Фірмагон порошок для розчину для ін'єкцій, 80 мг у флаконі, 1 шт.

Дегарелікс – селективний антагоніст гонадотропін-рилізинг-гормону, що конкурентно й оборотно зв'язується з рецепторами гіпофізарного гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), швидко знижуючи вивільнення гонадотропінів, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), і, таким чином, знижує секрецію тестостерону яєчками. Карцинома простати є андрогенчутливою та відповідає на лікування, яке видаляє джерело андрогенів. На відміну від агоністів ГнРГ, блокатори ГнРГ не індукують викид ЛГ з подальшим викидом тестостерону/ стимуляцією росту пухлини, потенційним загостренням симптомів після початку терапії.

Одноразове введення 240 мг Фірмагону, після якого вводять щомісячну підтримуючу дозу 80 мг, швидко знижує рівень ЛГ, ФСГ і, отже, тестостерону. Концентрація дигідротестостерону (ДГТ) у сироватці крові знижується так, як і концентрація тестостерону.

Фірмагон ефективний щодо досягнення і підтримання пригнічення секреції тестостерону нижче рівня медикаментозної кастрації 0,5 нг/мл. Підтримуюча доза 80 мг на місяць призводить до стійкого пригнічення секреції тестостерону у 97 % пацієнтів щонайменше протягом року.

Мікроколивань тестостерону після повторної ін’єкції в ході лікування Фірмагоном не спостерігалося. Середній рівень тестостерону після одного року лікування становив 0,087 нг/мл (міжквартильний інтервал 0,06–0,15), N=167.

Результати підтверджуючого дослідження фази ІІІ

Ефективність і безпеку дегареліксу оцінювали в ході відкритого багатоцентрового рандомізованого дослідження у паралельних групах із застосуванням активного препарату контролю. В ході дослідження вивчали ефективність і безпеку двох різних щомісячних режимів дозування дегареліксу із початковою дозою 240 мг (40 мг/мл) та подальшим підшкірним введенням щомісячних доз 160 мг (40 мг/мл) або 80 мг (20 мг/мл) порівняно з щомісячним внутрішньом'язовим введенням 7,5 мг лейпрореліну пацієнтам із раком передміхурової залози, що потребує антиандрогенної терапії. Усього 620 пацієнтів було рандомізовано в одну з трьох груп лікування, з них 504 (81 %) завершили дослідження. У групі лікування дегареліксом 240/80 мг 41 (20 %) пацієнт вибув із дослідження порівняно з 32 (16 %) у групі, що отримувала лейпрорелін.

Із 610 пацієнтів, які проходили лікування:

• 31 % мали локалізований рак передміхурової залози;
• 29 % мали місцево поширений рак передміхурової залози;
• 20 % мали рак передміхурової залози з метастазами;
• 7 % мали невизначений метастатичний статус;
• 13 % мали в анамнезі операцію або променеву терапію, спрямовану на вилікування, та наявне підвищення рівня простатичного специфічного антигену (ПСА).

Вихідні персональні дані були аналогічними в усіх групах. Середній вік становив 74 роки (діапазон від 47 до 98 років). Основною метою було продемонструвати ефективність дегареліксу щодо досягнення та підтримання супресії тестостерону на рівні, нижчому за 0,5 нг/мл, протягом 12 місяців лікування.

Було обрано найнижчу ефективну підтримуючу дозу дегареліксу 80 мг.

Досягнення рівня тестостерону (T) в сироватці крові ≤ 0,5 нг/мл

Фірмагон ефективний для досягнення швидкої супресії тестостерону, див. таблицю 1.

