Династат ліофілізат для розчину для ін'єкцій по 40 мг + розчинник по 2 мл, 5 шт.

діюча речовина: парекоксиб (parecoxib);

1 флакон містить 40 мг парекоксибу у вигляді парекоксибу натрію 42,36 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний;

розчинник: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда речовина від білого до майже білого кольору в закритому прозорому скляному флаконі на 5 мл (40 мг).

Розчинник: прозорий безбарвний розчин.

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ М01A Н04. 

Парекоксиб є пропрепаратом вальдекоксибу. Вальдекоксиб є селективним інгібітором циклооксигенази-2 у діапазоні клінічних доз. Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи циклооксигенази: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) та циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 – це ізоформа ферменту, яка, як встановлено, індукується прозапальними сигналами та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та підвищення температури тіла. ЦОГ-2 також бере участь у овуляції, імплантації та закритті артеріальної протоки, регуляції функції нирок та функцій центральної нервової системи (індукування підвищення температури тіла, відчуття болю та когнітивна функція). Вона також може відігравати роль у загоєнні виразки. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканинах навколо виразок шлунка в людини, проте її відношення до загоєння виразок не доведено.

Різниця в антиагрегантній дії між окремими нестероїдними протизапальними препаратами, що пригнічують ЦОГ-1, та селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічну значущість у пацієнтів групи ризику розвитку тромбоемболічних реакцій. Селективні інгібітори ЦОГ-2 зменшують утворення системних (і тому, можливо, ендотеліальних) простациклінів без впливу на тромбоксан тромбоцитів. Клінічна значущість цих результатів не встановлена.

Парекоксиб застосовували під час різних великих та малих операційних втручань. Ефективність препарату Династат встановлена у дослідженнях при стоматологічних, гінекологічних (гістеректомія), ортопедичних (протезування колінного та кульшового суглобів) втручаннях та болю після операції аортокоронарного шунтування. Перший відчутний аналгетичний ефект спостерігався через 7–13 хвилин, а клінічно значуща аналгезія відзначалася через 23–39 хвилин з найбільшим ефектом протягом 2 годин після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення одноразових доз препарату Династат, що становили 40 мг. Ступінь аналгетичного ефекту дози 40 мг відповідав такому самому ефекту кеторолаку у дозі 60 мг при внутрішньом’язовому введенні або 30 мг при внутрішньовенному введенні. Після введення одноразової дози тривалість аналгезії залежала від дози і клінічної моделі болю та знаходилася в діапазоні від 6 до понад 12 годин.

Застосування парекоксибу протягом понад 3 дні.

У більшості клінічних досліджень вивчалося застосування парекоксибу протягом періоду до 3 днів. Були об’єднані та проаналізовані дані 3 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, у яких відповідно до протоколів було дозволено застосування парекоксибу протягом більше 3 днів. Відповідно до аналізу об’єднаних даних 676 пацієнтів, 318 пацієнтів отримували плацебо, а 358 пацієнтів отримували парекоксиб. Серед пацієнтів, яких лікували парекоксибом, 317 отримували його протягом періоду до 4 днів, 32 – до 5 днів, тоді як лише 8 пацієнтів отримували препарат протягом періоду до 6 днів і 1 пацієнт – протягом 7 або більше днів. Серед пацієнтів, які отримували плацебо, 270 отримували плацебо протягом періоду до 4 днів, 43 – до 5 днів, тоді як лише 3 пацієнти отримували плацебо протягом періоду до 6 днів і 2 пацієнти – протягом 7 або більше днів. Демографічні характеристики пацієнтів були подібними в обох групах. Середня (СВ) тривалість лікування становила 4,1 (0,4) дня для групи парекоксибу та 4,2 (0,5) дня для групи плацебо, діапазон становив 4–7 днів для групи парекоксибу і 4–9 днів для групи плацебо. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів, які отримували парекоксиб протягом 4–7 днів (середня тривалість 4 дні), була низькою після 3-го дня лікування та збігалася з цим показником у групі плацебо.

