Актилізе ліофілізат для розчину для інфузій, 50 мг + розчинник

Механізм дії

Діючою речовиною лікарського засобу Актилізе є альтеплаза, рекомбінантний людський активатор плазміногену тканинного типу, глікопротеїн, який перетворює плазміноген безпосередньо у плазмін. При внутрішньовенному введенні альтеплаза залишається відносно неактивною речовиною у кровоносній системі. Після зв’язування з фібрином альтеплаза активується, викликаючи перетворення плазміногену в плазмін, що призводить до розчинення фібринового згустку.

Фармакодинамічні ефекти

Через відносну специфічність до фібрину альтеплаза в дозі 100 мг викликає незначне зниження рівня циркулюючого фібриногену приблизно до 60 % протягом 4 годин, який за 24 години зазвичай відновлюється на більше ніж 80 %. Рівні плазміногену і альфа-2-антиплазміну знижуються відповідно до 20 % і 35 % через 4 години, а через 24 години знову зростають до більше ніж 80 %. Лише в кількох пацієнтів спостерігалося значне й тривале зниження рівня циркулюючого фібриногену.

Клінічна ефективність та безпека

У дослідженні за участю понад 40000 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (GUSTO) введення 100 мг альтеплази протягом 90 хвилин із супутньою внутрішньовенною інфузією гепарину сприяло зниженню смертності через 30 днів (6,3 %) у порівнянні з введенням 1,5 мільйона ОД стрептокінази протягом 60 хвилин та підшкірним/внутрішньовенним введенням гепарину (7,3 %). У пацієнтів, які отримували лікування препаратом АКТИЛІЗЕ, відзначали вищу прохідність судин на 60-й і 90-й хвилинах після тромболізису, ніж при лікуванні стрептокіназою. Відмінності в показниках прохідності не були зафіксовані на 180 хвилині і пізніше. У пацієнтів, які отримували АКТИЛІЗЕ, смертність протягом 30 днів знижувалась порівняно з пацієнтами, які не отримували тромболітичну терапію.

Вивільнення альфа-гідроксибутиратдегідрогенази (ГБДГ) зменшується. Загальна функція лівого шлуночка а також регіонарний рух стінки порушуються менше, ніж у пацієнтів, які не отримували тромболітичного лікування.

Пацієнти віком від 80 років

Для оцінки співвідношення користь/ризик застосування альтеплази для пацієнтів віком від 80 років було зроблено мета-аналізи на основі індивідуальних даних щодо 6 756 пацієнтів, у тому числі пацієнтів віком понад 80 років, які взяли участь в дев’яти основних рандомізованих дослідженнях: плацебо-контрольоване дослідження або відкрите дослідження альтеплази. Для всіх вікових груп ймовірність хорошого результату лікування інсульту (показник за модифікованою шкалою Ренкіна (mRS) 0-1 на 90-й/180-й день) зростала та асоціювалась з більшою ефективністю за умови раннього лікування і не залежала від віку (p-значення для взаємодії 0,0203).

Ефект лікування альтеплазою був подібним у пацієнтів віком 80 років або до 80 років [середня затримка лікування 4,1 год: 990/2512 (39 %) пацієнтів, які отримували альтеплазу, проти 853/2515 (34 %) пацієнтів, які отримували контрольне лікування, досягли хорошого результату лікування інсульту на 90-й/180-й день; відношення ризиків (ВР) 1,25, 95 % довірчий інтервал (ДІ) 1,10─1,42] та у пацієнтів віком понад 80 років [середня затримка лікування 3,7 год: 155/879 (18 %) пацієнтів, які отримували альтеплазу, проти 112/850 (13 %) пацієнтів, які отримували контрольне лікування, досягли хорошого результату лікування інсульту; ВР 1,56, 95 % ДІ 1,17─2,08].

Серед пацієнтів у віці від 80 років, які отримали альтеплазу через 3 години чи раніше, хороший результат лікування інсульту був досягнутий у 55/302 (18,2 %) пацієнтів проти 30/264 (11,4 %) пацієнтів в контрольній групі (ВР 1,86, 95 % ДІ 1,11─3,13), а у тих, хто отримав альтеплазу через 3─4,5 год, хорошого результату лікування інсульту досягли 58/342 (17,0 %) пацієнтів проти 50/364 (13,7 %) в контрольній групі (ВР 1,36, 95 % ДІ 0,87─2,14).

