – зниження апетиту; рідко – гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

З боку психіки:

нечасто – безсоння, сонливість.

З боку нервової системи:

часто – головний біль; нечасто – судоми, парестезії, запаморочення, порушення смаку; рідко – тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

нечасто – вертиго.

З боку серця:

рідко – пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует, подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку травного тракту:

часто – біль у животі, нудота, діарея, блювання нечасто – запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку травної системи:

часто – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто – холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»); рідко – печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатит, гепатоцелюлярний ураження (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини:

часто – висип (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто – медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, свербіж, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»); рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»); частота невідома - медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:

нечасто – міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введення:

нечасто – підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у процесі клінічних досліджень за участю дітей порівняно з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрюваних побічні реакції

Повідомлення про підозрюваних побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, є дуже важливими. Це дозволяє постійно спостерігати за балансом користь/ризик лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

5 років.

Зберігати при температурі не вище 25°С у недоступному для дітей місці.

1 тверда капсула в блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Без рецепта.

УОРЛД Медицина ІЛАЧ САН. ВЕ ТіДжей. A.Ш. Туреччина.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Бешикташ / Стамбул.

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — Державного реєстру лікарських засобів України.