Опіатзберігаючий ефект. 

У плацебо-контрольованому дослідженні при ортопедичних та загальних хірургічних втручаннях (n=1050) пацієнти отримували препарат Династат парентерально спочатку у дозі 40 мг, а потім у дозі 20 мг 2 рази на добу протягом мінімум 72 годин як доповнення до стандартного лікування, що включало додаткове контрольоване застосування опіатів у пацієнтів. Зменшення застосування опіатів під час лікування препаратом Династат на 2-й та 3-й день становило 7,2 мг та 2,8 мг (37 % та 28 % відповідно). Це зменшення застосування опіатів супроводжувалося суттєвим зменшенням симптомів дистресу внаслідок введення опіатів, згідно з повідомленнями пацієнтів. Продемонстровано додаткове зменшення болю порівняно із застосуванням лише опіатів. У додаткових дослідженнях при інших хірургічних патологіях отримано подібні результати. Відсутні дані, що вказують на меншу загальну кількість небажаних явищ при застосуванні парекоксибу порівняно з плацебо при їх введенні у комбінації з опіатами.

Дослідження патології шлунково-кишкового тракту. 

У короткотривалих дослідженнях (7 днів) частота виразок або ерозій шлунка та дванадцятипалої кишки, що виявлялися під час ендоскопії у здорових добровольців молодого та літнього віку (³ 65 років), яким вводили препарат Династат (5–21 %), хоча і була вищою, ніж у групі плацебо (5–12 %), проте була статистично достовірно нижчою, ніж частота, що відзначалася при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (66–90 %).

Дослідження безпеки препарату після операції аортокоронарного шунтування. 

Окрім зафіксованих звичайних небажаних явищ, у двох плацебо-контрольованих дослідженнях, у яких пацієнти отримували парекоксиб щонайменше 3 дні, а потім переходили на пероральне застосування вальдекоксибу протягом загалом 10–14 днів, вивчалися попередньо визначені категорії побічних реакцій, встановлені незалежним експертним комітетом. Усі пацієнти під час лікування отримували стандартну аналгетичну терапію. 

Перед рандомізацією та протягом двох досліджень при операціях аортокоронарного шунтування пацієнти отримували низьку дозу ацетилсаліцилової кислоти. 

У першому дослідженні при операції аортокоронарного шунтування проводилася оцінка пацієнтів, які отримували парекоксиб внутрішньовенно у дозі 40 мг 2 рази на добу протягом мінімум 3 днів із подальшим лікуванням вальдекоксибом у дозі 40 мг 2 рази на добу (група застосування парекоксибу/вальдекоксибу) (n=311) або плацебо/плацебо (n=151) у 14-денному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. Проводилася оцінка дев’яти попередньо визначених категорій побічних реакцій (серцево-судинні тромбоемболічні події, перикардит, поява або загострення застійної серцевої недостатності, ниркова недостатність/ порушення функції нирок, ускладнення виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, значні нешлунково-кишкові кровотечі, інфекції, неінфекційні легеневі ускладнення та летальні випадки). У групі лікування парекоксибом/вальдекоксибом порівняно з групою лікування плацебо/плацебо спостерігалася значно (p<0,05) вища частота серцево-судинних/тромбоемболічних подій (інфаркт міокарда, ішемія, гострі цереброваскулярні порушення, тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії) протягом періоду внутрішньовенного введення препарату (2,2 % та 0,0 % відповідно) та упродовж усього періоду дослідження (4,8 % та 1,3 % відповідно). Ускладнення з боку післяопераційної рани (включаючи переважно рани у ділянці груднини) спостерігалися з більшою частотою під час лікування парекоксибом/вальдекоксибом.