Паренхіматозний крововилив 2-го типу протягом 7 днів спостерігався у 231 (6,8 %) з 3 391 пацієнта, рандомізованих до групи альтеплази, порівняно з 44 (1,3 %) з 3 365 пацієнтів, рандомізованих до контрольної групи (ВР 5,55, 95 % ДІ 4,01─ 7,70).

Смертельний паренхіматозний крововилив 2-го типу протягом 7 днів спостерігався у 91 (2,7 %) пацієнта, рандомізованих до групи альтеплази, порівняно з 13 (0,4 %) пацієнтами, рандомізованими до контрольної групи (ВР 7,14, 95 % ДІ 3,98─12,79).

У пацієнтів у віці від 80 років, які отримали альтеплазу, смертельний паренхіматозний крововилив протягом 7 днів спостерігався у 32/879 (3,6 %) пацієнтів порівняно з 4/850 (0,5 %) в контрольній групі (ВР 7,95, 95 % ДІ 2,79─22,60).

Серед 8 658 пацієнтів реєстру SITS-ISTR у віці від 80 років, які отримали лікування менш ніж через 4,5 години після початку інсульту, порівняли дані 2 157 пацієнтів, які отримали лікування через 3─4,5 год від початку інсульту, з даними 6 501 пацієнта, які отримали лікування в період до 3 годин від початку інсульту.

Тримісячна функціональна незалежність (показник за модифікованою шкалою Ренкіна = 0 ─ 2) становила 36 проти 37 % (скориговане ВР 0,79, 95 % ДІ 0,68─0,92), смертність — 29,0 % проти 29,6 % (скориговане ВР 1,10, 95 % ДІ 0,95─1,28), а симптоматичний внутрішньочерепний крововилив (сВЧК) (за визначенням SITS-MOST) — 2,7 % проти 1,6 % (скориговане ВР 1,62, 95 % ДІ 1,12─2,34).

Популяція пацієнтів дитячого віку

Спостережні нерандомізовані та непорівняльні дані стосовно підтвердженого лікування альтеплазою пацієнтів віком 16–17 років з інсультом були отримані з реєстру SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke — International Stroke Thrombolysis Register, незалежний міжнародний реєстр). В період з 2003 року по кінець 2017 року в реєстрі SITS було зібрано підтверджені дані щодо 25 пацієнтів віком 16─17 років, яким застосовували альтеплазу. Медіанна доза альтеплази в цій віковій групі становила 0,9 мг/кг (діапазон: 0,83─0,99 мг/кг).

У 23 з 25 пацієнтів лікування розпочалося протягом 4,5 год після початку інсульту (у 19 — через 3 год, у 4 — через 3─4,5 год, у 1 — через 5─5,5 год, в одному випадку час не був вказаний). Маса тіла пацієнтів становила від 56 до 90 кг. На вихідному рівні більшість пацієнтів мали інсульт середнього ступеня тяжкості із середнім показником 9,0 (діапазон 1─30) за шкалою тяжкості інсульту Національних інститутів здоров’я (NIHSS).

Показники mRS на 90-й день були визначені у 21/25 пацієнтів. На 90-й день у 14/21 пацієнта показник mRS дорівнював 0─1 (відсутність симптоматики чи відсутність значної інвалідності), ще у 5 пацієнтів mRS дорівнював 2 (легка форма інвалідності). Це означає, що згідно з mRS 19/21 (більше 90 %) пацієнта мали сприятливий результат на 90-й день. У решти пацієнтів було зафіксовано середню тяжкість інвалідності (mRS = 4; n = 1) або смерть (mRS = 6) протягом 7 днів (n = 1).

У чотирьох пацієнтів показник mRS на 90-й день не був визначений. Відповідно до останньої наявної інформації на 7-й день 2/4 пацієнтів мали показник mRS 2, а 2/4 пацієнтів повідомили про явне загальне покращення.