Відсоток пацієнтів, які досягли рівня T ≤ 0,5 нг/мл після початку лікування

Абсорбція

Після підшкірного введення 240 мг дегареліксу при концентрації 40 мг/мл пацієнтам із раком простати AUC0-28 днів становила 635 (602–668) день*нг/мл, максимальна концентрація (Сmax) становила 66 (61–71) нг/мл та спостерігалася через tmax 40 (37–42) годин. Середні мінімальні значення становили 11–12 нг/мл після першої дози та 11–16 нг/мл після підтримуючих доз 80 мг у концентрації 20 мг/мл. Сmax дегареліксу в плазмі крові знижується у двофазовому режимі із середнім термінальним періодом напіввиведення (t1/2) приблизно 29 днів для підтримуючої дози. Тривалий період напіввиведення після підшкірного введення є наслідком дуже повільного вивільнення дегареліксу з депо, що формується у місцях введення. Фармакокінетичні параметри препарату залежать від його концентрації у розчині для ін’єкцій. Таким чином, зі збільшенням концентрації Сmax та біодоступність мають тенденцію до зниження, у той час як період напіввиведення збільшується. Тому не слід застосовувати інші, ніж призначено, концентрації.

Розподіл

Об'єм розподілу у здорових добровольців літнього віку становив приблизно 1 л/кг. Зв'язування з білками плазми крові становило приблизно 90 %.

Метаболізм

Дегарелікс є суб'єктом звичайної деградації пептидів під час проходження його через гепатобіліарну систему, більша частина його виділяється у вигляді пептидних фрагментів з калом. Після підшкірного введення фармакологічно активних метаболітів у плазмі крові не виявлено. Дослідження in vitro показали, що дегарелікс не є субстратом для системи цитохрому CYP450 людини.

Виведення

У здорових чоловіків приблизно 20–30 % однієї внутрішньовенної дози дегареліксу виводиться нирками. Припускають, що 70–80 % виводиться через гепатобіліарну систему. Кліренс дегареліксу при введенні одноразової внутрішньовенної дози 0,864–49,4 мкг/кг у здорових чоловіків літнього віку становив 35–50 мл/год/кг маси тіла.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функцій нирок

За участю пацієнтів із порушенням функцій нирок фармакокінетичні дослідження не проводили. Нирками виводиться в незміненому вигляді всього 20–30 % введеної дози дегареліксу. Популяційний аналіз фармакокінетики за даними дослідження фази ІІІ показав, що кліренс дегареліксу у пацієнтів із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості знижується на 23 %, тому підбір дози пацієнтам із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не рекомендується. Дані про пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежені, тому щодо таких пацієнтів слід дотримуватися особливої обережності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Дегарелікс вивчали в ході фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів із порушеннями функцій печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Ознак посиленого впливу в пацієнтів із порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими добровольцями не спостерігалося. Підбір дози пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібний. Застосування пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю не вивчалося, тому щодо цієї групи пацієнтів слід дотримуватися застережних заходів.

Фірмагон призначений лише для підшкірного введення.

Вплив на інтервал QT/QTc

Тривала андрогенна деприваційна терапія може спричинити подовження інтервалу QT.

У ході досліджень щодо порівняння Фірмагону та лейпрореліну ЕКГ виконували щомісячно. При обох режимах терапії виявили інтервал QT/QTc, що перевищував 450 мс у 20 % пацієнтів та 500 мс – у 1 та 2 % пацієнтів, які застосовували дегарелікс та лейпрорелін відповідно.

Дію Фірмагону не досліджували у пацієнтів з інтервалом QT більше 450 мс, у пацієнтів з веретеноподібною шлуночковою тахікардією або ризиком її виникнення, а також у пацієнтів, які отримують супутні лікарські засоби, що можуть подовжити інтервал QT. Таким чином, у таких пацієнтів співвідношення ризик/користь застосування Фірмагону потребує ретельної оцінки.
Детальне дослідження QT продемонструвало, що власний вплив дегареліксу на інтервал QT/QTc відсутній.

Ураження печінки

Пацієнти з відомими або підозрюваними захворюваннями печінки не брали участі в довгострокових клінічних дослідженнях дегареліксу. Відзначалося транзиторне підвищення рівнів АСТ та АЛТ легкого ступеня, що не супроводжувалося підвищенням рівня білірубіну або клінічними симптомами. Моніторинг функції печінки протягом терапії рекомендується у пацієнтів з відомими або припустимими порушеннями з боку печінки. Фармакокінетика дегареліксу досліджувалася після одноразового внутрішньовенного введення у пацієнтів з ураженням печінки від легкого до помірного ступеня.

Ураження нирок

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок.

