Екземевіста таблетки по 25 мг, 30 шт.

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібним за своєю структурою до природної речовини андростендіон. У жінок у період постменопаузи естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у період постменопаузи. У жінок у період постменопаузи екземестан суттєво знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг. Максимальне зниження (> 90 %) досягається при застосуванні дози 10-25 мг. У пацієнток у період постменопаузи з діагнозом рак молочної залози, які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Незначна aндрогенна активність, імовірно пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. Під час досліджень тривалого щоденного застосування екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів як кортизол або альдостерон, рівень яких змінювався перед або після тесту АСТН; цим була продемонстрована селективність щодо інших ферментів, які беруть участь у гормональному обміні. У зв’язку з цим немає необхідності в замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Незначне підвищення рівня лютеїнізуючого гормона (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормона (ФСГ) в сироватці крові відзначається навіть при низьких дозах. Цей ефект є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; імовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і в жінок у період постменопаузи).

Клінічна ефективність та безпека.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози ранніх стадій.

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (IES – Міжгрупове дослідження екземестану), яке проводили з участю 4724 жінок у період постменопаузи з первинним раком молочної залози з позитивною пробою на естрогенові рецептори або первинним раком молочної залози з невизначеною пробою на естрогенові рецептори, пацієнти, у яких не спостерігалося виникнення рецидиву після ад’ювантної терапії тамоксифеном протягом 2–3 років, були рандомізовані для застосування екземестану (25 мг/добу) або тамоксифену (20 або 30 мг/добу) протягом 3–2 років для проходження повного курсу гормональної терапії тривалістю 5 років.

Подальше спостереження з медіаною 52 місяці у Міжгруповому дослідженні екземестану.

Результати спостережень з медіаною тривалості лікування близько 30 місяців та медіаною тривалості подальшого спостереження близько 52 місяців продемонстрували, що подальше лікування екземестаном після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося з клінічно та статистично значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання (DFS) порівняно з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження екземестану знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 24 % порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків – 0,76; p = 0,00015). Більш позитивний ефект застосування екземестану порівняно з тамоксифеном відповідно до показника виживаності без ознак захворювання був очевидним, незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії.

Застосування екземестану також значно знижувало ризик розвитку контралатерального раку молочної залози (співвідношення ризиків – 0,57; p = 0,04158).

У загальній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності спостерігалася при застосуванні екземестану (222 летальних наслідки) порівняно з тамоксифеном (262 летальних наслідки) зі співвідношенням ризиків
0,85 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,07362), що становило зниження ризику летального наслідку на 15 % на користь екземестану. Статистично значуще зниження ризику летального наслідку на 23 % (співвідношення ризиків для загальної виживаності – 0,77; тест хі-квадрат (тест Вальда): p = 0,0069) спостерігалося при застосуванні екземестану порівняно з тамоксифеном при коригуванні попередньо заданих прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосування гормонозамісної терапії та бісфосфонатів).

Основні результати оцінки ефективності у всіх пацієнтів (популяція пацієнтів, сформована відповідно до призначеного лікування) та у пацієнтів з раком з позитивною пробою на естрогенові рецептори через 52 місяці

* Логарифмічний ранговий критерій; ЕР+ пацієнти = пацієнти з позитивною пробою на естрогенові рецептори.

^a Виживаність без ознак захворювання визначається як перший випадок місцевого або системного рецидиву, контралатерального раку молочної залози або летального наслідку будь-якої причинної зумовленості.

^б Виживаність без раку молочної залози визначається як перший випадок місцевого або системного рецидиву, контралатерального раку молочної залози або летального наслідку від раку молочної залози.

^в Виживаність без системних рецидивів визначається як перший випадок системного рецидиву або летального наслідку від раку молочної залози.

^г Загальна виживаність визначається як настання летального наслідку з будь-якої причини.

За результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів з позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків для загальної виживаності становило 0,83 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,04250), що є клінічно і статистично значущим зменшенням ризику летального наслідку на 17 %.