В реєстрі також містились дані про такі небажані явища, як крововилив та набряк. З 25 пацієнтів у віковій категорії 16─17 років ніхто не мав симптоматичного внутрішньочерепного крововиливу (сВЧК, ВЧК типу PH2). У 5 випадках після лікування альтеплазою розвинувся набряк мозку. У 4/5 пацієнтів з набряком головного мозку було визначено показник mRS від 0 до 2 на 90-й день або загальне покращення на 7-й день після лікування. В одного пацієнта показник mRS дорівнював 4 (середня тяжкість інвалідності) на 90-й день. Жоден з цих випадків не мав смертельного наслідку.

Таким чином, в реєстрі SITS було виявлено 25 повідомлень, що стосувались пацієнтів у віці від 16 до 17 років з гострим ішемічним інсультом, які отримували альтеплазу відповідно до рекомендацій для дорослих пацієнтів. Незважаючи на те, що невеликий розмір вибірки не дає змоги проводити статистичний аналіз, загальні результати вказують на позитивну тенденцію при застосуванні відповідних дорослих доз цими пацієнтами. Дані не свідчать про підвищення ризику симптоматичного внутрішньочерепного крововиливу або набряку порівняно з дорослими.

• значні порушення згортання крові на даний момент або протягом останніх пів року;
• геморагічний діатез;
• одночасний прийом пероральних антикоагулянтів, наприклад натрію варфарину (міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) > 1,3) (див. розділ «Особливості застосування»);
• виражена або нещодавно перенесена тяжка або небезпечна кровотеча;
• наявність в анамнезі будь-якого захворювання центральної нервової системи (такого як новоутворення, аневризма, внутрішньочерепне або спинномозкове хірургічне втручання);
• наявність в анамнезі або підозрюваний внутрішньочерепний крововилив;
• підозрюваний субарахноїдальний крововилив або стан після субарахноїдального крововиливу на фоні аневризми;
• тяжка форма неконтрольованої артеріальної гіпертензії;
• нещодавно перенесені (менш ніж 10 днів) травматичний зовнішній масаж серця при реанімації, пологи, нещодавня пункція кровоносних судин, що не можуть бути здавлені (наприклад пункція підключичної або яремної вени);
• тяжкі форми порушень функцій печінки, включаючи печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (варикозне розширення вен стравоходу) та гепатит в активній стадії;
• бактеріальний ендокардит, перикардит;
• гострий панкреатит;
• підтверджені виразкові шлунково-кишкові захворювання протягом останніх 3 місяців, варикоз вен стравоходу, аневризма артерій, вади розвитку артерій і вен;
• новоутворення з підвищеним ризиком кровотечі;
• значна хірургічна операція або значна травма за останні 3 місяці.

• геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в анамнезі;
• ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA) протягом останніх 6 місяців, за винятком гострого ішемічного інсульту, що стався протягом останніх 4,5 години. 

• геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в анамнезі;
• ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA) протягом останніх 6 місяців, за винятком гострого ішемічного інсульту, що стався протягом останніх 4,5 години. 

• якщо симптоми гострої ішемії виникли більше ніж за 4,5 години до початку інфузії або якщо час до початку виникнення симптомів невідомий чи може бути більше ніж 4,5 години (див. розділ «Фармакодинаміка»);
• незначний неврологічний дефіцит або швидке полегшення симптомів до початку інфузії;
• тяжкий інсульт за клінічними оцінками (наприклад шкала тяжкості інсультів NIHSS > 25) та/або визначений за допомогою належних методів візуалізації;
• судоми на початку інсульту;
• наявність попереднього інсульту протягом останніх 3 місяців;
• відомості про внутрішньочерепну кровотечу (ВЧК) за результатами комп’ютерної томографії;
• симптоми, що можуть свідчити про субарахноїдальний крововилив, навіть якщо результати комп’ютерної томографії знаходяться в межах норми;
• перенесений інсульт в анамнезі на фоні цукрового діабету;
• введення гепарину протягом останніх 48 годин, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) перевищує верхню межу норми відповідно до лабораторних показників;
• кількість тромбоцитів становить менше 100 000/ мм3;
• систолічний артеріальний тиск > 185 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 110 мм рт. ст., або необхідне активне медикаментозне втручання (внутрішньовенне) для зниження артеріального тиску до цих меж;
• рівень глюкози в крові < 50 мг/дл або > 400 мг/дл (< 2,8 ммоль або > 22,2 ммоль).