Гіперчутливість

Фірмагон не вивчався у пацієнтів з тяжкою нелікованою астмою в анамнезі, анафілактичними реакціями, тяжкою кропив'янкою, ангіоневротичним набряком.

Зміна щільності кісток

У медичній літературі відзначалося зниження щільності кісток у пацієнтів, які перенесли орхіектомію або отримували лікування агоністами ГнРГ, що свідчить про вплив супресії тестостерону у чоловіків на щільність кісткової тканини. Щільність кісткової тканини протягом лікування Фірмагоном не вимірювали.

Толерантність до глюкози

У пацієнтів, яким було виконано орхіектомію, а також у тих, хто отримував лікування агоністами ГнРГ, спостерігали зниження толерантності до глюкози. Можливий розвиток або ускладнення перебігу діабету. Таким чином, необхідний більш частий моніторинг рівня глюкози крові у пацієнтів-діабетиків при прийомі деприваційної терапії. Ефекту Фірмагону на рівні інсуліну та глюкози не вивчали.

Серцево-судинні захворювання

У медичній літературі повідомлялося про такі серцево-судинні захворювання, як інсульт та інфаркт міокарда, у пацієнтів з андрогенною деприваційною терапією. Тому всі серцево-судинні фактори ризику повинні бути враховані. 

Фертильність

Фірмагон може пригнічувати чоловічу фертильність доти, доки є пригнічення секреції тестостерону.

Дозування

Побічні реакції, що найбільш часто спостерігалися під час терапії дегареліксом у ході підтверджуючого дослідження фази III (N = 409), були або пов’язані з очікуваними фізіологічними ефектами пригнічення секреції тестостерону, у тому числі з припливами та збільшенням маси тіла (виявлено відповідно у 25 % і 7 % пацієнтів, які отримували лікування протягом одного року), або були побічними ефектами в місці ін’єкції. Транзиторний озноб, гарячка або грипоподібний стан були зареєстровані протягом кількох годин після прийому препарату (у 3 %, 2 % і 1 % пацієнтів відповідно).

Побічні реакції в місці ін’єкції, які в основному проявлялися болем та еритемою, виявлені у 28 % і 17 % пацієнтів відповідно, менш частими були набряки (6 %), затвердіння (4 %) та утворення вузликів (3 %). Ці явища спостерігалися найчастіше на тлі стартової дози, тоді як під час проведення підтримуючої терапії дозою 80 мг частота цих подій на 100 ін’єкцій становила 3 для болю та < 1 для еритеми, набряку, затвердіння та утворення вузликів. Вказані явища були в основному транзиторними, від легкого до помірного ступеня вираженості та дуже рідко призводили до переривання лікування (< 1 %). Серйозні реакції в місці ін’єкції, такі як інфекції в місці ін’єкції, абсцес або некроз в місці ін’єкції, що вимагають хірургічного лікування або дренування, виникали дуже рідко.

Побічні реакції розподілено за системами органів та частотою виникнення: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000). У кожній групі за частотою побічні реакції наведено у порядку зменшення серйозності.

Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у 1259 пацієнтів, які проходили лікування впродовж загалом 1781 пацієнто-року у дослідженнях фаз ІІ і ІІІ, та у післяреєстраційний період.

Розлади з боку крові і лімфатичної системи. Поширені: анемія*. Рідкісні: нейтропенічна гарячка.

Розлади з боку імунної системи. Непоширені: гіперчутливість. Рідкісні: анафілактичні реакції.

Розлади метаболізму. Поширені: збільшення маси тіла*. Непоширені: гіперглікемія/ цукровий діабет, підвищення рівня холестерину, зниження маси тіла, зниження апетиту, зміна рівня кальцію в крові.

Розлади з боку психіки. Поширені: безсоння. Непоширені: депресія, зниження лібідо*.

Розлади з боку нервової системи. Поширені: запаморочення, головний біль. Непоширені: зниження розумової діяльності, гіпестезія.

Розлади з боку органів зору. Непоширені: затьмарення зору.

Розлади з боку серця. Непоширені: серцеві аритмії (у тому числі фібриляція передсердь), серцебиття, подовження інтервалу QT*. Рідкісні: інфаркт міокарда, серцева недостатність.