У другому дослідженні при операції аортокоронарного шунтування проводили оцінку чотирьох попередньо визначених категорій побічних реакцій (серцево-судинні/тромбоемболічні; порушення функції нирок/ниркова недостатність; виразка/кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту; ускладнення з боку хірургічної рани). Пацієнти були рандомізовані для отримання протягом 24 годин після операції аортокоронарного шунтування: парекоксиб внутрішньовенно в початковій дозі 40 мг із подальшим внутрішньовенним застосуванням дози 20 мг кожні 12 годин протягом мінімум 3 днів з подальшим переходом на лікування вальдекоксибом перорально (20 мг кожні 12 годин) (n=544) протягом того проміжку часу, що залишився, у рамках 10-денного періоду лікування; плацебо внутрішньовенно з подальшим переходом на вальдекоксиб перорально (n=544) або плацебо внутрішньовенно з подальшим застосуванням плацебо перорально (n=548). Відзначалася значно (p=0,033) вища частота побічних реакцій у категорії серцево-судинних/тромбоемболічних подій у групі лікування парекоксибом/вальдекоксибом (2,0 %) порівняно з групою лікування плацебо/плацебо (0,5 %). Лікування плацебо/вальдекоксибом також супроводжувалося вищою частотою розвитку серцево-судинних тромбоемболічних подій порівняно з лікуванням плацебо, проте ця різниця не досягла статистичної значущості. Три з шести серцево-судинних тромбоемболічних подій у групі лікування плацебо/вальдекоксибом виникли під час періоду лікування плацебо; ці пацієнти не отримували вальдекоксиб. Попередньо визначені побічні реакції, що виникали з найвищою частотою в усіх трьох групах лікування, включали категорію ускладнень з боку хірургічної рани, зокрема глибокі післяопераційні інфекції та явища у вигляді порушення загоєння рани у ділянці груднини.

Не спостерігалося суттєвої різниці між активним лікуванням та плацебо для будь-якої іншої попередньо визначеної категорії побічних реакцій (порушення функції нирок/ ниркова недостатність; ускладнення виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або ускладнення з боку хірургічної рани). 

Загальна хірургія. 

У масштабному (N=1050) дослідженні при значних ортопедичних/загальних хірургічних втручаннях пацієнти внутрішньовенно отримували парекоксиб у початковій дозі 40 мг із подальшим внутрішньовенним застосуванням дози 20 мг кожні 12 годин протягом мінімум 3 днів, а потім з переходом на лікування вальдекоксибом перорально (20 мг кожні 12 годин) (n=525) протягом того проміжку часу, що залишився, у рамках 10-денного періоду лікування або отримували плацебо внутрішньовенно з подальшим застосуванням плацебо перорально (n=525). Не спостерігалося суттєвої різниці у загальному профілі безпеки (у тому числі для чотирьох попередньо визначених категорій побічних реакцій, що описані вище стосовно другого дослідження при операції аортокоронарного шунтування) для парекоксибу/вальдекоксибу порівняно з лікуванням плацебо у цих пацієнтів після хірургічного втручання.

Дослідження впливу на тромбоцити.

У ряді невеликих досліджень багаторазових доз з участю здорових добровольців молодого та літнього віку Династат у дозі 20 мг або 40 мг 2 рази на добу не впливав на агрегацію тромбоцитів або розвиток кровотечі порівняно з плацебо. У пацієнтів молодого віку Династат у дозі 40 мг 2 рази на добу з клінічного боку суттєво не впливав на пригнічення функції тромбоцитів, опосередковане ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після внутрішньовенної або внутрішньом’язової ін’єкції парекоксиб швидко перетворюється на вальдекоксиб, фармакологічно діючу речовину, за допомогою ферментативного гідролізу у печінці.

Абсорбція.

Експозиція вальдекоксибу після введення одноразових доз препарату Династат, що вимірюється площею під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу (AUC) та піком концентрації (Cmax), є приблизно лінійною у діапазоні клінічних доз. AUC та Cmax після застосування препарату 2 рази на добу є лінійними при введенні до 50 мг внутрішньовенно та 20 мг внутрішньом’язово. Рівноважні концентрації у плазмі крові досягалися протягом 4 днів при введенні препарату 2 рази на добу.