• нещодавньою внутрішньом’язовою ін’єкцією або незначні травми, такі як біопсія, пункція магістральних судин, зовнішній масаж серця при реанімації;
• станами з підвищеним ризиком крововиливу, які не зазначені у розділі «Протипоказання».

• Усі випадки, зазначені в розділі «Протипоказання», і всі стани з високим ризиком крововиливу;
• Якщо час з моменту розвитку симптомів інсульту збільшується, чиста клінічна користь знижується. Тому АКТИЛІЗЕ слід застосовувати якомога раніше.
• Пацієнти, які попередньо отримували терапію ацетилсаліциловою кислотою (АСК), належать до групи більш високого ризику виникнення внутрішньомозкового крововиливу, особливо коли затримується терапія АКТИЛІЗЕ. 
• У порівнянні з молодшими пацієнтами пацієнти літнього віку (від 80 років) можуть мати дещо гірший результат незалежно від лікування. Крім того, вони частіше мають більш тяжкі інсульти, які пов’язані з більш високим абсолютним ризиком внутрішньочерепного крововиливу після тромболізису, порівняно з пацієнтами з інсультом більш легкого ступеня незалежно від проведення тромболізису. Хоча наявні дані вказують на те, що чиста користь від використання АКТИЛІЗЕ у пацієнтів віком від 80 років є меншою порівняно з молодшими пацієнтами, АКТИЛІЗЕ можна застосовувати пацієнтам віком понад 80 років з урахуванням індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Слід дуже обережно підходити до лікування пацієнтів літнього віку, беручи до уваги як загальний стан здоров’я, так і неврологічний статус.
• У пацієнтів, які раніше перенесли інсульт (також див. розділ «Протипоказання») або мають  неконтрольований цукровий діабет, терапевтична користь зменшується, тому у цих пацієнтів співвідношення користь/ризик вважається менш сприятливим, але все ще позитивним. 
• У пацієнтів з інсультом дуже легкого ступеня ризики переважають очікувану користь (див. розділ «Протипоказання»).
• Пацієнти з дуже тяжким інсультом належать до групи більшого ризику внутрішньочерепного крововиливу та смерті і не повинні отримувати лікування АКТИЛІЗЕ (див. розділ «Протипоказання»).
• Пацієнти з масивними  інфарктами мають більший ризик ускладнень, включаючи тяжкий крововилив та смерть. У таких пацієнтів слід ретельно зважувати співвідношення користь/ризик.
• При інсульті ймовірність позитивного результату лікування знижується зі збільшенням часу від виникнення симптомів до початку терапії, з віком, збільшенням ступеня тяжкості інсульту та підвищенням рівня глюкози в крові при госпіталізації, тоді як імовірність серйозної інвалідності та смерті або внутрішньочерепних кровотеч збільшується незалежно від лікування.

• ймовірність позитивного результату лікування знижується з часом;
• показники смертності збільшуються, зокрема, серед пацієнтів, які раніше отримували терапію ацетилсаліциловою кислотою; 
• підвищується ризик симптоматичного крововиливу.

Допоміжна терапія.

Антитромботична супутня терапія рекомендується відповідно до чинних міжнародних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента SТ.

Спосіб застосування

Відновлений розчин негайно вводять внутрішньовенно.

Флакони альтеплази по 2 мг не застосовуються при цьому показанні. Інструкції щодо дій до відновлення/введення див. у розділі «Інструкції щодо застосування».

Гостра масивна тромбоемболія легеневої артерії

Дозування

Пацієнти з масою тіла ≥ 65 кг

Загальну дозу 100 мг слід ввести протягом 2 годин. Найбільш поширеним є досвід застосування в такому режимі: