Дексмедетомідину гідрохлорид розчин для ін’єкцій по 100 мкг/мл в ампулах по 4 мл, 5 шт.

діюча речовина: дексмедетомідин;

1 мл розчину містить 118,2 мкг дексмедетомідину гідрохлориду, що еквівалентно 100 мкг дексмедетомідину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Психолептичні засоби. Снодійні та седативні препарати. Інші снодійні та седативні засоби. Код АТХ N05C M18.

Дексмедетомідин є селективним агоністом α₂-адренорецепторів з широким спектром фармакологічних властивостей. Він чинить симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативні ефекти зумовлені зниженням збудження у блакитній плямі, ядрі з переважанням норадренергічних нейронів, яке знаходиться у стовбурі головного мозку.

Дексмедетомідин чинить аналгетичну дію і сприяє зниженню доз використовуваних анестетиків та анальгетиків. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер. При низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що призводить до зниження частоти серцевих скорочень і артеріального тиску. При використанні вищих доз переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору та артеріального тиску, а також подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідин практично не пригнічує дихання при застосуванні у вигляді монотерапії здоровим добровольцям.

Показання 1. Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ).

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували у післяопераційному відділенні інтенсивної терапії, раніше інтубованих і седованих за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу як у додатковій седації (мідазолам або пропофол), так і опіоїдах протягом до 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седативної терапії. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину.

Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (відношення ризиків 1,07; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,971, 1,176) і пропофолу (відношення ризиків 1,00; 95 % ДІ 0,922, 1,075) за часом перебування у цільовому діапазоні седації у переважно терапевтичних пацієнтів відділення інтенсивної терапії, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини (від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)) протягом до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легенів порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, краще співпрацювали з персоналом і краще повідомляли про інтенсивність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол. У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше – тахікардія порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам. Порівняно з групою, яка отримувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії – приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а небажані явища, пов'язані з делірієм, розвивалися рідше в групі дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином у зв'язку з недостатньою глибиною седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було тяжко седувати стандартними засобами негайно перед переключенням на інший седативний метод.

Докази ефективності у педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у ВІТ на великий післяопераційній популяції віком від 1 місяця до 17 років. Приблизно 50 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седації за допомогою мідазоламу протягом лікувального періоду тривалістю в середньому 20,3 години, але не більше 24 годин. Дані щодо лікування препаратом дітей понад 24 години відсутні. Дані для новонароджених (після 28–44 тижнів вагітності) дуже обмежені і стосуються лише низьких доз (≤ 0,2 мкг/кг/год). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичних ефектів дексмедетомідину при наявності гіпотермії і при станах, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.

У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях у ВІТ частота пригнічення вироблення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n=778), становила 0,5 % порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували мідазолам (n=338) або пропофол (n=275). Цей ефект був відзначений як легкий в 1 випадку і середньої тяжкості у 3 випадках.

Показання 2. Процедурна седація зі збереженням свідомості.

Два рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані багатоцентрові клінічні дослідження продемонстрували безпечність та ефективність застосування дексмедетомідину для седації неінтубованих дорослих пацієнтів до та/або під час діагностичних або хірургічних процедур.

У першому дослідженні 54 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 1 мкг/кг, і 40 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 0,5 мкг/кг, не потребували додаткової седації мідазоламом порівняно з 3 % пацієнтів у групі плацебо.

У другому дослідженні 53 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 1 мкг/кг, не потребували додаткової седації мідазоламом порівняно з 14 % пацієнтів у групі плацебо.

Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому внутрішньовенному введенні і у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.

Розподіл. Фармакокінетика дексмедетомідину описується двохкамерною моделлю. У здорових добровольців спостерігається швидка фаза розподілу з середнім періодом напіврозподілу (t_1/2α) приблизно 6 хвилин. Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення 1,35 години, максимальне – 3,68 години), а середній рівноважний об'єм розподілу (Vss) – приблизно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, з допомогою якої розраховували показники Vss і Cl, становила 69 кг.

Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів ВІТ при введенні препарату шляхом інфузій тривалістю понад 24 години була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: t_1/2 – приблизно 1,5 години, Vss – приблизно 93 л і Cl – приблизно 43 л/годину. В діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/годину фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулюється при лікуванні тривалістю до 14 днів. 94 % дексмедетомідину зв'язується з білками плазми крові. Ступінь зв'язування з білками плазми крові постійний у діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомідин зв'язується як із сироватковим альбуміном людини, так і з α1-кислим глікопротеїном, переважно з сироватковим альбуміном.