Після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення одноразових доз парекоксибу, що становили 20 мг, Cmax вальдекоксибу досягається приблизно через 30 хвилин та 1 годину відповідно. Після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення експозиція вальдекоксибу була подібною, враховуючи показники AUC та Cmax. Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення експозиція парекоксибу була подібною, враховуючи показник AUC. Середня Cmax парекоксибу після внутрішньом’язового введення була нижчою порівняно з внутрішньовенним струминним введенням, що пов’язане з повільнішою екстравазальною абсорбцією після внутрішньом’язового введення. Це зниження не вважалося клінічно важливим, оскільки Cmax вальдекоксибу є порівнянною після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення парекоксибу.

Розподіл.

Об’єм розподілу вальдекоксибу після його внутрішньовенного введення становить приблизно 55 літрів. Він зв’язується з білками плазми крові приблизно на 98 % у діапазоні концентрацій, що досягаються при застосуванні найвищої рекомендованої дози 80 мг/добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб, інтенсивно розподіляється в еритроцитах.

Біотрансформація.

Парекоксиб швидко та майже повністю перетворюється на вальдекоксиб та пропіонову кислоту в умовах in vivo з періодом напіввиведення з плазми крові приблизно 22 хвилини. Виведення вальдекоксибу здійснюється за допомогою активного метаболізму у печінці, в якому задіяна велика кількість шляхів метаболізму, включаючи ферменти цитохрому P 450 (CYP) 3A4 та CYP2C9, а також глюкуронідацію (близько 20 %) сульфонамідної групи. У плазмі крові людини був визначений гідроксильований метаболіт вальдекоксибу (за допомогою шляху метаболізму CYP), що діє як інгібітор ЦОГ-2. Цей метаболіт становить близько 10 % концентрації вальдекоксибу; оскільки концентрація цього метаболіту є низькою, не очікується його суттєвої участі у клінічному ефекті після введення терапевтичних доз парекоксибу.

Виведення.

Вальдекоксиб виводиться за допомогою метаболізму в печінці, при цьому в сечі виявляється менше 5 % незміненого вальдекоксибу. У сечі незмінений парекоксиб не виявляється, і лише сліди препарату виявляються у калі. Близько 70 % дози виділяється з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс (CLp) для вальдекоксибу становить близько 6 л/год. Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення парекоксибу період напіввиведення (t1/2) вальдекоксибу становить приблизно 8 годин.

Пацієнти літнього віку.

Династат вводився 335 пацієнтам літнього віку (65–96 років) у рамках досліджень фармакокінетики та терапевтичної дії. У здорових добровольців літнього віку уявний пероральний кліренс вальдекоксибу був знижений, що призводило до вищої експозиції вальдекоксибу у плазмі крові приблизно на 40 % порівняно зі здоровими добровольцями молодого віку. З урахуванням маси тіла експозиція вальдекоксибу у плазмі крові у рівноважному стані була на 16 % вищою у жінок літнього віку порівняно з чоловіками літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність. 

У пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості, яким вводили препарат Династат внутрішньовенно у дозі 20 мг, парекоксиб швидко виводився з плазми крові. Оскільки виведення вальдекоксибу нирками не відіграє важливої ролі у його розподілі, навіть у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які знаходяться на діалізі, не виявлено жодних змін у кліренсі вальдекоксибу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність. 

Помірна печінкова недостатність не призводила до зниження швидкості або інтенсивності перетворення парекоксибу на вальдекоксиб. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7–9 балів за шкалою Чайлда–П’ю) лікування необхідно розпочинати з половини звичайної рекомендованої дози препарату Династат, а максимальна добова доза має бути зменшена до 40 мг, оскільки у таких пацієнтів експозиція вальдекоксибу є збільшеною у понад 2 рази (130 %). Досліджень з участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не проводилося, тому препарат Династат не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»).

Лікування гострого болю. Передопераційна (превентивна) аналгезія. Короткотривале лікування післяопераційного болю в дорослих. Сумісне застосування з опіатними аналгетиками для зменшення потреби в опіатах.