Результати додаткового дослідження з вивчення стану кісткової тканини у рамках Міжгрупового дослідження екземестану показали, що у жінок, які застосовували екземестан після 2–3 років лікування тамоксифеном, спостерігалося помірне зниження мінеральної щільності кісток. У загальному дослідженні частота переломів, що сталися після початку лікування, яка оцінювалася протягом періоду лікування тривалістю 30 місяців, була вищою у пацієнтів, які застосовували екземестан порівняно з тамоксифеном (4,5 % та 3,3 % відповідно, p = 0,038).

Результати, отримані у додатковому дослідженні з вивчення стану ендометрія у рамках Міжгрупового дослідження екземестану, свідчать, що після 2 років лікування спостерігалося зменшення товщини ендометрія з медіаною 33 % у пацієнтів, які застосовували екземестан, порівняно з відсутністю помітної зміни у пацієнтів, які застосовували тамоксифен. Потовщення ендометрія, зареєстроване на початку застосування екземестану, повернулося до норми (< 5 мм) у 54 % пацієнтів, які застосовували екземестан.

Подальше спостереження з медіаною 87 місяців у Міжгруповому дослідженні екземестану.

Результати спостережень з медіаною тривалості лікування близько 30 місяців та медіаною тривалості подальшого спостереження близько 87 місяців продемонстрували, що подальше лікування екземестаном після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося із клінічно та статистично значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання порівняно з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження екземестану значно знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 16 % порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків 0,84; p = 0,002).

Загалом більша користь від застосування екземестану порівняно з тамоксифеном відповідно до показника виживаності без ознак захворювання   була очевидною незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії або гормональної терапії. Статистична значущість не була виявлена в декількох підгрупах з маленькою вибіркою. Вони продемонстрували тенденцію на користь екземестану у пацієнтів з більш ніж 9 позитивними вузлами або попереднім проходженням курсу хіміотерапії за схемою CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пацієнтів з невідомим статусом вузлів, іншим попереднім курсом хіміотерапії, а також невідомим/відсутнім статусом попередньої гормональної терапії спостерігалася статистично незначуща тенденція на користь тамоксифену.

Крім того, екземестан також значно подовжував виживаність без раку молочної залози (співвідношення ризиків – 0,82; p = 0,00263) та виживаність без системних рецидивів (співвідношення ризиків – 0,85; p = 0,02425).

Екземестан також знижував ризик контралатерального раку молочної залози, хоча ефект вже не був статистично значущим під час цього періоду спостереження у дослідженні (співвідношення ризиків – 0,74; p = 0,12983). У загальній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності спостерігалася при застосуванні екземестану (373 летальні наслідки) порівняно з тамоксифеном (420 летальних наслідків) зі співвідношенням ризиків – 0,89 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,08972), що становило зниження ризику летального наслідку на 11 % на користь екземестану. При коригуванні попередньо заданих прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосування гормонозамісної терапії та бісфосфонатів) статистично значуще зниження ризику летального наслідку на 18 % (співвідношення ризиків для загальної виживаності – 0,82; тест хі-квадрат (тест Вальда): p = 0,0082) спостерігалося при застосуванні екземестану порівняно з тамоксифеном у загальній популяції дослідження.

За результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів з позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків для загальної виживаності становило 0,86 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,04262), що є клінічно і статистично значущим зменшенням ризику летального наслідку на 14 %.

Результати, отримані у додатковому дослідженні з вивчення стану кісткової тканини, свідчать, що застосування екземестану протягом 2–3 років після застосування тамоксифену протягом 3–2 років призвело до збільшення втрати кісткової маси під час цього лікування (середній % зміни мінеральної щільності кісток (МЩК) порівняно з початковим рівнем через 36 місяців: -3,37 (хребет), -2,96 (стегно повністю) при застосуванні екземестану та -1,29 (хребет),                   -2,02 (стегно повністю) при застосуванні тамоксифену). Проте під кінець періоду після лікування тривалістю 24 місяці зміна значення МЩК порівняно з початковим рівнем в обох групах лікування була мінімальною, кінцеве зменшення значення МЩК у групі тамоксифену було трохи більшим для всіх ділянок (середній % зміни МЩК через 24 місяці порівняно зі значенням на початковому рівні: -2,17 (хребет), -3,06 (стегно повністю) при застосуванні екземестану та -3,44 (хребет), -4,15 (стегно повністю) при застосуванні тамоксифену).

Кількість усіх переломів, зареєстрованих протягом періодів лікування та подальшого спостереження, була значно більшою у групі лікування екземестаном порівняно з групою лікування тамоксифеном (169 (7,3 %) порівняно з 122 (5,2 %); p = 0,004), але не було виявлено відмінності у кількості переломів, зареєстрованих як наслідок остеопорозу.

Лікування поширеного раку молочної залози.

У рандомізованому порівняльному контрольованому клінічному дослідженні застосування екземестану в добовій дозі 25 мг продемонстровано статистично значуще збільшення періоду виживаності, часу до прогресування захворювання, часу до констатації відсутності ефекту лікування порівняно зі стандартним гормональним лікуванням із застосуванням мегестролу ацетату в жінок з поширеним раком молочної залози в період постменопаузи, який прогресував після або під час лікування тамоксифеном у якості ад’ювантної терапії або в якості терапії першої лінії поширеного раку.

Абсорбція. Після перорального прийому екземестан швидко абсорбується. Доза, що поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютної біологічної доступності не встановлено, хоча розповсюдження повинно бути обмежено ефектом першого проходження. При одноразовому прийомі дози 25 мг середній рівень у плазмі досягає максимуму через 2 години і становить 18 нг/мл. Одночасне застосування препарату з їжею підвищує його біодоступність на 40 %.

Розподіл. Об’єм розподілу екземестану без корекції на пероральну біодоступність становить приблизно 20 000 л. Фармакокінетика екземестану є лінійною, кінцевий період напіввиведення препарату становить 24 години. Зв’язування з білками плазми крові становить 90 % і не залежить від концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. Екземестан не акумулюється непередбачувальним шляхом після застосування повторних доз.

Метаболізм та екскреція. Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) за допомогою ізофермента CYP3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за допомогою альдокеторедуктази з подальшою кон’югацією. Кліренс екземестану становить приблизно 500 л/год без корекції на пероральну біодоступність.

Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Кількість препарату, що виділяється із сечею у незміненому вигляді, становить 1 % дози. Однакова кількість екземестану (40 %), міченого ізотопом ¹⁴C, виділялася із сечею та калом протягом тижня.

Спеціальні групи.

Вік. Суттєвої кореляції між системною експозицією препарату ЕкземеВіста і віком пацієнток не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CL_сr < 30 мл/хв) рівень системної експозиції екземестану був вдвічі вищий порівняно зі здоровими добровольцями.

Беручи до уваги профіль безпечності екземестану, коригування дози не потрібне.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану у 2–3 рази вищий порівняно зі здоровими добровольцями. Беручи до уваги профіль безпечності екземестану, коригування дози не потрібне.

ЕкземеВіста загалом переносився добре в усіх дослідженнях при застосуванні дози 25 мг/добу, небажані явища зазвичай були від слабкого до помірного ступеня тяжкості. Частота припинення лікування через небажані явища становила 7,4 % у пацієнток із раком молочної залози на ранній стадії, які отримували ад’ювантну терапію екземестаном після початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном. Найпоширенішими небажаними явищами були припливи (22 %), артралгія (18 %) та підвищена втомлюваність (16 %).

Частота припинення лікування через небажані явища становила 2,8 % у загальній групі хворих із поширеним раком молочної залози. Найпоширенішими небажаними явищами були припливи(14 %) та нудота (12 %).

Більшість небажаних явищ може бути пояснено нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Побічні реакції, зареєстровані протягом клінічних досліджень та досвіду постреєстраційного застосування препарату наведено нижче відповідно до класів систем органів та частоти. Показники частоти визначають наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія^**;

часто – тромбоцитопенія^**;

частота невідома – зниження кількості лімфоцитів^**.