Біотрансформація і виведення. Дексмедетомідин повністю метаболізується у печінці. Існує три типи початкових метаболічних реакцій: безпосередня N-глюкуронізація, безпосереднє N‑метилювання і каталізоване цитохромом Р450 окислення. Головними метаболітами дексмедетомідину у крові є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-1 (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є важливим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Ферменти системи цитохрому Р450 каталізують утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідину (утворюється шляхом гідроксилювання 3-метильної групи дексмедетомідину) і Н-3 (утворюється шляхом окислення імідазольного кільця). Наявні дані свідчать, що утворення окислених метаболітів відбувається з участю ряду ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти не мають суттєвої фармакологічної активності.

Через 9 днів після внутрішньовенного введення поміченого радіоактивним ізотопом дексмедетомідину приблизно 95 % радіоактивності було виявлено у сечі і 4 % – у фекаліях. Головними метаболітами у сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які разом відповідають приблизно 34 % введеної дози, і N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід, який відповідає 14,51 % дози. Другорядні метаболіти дексмедетомідин-карбонова кислота, 3‑гідроксиметилдексмедетомідин і його О-глюкуронід відповідають 1,11–7,66 % дози кожен. Менше 1 % дексмедетомідину виявляється у сечі у незміненому вигляді. Близько 28 % метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Значні відмінності фармакокінетики дексмедетомідину у пацієнтів різного віку та статі не були відзначені.

Зв'язування дексмедетомідину з білками плазми крові є зниженим в осіб з порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середня частка незв'язаного дексмедетомідину у плазмі крові варіювала від 8,5 % у здорових добровольців до 17,9 % у хворих із тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки (класів A, B або C за шкалою Чайлда-П'ю) печінковий кліренс дексмедетомідину був знижений, а період напіввиведення з плазми (t_1/2) – триваліший. Середні значення плазмового кліренсу незв'язаного дексмедетомідину у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки становили відповідно 59 %, 51 % і 32 % від показників у здорових добровольців. Середній період напіввиведення з плазми (t_1/2) у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки подовжувався, відповідно, до 3,9, 5,4 і 7,4 години. Хоча підбір дози дексмедетомідину здійснюється за ступенем седативного ефекту, слід розглянути доцільність зниження початкової або підтримуючої дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції печінки залежно від ступеня порушення та клінічної відповіді на терапію.

Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не змінюється порівняно зі здоровими добровольцями.

Дані щодо застосування дітям від новонароджених (після 28–44 тижнів вагітності) до дітей віком 17 років обмежені. Період напіввиведення дексмедетомідину у дітей (віком від 1 місяця до 17 років) порівнянний з відповідним показником у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 місяця) він дещо довший. У вікових групах від 1 місяця до 6 років плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла був вищим, але у дітей старшого віку знижувався. Внаслідок незрілості у новонароджених дітей (віком до 1 місяця) плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла є нижчим (0,9), ніж у старших вікових групах.

• Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації і потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою RASS).
• Седація неінтубованих дорослих пацієнтів до та/або під час діагностичних або хірургічних процедур, які вимагають седації, тобто процедурна седація зі збереженням свідомості.

• Підвищена чутливість до дексмедетомідину або до будь-яких компонентів препарату.
• Атріовентрикулярна блокада II-III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).
• Неконтрольована артеріальна гіпотензія.
• Гостра цереброваскулярна патологія.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих.

Одночасне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами може призводити до потенціювання їх ефектів, таких як седація, анестезія, аналгезія та кардіореспіраторні ефекти. Дослідження підтвердили посилення ефектів при застосуванні з севофлураном, ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом.

Фармакокінетичні взаємодії між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом не виявлені. Проте через можливі фармакодинамічні взаємодії при застосуванні таких засобів у комбінації з дексмедетомідином може бути необхідним зниження дози дексмедетомідину або супутнього анестетика, седативного, снодійного засобу або опіоїду.

У дослідженнях з використанням мікросом печінки людини вивчали здатність дексмедетомідину інгібувати ізоферменти CYP, зокрема CYP2B6. Згідно з дослідженнями in vitro, існує потенційна можливість взаємодії in vivo між дексмедетомідином і субстратами, які метаболізуються переважно з участю CYP2B6.

In vitro спостерігалося індукування дексмедетомідину ізоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4, тому не виключена імовірність такої взаємодії in vivo. Клінічна значущість цього ефекту невідома.

У пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що спричиняють зниження артеріального тиску і брадикардію, наприклад, β-адреноблокатори, слід враховувати можливість посилення зазначених ефектів (хоча додаткове посилення цих ефектів у дослідженні взаємодії з есмололом було помірним).

У одному дослідженні на 10 здорових дорослих добровольцях введення дексмедетомідину протягом 45 хвилин з концентрацією у плазмі крові 1 нг/мл не спричинило клінічно значущого збільшення показників нейром'язової блокади, пов'язаної з введенням рокуронію.

• доцільності супроводження при залишенні пацієнтом стаціонару;
• часу відновлення здатності виконувати складні або небезпечні завдання, такі як керування автотранспортом;
• застосування інших засобів із седативною дією (наприклад, бензодіазепінів, опіоїдів, алкоголю).

Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма сильно впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Адекватні дані щодо застосування дексмедетомідину вагітним відсутні. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність дексмедетомідину. Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма не рекомендується застосовувати вагітним і пацієнткам репродуктивного віку, які не користуються ефективними контрацептивними засобами.

Згідно з наявними даними дексмедетомідин або його метаболіти проникають у грудне молоко щурів. Тому не виключений ризик для дітей на грудному вигодовуванні. Необхідно або відмовитися від годування груддю, або припинити введення препарату, зваживши користь грудного вигодовування для дитини і користь лікування для матері.

Дослідження на тваринах не виявили впливу дексмедетомідину на чоловічу і жіночу фертильність.

• Для дорослих пацієнтів: навантажувальна інфузія дози 1,0 мкг/кг протягом 10 хвилин. Для менш інвазивних процедур, наприклад при офтальмологічній хірургії, може бути придатною навантажувальна інфузія дози 0,5 мкг/кг протягом 10 хвилин.
• При волоконно-оптичній інтубації притомних дорослих пацієнтів: навантажувальна інфузія дози 1 мкг/кг протягом 10 хвилин.
• Для пацієнтів віком від 65 років: слід розглянути доцільність зниження доз препарату.
• Для дорослих пацієнтів з порушеннями функції печінки: слід розглянути доцільність зниження доз препарату.

• Для дорослих пацієнтів: підтримуюча інфузія зазвичай починається з дози 0,6 мкг/кг/год і титрується для досягнення бажаного клінічного ефекту в діапазоні доз від 0,2 до 1 мкг/кг/год. Швидкість підтримуючої інфузії має бути скоригована для досягнення бажаного рівня седації.
• При волоконно-оптичній інтубації притомних дорослих пацієнтів: підтримуюча інфузія зі швидкістю 0,7 мкг/кг/год протягом усього періоду до видалення ендотрахеальної трубки.
• Для пацієнтів віком від 65 років: слід розглянути доцільність зниження доз препарату.
• Для дорослих хворих із порушеннями функції печінки: слід розглянути доцільність зниження доз препарату.

Безпечність та ефективність лікування Дексмедетомідином ЕВЕР Фарма дітей віком до 18 років не встановлені.

Наявні дані щодо застосування дітям наведені у розділах «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика», однак рекомендації щодо доз для дітей на даний час не можна надати.

Симптоми передозування. Повідомляли про декілька випадків передозування дексмедетомідину під час клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування. Найвища швидкість введення в цих випадках досягала 60 мкг/кг/год протягом 36 хвилин і 30 мкг/кг/год протягом 15 хвилин у 20-місячної дитини і дорослого відповідно. При передозуванні найчастіше відзначалися такі побічні реакції як брадикардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, надмірна седація, пригнічення дихання та зупинка серця.

Лікування при передозуванні. У разі передозування з клінічними симптомами швидкість інфузії дексмедетомідину слід зменшити або припинити введення. Очікуються переважно серцево-судинні ефекти, які слід лікувати за клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»). При високих дозах артеріальна гіпертензія може бути більш вираженою, ніж артеріальна гіпотензія. Під час клінічних досліджень зупинка синусового вузла минала самостійно або піддавалася лікуванню атропіном і глікопіролатом. У поодиноких випадках тяжкого передозування, яке спричиняло зупинку серця, були необхідні реанімаційні заходи.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 4 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці. Для цього лікарського препарату не потрібні будь-які спеціальні температурні умови зберігання.

По 4 мл в ампулі, по 5 ампул у картонній коробці.

За рецептом.

ЕВЕР Фарма Єна ГмбХ, Німеччина / EVER Pharma Jena GmbH, Germany.

Отто-Шотт-Штр. 15, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина / Otto-Schott-Str. 15, Jena, Thueringen, 07745, Germany.