Рішення щодо призначення селективного інгібітора ЦОГ-2 повинно базуватися на оцінці всіх індивідуальних факторів ризику пацієнта.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату. 
• Тяжкі алергічні реакції будь-якого типу на препарат в анамнезі, особливо шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса–Джонсона, реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром), токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, або встановлена гіперчутливість до сульфонамідів у пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
• Активна пептична виразка або шлунково-кишкова кровотеча.
• Наявність у анамнезі бронхоспазму, гострого риніту, носових поліпів, ангіоневротичного набряку, кропив’янки або інших типів алергічних реакцій після застосування ацетилсаліцилової кислоти або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2.
• ІІІ триместр вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Тяжка печінкова недостатність (альбумін у сироватці крові < 25 г/л або показник за шкалою Чайлда–П’ю ³ 10).
• Запальні захворювання кишечнику.
• Застійна серцева недостатність (NYHA II–IV).
• Лікування післяопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).
• Встановлена ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярна хвороба.

Фармакодинамічні взаємодії.

Пацієнтам, які отримують варфарин або інші антикоагулянти, слід контролювати антикоагулянтну терапію, особливо у перші кілька днів після початку терапії препаратом Династат, оскільки такі пацієнти мають підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі. Тому у пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти, необхідно ретельно контролювати протромбіновий час міжнародного нормалізованого відношення, особливо у перші кілька днів після початку терапії парекоксибом або після зміни дози цього препарату (див. розділ «Особливості застосування»). 

Династат не впливає на пригнічення агрегації тромбоцитів, опосередковане ацетилсаліциловою кислотою, або показники часу кровотечі. Результати клінічних досліджень вказують на те, що Династат можна застосовувати з низькою дозою ацетилсаліцилової кислоти (£ 325 мг). У проведених дослідженнях продемонстровано, що, як і для інших нестероїдних протизапальних препаратів, при одночасному застосуванні низької дози ацетилсаліцилової кислоти підвищується ризик розвитку виразок у шлунково-кишковому тракті або інших шлунково-кишкових ускладнень порівняно із застосуванням парекоксибу як монотерапії (див. розділ «Фармакодинаміка»). 

Одночасне застосування парекоксибу та гепарину не впливало на фармакодинаміку гепарину (активований частковий тромбопластиновий час) порівняно із застосуванням гепарину як монотерапії.

Пригнічення простагландинів нестероїдними протизапальними препаратами, у тому числі інгібіторами ЦОГ-2, може зменшувати вплив інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністів ангіотензину-ІІ, бета-блокаторів і діуретиків. Таку взаємодію слід враховувати для пацієнтів, які приймають парекоксиб одночасно з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину-ІІ, бета-блокаторами та діуретиками.

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (зокрема тих, хто отримує терапію діуретиками) або порушенням функції нирок одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2, з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту або антагоністами ангіотензину-ІІ може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності. Ці ефекти зазвичай є оборотними. 

Отже, слід бути обережними при одночасному застосуванні цих препаратів. Пацієнти повинні пити достатню кількість води; необхідність контролювати функцію нирок слід оцінювати на початку одночасного лікування препаратами і періодично у процесі лікування.

Вважається, що одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів та циклоспорину або такролімусу підвищує нефротоксичну дію циклоспорину і такролімусу через вплив нестероїдних протизапальних препаратів на простагландини нирок. При одночасному застосуванні парекоксибу та будь-якого з цих лікарських засобів необхідно ретельно контролювати функцію нирок.

Династат можна застосовувати одночасно з опіатними аналгетиками. У клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні з парекоксибом суттєво зменшувалася добова доза опіатів, що вводилися при необхідності.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику парекоксибу (або його активний метаболіт вальдекоксиб).

Парекоксиб швидко гідролізується з утворенням активного метаболіту вальдекоксибу. Згідно з результатами досліджень, у людей метаболізм вальдекоксибу переважно здійснюється ізоферментами 2C9 та CYP3A4.