Порушення з боку судин. Дуже поширені: припливи*. Непоширені: артеріальна гіпертензія, вазовагальна реакція (включаючи гіпотензію).

Розлади з боку дихальної системи та органів грудної клітки. Непоширені: диспное.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Поширені: діарея, нудота. Непоширені: запор, блювання, абдомінальний біль, дискомфорт у ділянці живота, сухість у роті.

Розлади з боку гепатобіліарної системи. Поширені: підвищення рівнів печінкових трансаміназ. Непоширені: підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази.

Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини. Поширені: гіпергідроз (у тому числі нічна пітливість)*, висипання. Непоширені: кропив'янка, вузликове висипання, алопеція, свербіж, еритема.

Розлади з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини. Поширені: кістково-м'язовий біль та дискомфорт. Непоширені: остеопороз/остеопенія, артралгія, м'язова слабкість, м'язові спазми, набряк/скутість суглобів.

Розлади з боку сечовидільної системи. Непоширені: полакіурія, невідкладний позив до сечовипускання, дизурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання сечі.

Розлади з боку репродуктивної системи і молочних залоз. Поширені: гінекомастія*, атрофія яєчок*, еректильна дисфункція*. Непоширені: тестикулярний біль, біль у грудях, тазовий біль, подразнення в ділянці статевих органів, порушення еякуляції.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Дуже поширені: реакції у місці ін’єкції. Поширені: озноб, гарячка, підвищена втомлюваність*, грипоподібний стан. Непоширені: нездужання, периферичний набряк.

*Фізіологічні наслідки пригнічення секреції тестостерону.

Опис окремих побічних реакцій

Зміни лабораторних показників.

Зміни лабораторних показників розглядалися протягом одного року лікування в підтверджуючому дослідженні фази III (N = 409) і були в тому ж діапазоні як для дегареліксу так і для ГнРГ-агоніста лейпрореліну, який був використаний як препарат порівняння. Суттєве зростання (в 3 рази вище верхньої межі норми) печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ і ГГТ) на тлі лікування обома препаратами було помічено в 2–6 % пацієнтів із нормальними значеннями таких показників до лікування. Суттєве зменшення значення гематологічних показників – гематокриту (≤ 0,37) і гемоглобіну (≤ 115 г/л) – було відзначено відповідно в 40 % і 13–15 % пацієнтів з початково нормальними показниками. Поки невідомо, якою мірою це зменшення значення гематологічних показників було обумовлено наявністю раку простати і якою мірою це було наслідком андрогенної блокади. Відхилення від норми рівня калію (≥ 5,8 ммоль/л), креатиніну (≥ 177 мкмоль/л) та азоту сечовини крові (≥ 10,7 ммоль/л) у пацієнтів із нормальними значеннями до початку лікування було відзначено у 6 %, 2 % і 15 % пацієнтів, які отримували дегарелікс, та 3 %, 2 % і 14 % пацієнтів, які отримували лейпрорелін, відповідно.

Зміни ЕКГ.

Зміни ЕКГ, які спостерігали протягом одного року лікування в підтверджуючому дослідженні фази III (N = 409), були в тому ж діапазоні як для дегареліксу, так і для ГнРГ-агоніста лейпрореліну, який використовували як препарат порівняння. У трьох (< 1 %) з 409 пацієнтів, які отримували дегарелікс, і чотирьох (2 %) із 201 пацієнта, які отримували лейпрорелін 7,5 мг, було виявлено подовження QTcF ≥ 500 мс. Порівняно з початковим значенням до кінця дослідження середнє збільшення довжини QTcF для дегареліксу становило 12 мс, а для лейпрореліну – 16,7 мс.

Відсутність впливу власне дегареліксу на серцеву реполяризацію (QTcF), частоту серцевих скорочень, АВ-провідність, серцеву деполяризацію або ж морфологію T- або U-хвиль було підтверджено в ході ретельного QT-дослідження у здорових добровольців (N=80), які отримували внутрішньовенну інфузію дегареліксу протягом 60 хв, із досягненням середнього значення Cmax 222 нг/мл, що приблизно у 3–4 рази більше за значення Cmax, отримане при лікуванні раку передміхурової залози.

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — Державного реєстру лікарських засобів України.