З боку імунної системи:

нечасто – гіперчутливість.

Метаболічні та аліментарні розлади:

часто – анорексія.

З боку психіки:

дуже часто – депресія, безсоння.

З боку нервової системи:

дуже часто – головний біль, запаморочення;

часто – синдром карпального каналу, парестезія; рідко – сомноленція.

З боку судин:

дуже часто – припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – біль у животі, нудота;

часто – блювання, діарея, запор, диспепсія.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже часто – підвищені рівні печінкових ферментів, підвищені рівні білірубіну в крові, підвищені рівні лужної фосфатази в крові;

рідко – гепатит^†, холестатичний гепатит^†.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто – підвищена пітливість;

часто – алопеція, висипання, кропив’янка, свербіж; рідко – гострий генералізований екзантематозний пустульоз^†.

З боку опорно-рухового апарату та кісток:

дуже часто – біль у суглобах та м’язово-скелетний біль^*;

часто – перелом, остеопороз.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто – біль, підвищена втомлюваність; часто – периферичний набряк, астенія.

^* Включає артралгію та рідше біль у кінцівках, остеоартрит, біль у спині, артрит, міалгію та скутість суглобів.

^** У пацієнтів з поширеним раком молочної залози випадки тромбоцитопенії та лейкопенії реєструвалися рідко. Періодичне зниження кількості лімфоцитів спостерігалося приблизно у 20 % пацієнтів, які отримували екземестан, зокрема у пацієнтів з вже наявною лімфопенією. Тим не менше, середні значення кількості лімфоцитів у цих пацієнтів з перебігом часу значно не змінювалися та відповідного підвищення частоти вірусних інфекцій не спостерігалося. Ці ефекти не спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування у дослідженнях раку молочної залози ранніх стадій.

^† Частота, розрахована за правилом 3/X.

У таблиці нижче наведено показники частоти попередньо визначених побічних реакцій та захворювань у Міжгруповому дослідженні екземестану у пацієнтів з раком молочної залози ранніх стадій, незалежно від причинної зумовленості, зареєстрованих у пацієнтів, які отримували терапію досліджуваним препаратом та протягом періоду до 30 днів після її завершення.

У Міжгруповому дослідженні екземестану частота явищ ішемії міокарда у групах лікування екземестаном та тамоксифеном становила 4,5 % та 4,2 % відповідно. Жодних значущих відмінностей для будь-яких окремих серцево-судинних явищ, у тому числі артеріальної гіпертензії (9,9 % порівняно з 8,4 %), інфаркту міокарда (0,6 % порівняно з 0,2 %) та серцевої недостатності (1,1 % порівняно з 0,7 %) не спостерігалося.

У Міжгруповому дослідженні екземестану застосування екземестану супроводжувалося вищою частотою гіперхолестеринемії порівняно з застосуванням тамоксифену (3,7 % порівняно з 2,1 %).

В окремому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні серед жінок у період постменопаузи з раком молочної залози ранніх стадій у групі низького ризику, які отримували лікування екземестаном (N = 73) або плацебо (N = 73) протягом 24 місяців, застосування екземестану асоціювалося зі зниженням рівнів холестерину ЛПВЩ у плазмі крові в середньому на 7–9 % порівняно з підвищенням на 1 % у групі плацебо. Також спостерігалося зниження рівнів аполіпопротеїну A1 на 5–6 % у групі лікування екземестаном порівняно зі зниженням на 0–2 % у групі плацебо. Вплив на всі інші проаналізовані параметри ліпідів (рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, аполіпопротеїну-B і ліпопротеїну-а) був аналогічним у двох групах лікування. Клінічна значущість цих результатів невідома.

У Міжгруповому дослідженні екземестану виразка шлунка спостерігалася з більшою частотою у групі лікування екземестаном порівняно з групою лікування тамоксифеном (0,7 % порівняно з < 0,1 %). Більшість пацієнтів, які застосовували екземестан і мали виразку шлунка, також одночасно застосовували нестероїдні протизапальні препарати та/або застосовували їх раніше.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — Державного реєстру лікарських засобів України.