При одночасному застосуванні препарату з флуконазолом (переважно інгібітор CYP2C9) експозиція вальдекоксибу у плазмі крові (AUC та Cmax) збільшується (на 62 % та 19 % відповідно), що вказує на необхідність зниження дози парекоксибу пацієнтам, які отримують терапію флуконазолом. 

При одночасному застосуванні препарату з кетоконазолом (переважно інгібітор CYP3A4) експозиція вальдекоксибу у плазмі крові (AUC та Cmax) збільшується (на 38 % та 24 % відповідно), проте зазвичай немає потреби у корекції дози пацієнтам, які отримують кетоконазол.

Вплив ферментативної індукції не вивчався. Метаболізм вальдекоксибу може збільшуватися при одночасному застосуванні з індукторами ферментів, зокрема рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном або дексаметазоном.

Вплив парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу) на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Лікування вальдекоксибом (40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) призводило до підвищення концентрацій декстрометорфану (субстрат CYP2D6) у плазмі крові у 3 рази. Тому при одночасному застосуванні препарату Династат та лікарських засобів, що переважно метаболізуються за допомогою CYP2D6 та мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад флекаїнід, пропафенон, метопролол), необхідно дотримуватися обережності.

Експозиція омепразолу (субстрат CYP 2C19) у плазмі крові при застосуванні у дозі 40 мг 1 раз на добу збільшувалася на 46 % після введення вальдекоксибу у дозі 40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, тоді як експозиція вальдекоксибу у плазмі крові не змінювалася. Ці результати вказують на те, що хоча вальдекоксиб не метаболізується CYP2C19, він може пригнічувати цей ізофермент. Тому необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат разом з лікарськими засобами, що, як відомо, є субстратами CYP2C19 (такими як фенітоїн, діазепам або іміпрамін).

У двох дослідженнях фармакокінетичної взаємодії пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували стабільну тижневу дозу метотрексату (5–20 мг на тиждень у одноразовій дозі перорально або внутрішньом’язово), приймали вальдекоксиб перорально (10 мг 2 рази на добу або 40 мг 2 рази на добу); при цьому вплив на рівноважні плазмові концентрації метотрексату не проявлявся або був незначним. Проте рекомендується з обережністю застосовувати метотрексат одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами, тому що прийом нестероїдних протизапальних препаратів може призвести до підвищення рівня метотрексату у плазмі крові. При одночасному застосуванні парекоксибу та метотрексату слід здійснювати належний контроль токсичності, пов’язаної з метотрексатом.

Одночасне застосування вальдекоксибу та літію призводило до значного зниження кліренсу літію у сироватці крові (25 %) та ниркового кліренсу (30 %) з вищою на 34 % експозицією препарату у сироватці крові порівняно із застосуванням літію як монотерапії. На початку та при зміні терапії парекоксибом у пацієнтів, які отримують літій, необхідно ретельно контролювати концентрацію літію у сироватці крові.

Одночасне застосування вальдекоксибу та глібенкламіду (субстрат CYP3A4) не впливало на фармакокінетику (експозицію) або фармакодинаміку (рівні глюкози та інсуліну у крові) глібенкламіду.

Ін’єкційні анестетики.

Одночасне внутрішньовенне застосування парекоксибу у дозі 40 мг та пропофолу (субстрат CYP2C9) або мідазоламу (субстрат CYP3A4) не впливало на фармакокінетику (метаболізм та експозицію) або фармакодинаміку (вплив на електроенцефалографію, психомоторні тести та пробудження після седації) при внутрішньовенному введенні пропофолу або мідазоламу. Крім того, одночасне застосування вальдекоксибу суттєво клінічно не впливало на метаболізм мідазоламу, опосередкований CYP3A4, у печінці та кишечнику при застосуванні цього препарату перорально. 

Внутрішньовенне застосування парекоксибу в дозі 40 мг суттєво не впливало на фармакокінетику фентанілу або алфентанілу (субстрати CYP3A4) при їх введенні внутрішньовенно.

Інгаляційні анестетики.

Формальних досліджень взаємодії не проводилося. У дослідженнях при оперативних втручаннях, під час яких парекоксиб вводили до операції, у пацієнтів, які отримували парекоксиб та інгаляційні анестетики оксид азоту та ізофлуран, не спостерігалося ознак фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

• натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій/інфузій;
• глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для інфузій;
• натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) та глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для ін’єкцій/інфузій.

• натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій/інфузій;
• глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для інфузій;
• натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) та глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для ін’єкцій/інфузій;
• або рінгер-лактатний розчин для ін’єкцій.

Пацієнтам, у яких спостерігається запаморочення, вертиго або сонливість після застосування препарату Династат, необхідно утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з іншими автоматизованими системами.

Застосування в період вагітності. 

Вважається, що парекоксиб спричиняє тяжкі вади розвитку при його застосуванні під час ІІІ триместру вагітності, оскільки, як і інші лікарські засоби з відомим пригніченням простагландинів, він може призводити до дострокового закриття артеріальної протоки або до слабкості (чи відсутності) скорочення матки (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Застосування нестероїдних протизапальних засобів під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності може спричинити порушення функції нирок плода, що може призвести до зменшення об’єму амніотичної рідини або олігогідрамніону в тяжких випадках. Такі ефекти можуть виникати відразу після початку лікування і зазвичай є оборотними. Вагітним жінкам, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби, необхідно уважно контролювати об’єм амніотичної рідини. 

Застосування препарату Династат протипоказане у ІІІ триместрі вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Відсутні адекватні дані, отримані при застосуванні парекоксибу вагітним жінкам або у період пологів. Проте пригнічення синтезу простагландинів може негативно впливати на перебіг вагітності. Дані, отримані в епідеміологічних дослідженнях, свідчать про наявність підвищеного ризику переривання вагітності після застосування інгібіторів синтезу простагландинів у ранній період вагітності. Продемонстровано, що у тварин застосування інгібіторів синтезу простагландинів, зокрема парекоксибу, призводить до підвищення пре- та постімплантаційної загибелі плода та ембріофетальної летальності (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час І та ІІ триместрів вагітності Династат не слід застосовувати без очевидної необхідності.

Застосування в період годування груддю.

Одноразове введення дози парекоксибу жінкам, які годують груддю, після кесаревого розтину призводило до проникнення відносно невеликої кількості парекоксибу та його активного метаболіту вальдекоксибу в грудне молоко, і це спричиняло отримання новонародженим відносно низької дози (близько 1 % материнської дози з корекцією на масу тіла). Династат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на репродуктивну функцію.

Застосування препарату Династат, як і будь-яких лікарських засобів з відомим пригніченням циклооксигенази/синтезу простагландинів, не рекомендується жінкам, які намагаються завагітніти (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Беручи до уваги механізм дії, застосування нестероїдних протизапальних препаратів може затримувати або запобігати розриву оваріальних фолікулів, що було пов’язано з оборотним безпліддям у окремих жінок. Для жінок, які мають труднощі із зачаттям або які проходять обстеження з приводу безпліддя, необхідно розглянути можливість відміни нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи препарат Династат.

• натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій/інфузій; 
• глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для інфузій; 
• натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) та глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для ін’єкцій/інфузій 

• Рінгер-лактатний розчин для ін’єкцій. 

Безпеку та ефективність застосування парекоксибу дітям віком до 18 років не встановлено. Доступні дані відсутні, тому цим пацієнтам не рекомендується застосовувати парекоксиб.

Повідомлялося, що передозування парекоксибом супроводжувалося розвитком побічних реакцій, що були описані також і для рекомендованих доз парекоксибу. 

У разі передозування пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Вальдекоксиб не видаляється під час гемодіалізу. Внаслідок високого ступеня зв’язування вальдекоксибу з білками діурез або підлуговування сечі можуть бути неефективними.

Короткий огляд профілю безпеки.

Найчастішою побічною реакцією при застосуванні препарату Династат є нудота. Найтяжчі реакції спостерігалися нечасто або рідко і включали серцево-судинні події, зокрема інфаркт міокарда та тяжку артеріальну гіпотензію, а також явища гіперчутливості, наприклад анафілаксію, ангіоневротичний набряк і тяжкі шкірні реакції. Після операції аортокоронарного шунтування пацієнти, яким ввели препарат Династат, мають вищий ризик розвитку побічних реакцій, зокрема серцево-судинних/тромбоемболічних подій (включаючи інфаркт міокарда, інсульт/транзиторну ішемічну атаку, тромбоемболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен; див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»), глибоких післяопераційних інфекцій та ускладнень у вигляді порушення загоєння рани у ділянці груднини. 

Перелік побічних реакцій.

У 28 плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів, які отримували парекоксиб (N=5402), повідомлялося про перераховані нижче побічні реакції. Повідомлення, отримані у післямаркетинговий період, перераховані з позначкою «частота невідома», оскільки ретроспективно на основі наявних даних не можна визначити частоту. У кожній групі залежно від частоти побічні реакції зазначено із використанням термінології MedDRA та подано у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій: дуже часто (³1/10), часто (від ³1/100 до <1/10), нечасто (від ³1/1000 до <1/100), рідко (від ³1/10000 до < 1/1000), частота невідома.

Інфекції та інвазії. Часто: фарингіт, альвеолярний остеїт (суха лунка); нечасто: патологічні серозні виділення з рани у ділянці груднини, інфікування рани.

З боку системи крові та лімфатичної системи. Часто: післяопераційна анемія; нечасто: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи. Рідко: анафілактоїдна реакція.

З боку обміну речовин, метаболізму. Часто: гіпокаліємія; нечасто: гіперглікемія, анорексія.

Розлади з боку психіки. Часто: збудження, безсоння.

З боку нервової системи. Часто: гіпестезія, запаморочення; нечасто: цереброваскулярний розлад.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Нечасто: біль у вухах.

З боку серця. Нечасто: інфаркт міокарда, брадикардія; частота невідома: судинний колапс, застійна серцева недостатність, тахікардія.

З боку судин. Часто: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія; нечасто: артеріальна гіпертензія (погіршення), ортостатична гіпотензія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: дихальна недостатність; нечасто: тромбоемболія легеневої артерії; частота невідома: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: нудота; часто: біль у животі, блювання, запор, диспепсія, метеоризм; нечасто: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, сухість у роті, патологічні звуки у шлунково-кишковому тракті; рідко: панкреатит, езофагіт, набряк навколо рота (периоральний набряк).

З боку шкіри та підшкірної тканини. Часто: свербіж, гіпергідроз; нечасто: екхімоз, висипання, кропив’янка; частота невідома: синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: біль у спині; нечасто: артралгія.

З боку сечовидільної системи. Часто: олігурія; рідко: гостра ниркова недостатність; частота невідома: ниркова недостатність.

Загальні розлади та реакції у місці введення. Часто: периферичні набряки; нечасто: астенія, біль у місці ін’єкції, реакції у місці ін’єкції; частота невідома: реакції гіперчутливості, зокрема анафілаксія та ангіоневротичний набряк.

Дослідження. Часто: збільшення вмісту креатиніну у крові; нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази та АСТ у крові, підвищення рівня АЛТ та азоту сечовини крові.

Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур. Нечасто: ускладнення після процедури (шкірні).

Опис окремих побічних реакцій.

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу, що були пов’язані із застосуванням вальдекоксибу, чого не можна виключити при застосуванні парекоксибу (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, повідомлялося про бронхоспазм і гепатит як поодинокі тяжкі побічні реакції, що були пов’язані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів і які не можна виключити при застосуванні препарату Династат.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці. 

По 5 флаконів з ліофілізатом та 5 ампулами розчинника по 2 мл у картонній коробці.

За рецептом.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ.

Рейксвег 12, Пуурс, 2870, Бельгія.