Агнесті таблетки по 25 мг, 28 шт.

діюча речовина: агомелатин;

1 таблетка містить сокристалу агомелатину та лимонної кислоти – 44,739 мг (в перерахуванні на агомелатин – 25 мг);

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна силікатизована, маніт (E 421), повідон 30, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон (тип А), натрію стеарилфумарат, магнію стеарат, кислота стеаринова 50, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 2910/5, поліетиленгліколь (макрогол) 6000, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Психоаналептики. Інші антидепресанти. Код ATX N06A X22.

Механізм дії

Агомелатин – мелатонінергічний агоніст MT1- та MT2-рецепторів та антагоніст 5-HT2c-рецепторів. Дослідження, в рамках яких вивчали зв’язування агомелатину з рецепторами, продемонстрували, що агомелатин не впливає на захоплення моноамінів і не має спорідненості з α- та β-адренергічними, гістамінергічними, холінергічними, допамінергічними та бензодіазепіновими рецепторами.

В експериментальних дослідженнях на тваринах із розладами циркадних ритмів було продемонстровано, що агомелатин ресинхронізує циркадні ритми.

Агомелатин збільшує вивільнення допаміну та норадреналіну, особливо у фронтальних відділах кори головного мозку, та не впливає на екстрацелюлярний рівень серотоніну.

Фармакодинамічні ефекти

В експериментальних дослідженнях на тваринах агомелатин продемонстрував антидепресивний ефект на валідованих моделях депресії (тест безвихідності, відчаю, хронічного легкого стресу), а також на моделях із десинхронізацією циркадних ритмів і моделях, пов’язаних зі стресом і тривожністю.

У людини агомелатин ресинхронізує циркадні ритми, відновлює фазність сну, спричиняє зниження температури тіла та сприяє секреції мелатоніну.

 Клінічна ефективність та безпека

Ефективність і безпека агомелатину при лікуванні великих депресивних епізодів досліджувались у клінічній програмі з участю 7900 пацієнтів.

У шести короткострокових подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях з оцінки ефективності агомелатину при лікуванні великих депресивних епізодів у дорослих пацієнтів агомелатин у дозах 25–50 мг наприкінці терапії (протягом 6–8 тижнів) продемонстрував статистично достовірну ефективність порівняно з плацебо. За результатами оцінювання за шкалою HAMD‑17 (шкала Гамільтона для оцінки депресії) відзначалися зміни значення показника первинної кінцевої точки порівняно з початковим рівнем.

Ефективність агомелатину було також продемонстровано в пацієнтів з більш тяжкою депресією (початковий загальний бал за шкалою HAMD ≥ 25) за результатами всіх позитивних плацебо-контрольованих досліджень.

Показники відповіді на лікування при застосуванні агомелатину були статистично достовірно вищими порівняно з плацебо.

У шести із семи досліджень із вивчення ефективності агомелатину у гетерогенних популяціях дорослих пацієнтів із депресією було продемонстровано більш високу (2 дослідження) або не нижчу (4 дослідження) ефективність агомелатину порівняно з терапією селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну/ інгібіторами зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (СІЗЗС/ІЗЗСН) (сертралін, есциталопрам, флуоксетин, венлафаксин або дулоксетин). Антидепресивний ефект оцінювали за шкалою HAMD-17 або як первинну чи вторинну кінцеві точки.

Довготривалу антидепресивну ефективність агомелатину було продемонстровано в дослідженні з вивчення запобігання виникненню рецидивів. За результатами впливу на первинну кінцеву точку – запобігання виникненню рецидивів депресії, що вимірювалася часом до виникнення рецидиву, агомелатин у дозі 25–50 мг на добу показав статистично достовірну перевагу порівняно з плацебо (р = 0,0001). Частота виникнення рецидивів протягом 6 місяців подвійно сліпого спостереження становила 22 % та 47 % у групах агомелатину та плацебо відповідно.

Препарат не впливає на денну пильність та пам’ять здорових добровольців. У пацієнтів із депресією лікування агомелатином подовжувало фазу повільнохвильового сну без впливу на фазу або латентний період швидкого сну. Агомелатин у дозі 25 мг також скорочує проміжок часу до початку сну (полегшує засинання) та досягнення стану з мінімальною частотою серцевих скорочень. За оцінкою пацієнтів, із першого тижня лікування значно покращилися засинання та якість сну без порушення денної активності.

Об’єднаний аналіз досліджень за оціночною шкалою ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрував, що застосування агомелатину не асоціювалось із сексуальною дисфункцією. У здорових добровольців агомелатин зберігав статеву функцію порівняно з пароксетином.

У клінічних дослідженнях агомелатин не впливав на частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск.

У дослідженні з оцінки симптомів відміни за допомогою анкети DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) у пацієнтів із депресією у стадії ремісії агомелатин не спричиняв синдрому відміни після раптового припинення терапії.

Агомелатин не спричиняє залежність, що було визначено в дослідженнях з участю здорових добровольців за результатами тестів із використанням спеціальної візуально-аналогової шкали або анкети ARCI (Addiction Research Center Inventory) із 49 питань.

Плацебо-контрольоване дослідження агомелатину в дозі 25–50 мг на добу тривалістю 8 тижнів з участю пацієнтів літнього віку з депресією (≥ 65 років, N = 222, 151 з яких застосовували агомелатин) продемонструвало статистично достовірну різницю у 2,67 бала за загальною шкалою HAMD (первинна кінцева точка). Рівень показника «відповідь на лікування» був позитивним для агомелатину. У групі пацієнтів віком ≥ 75 років (N = 69, 48 з яких застосовували агомелатин) не було отримано достовірних результатів щодо покращення стану. Переносимість агомелатину в пацієнтів літнього віку та в дорослих пацієнтів, молодших за віком, була подібною.

Було проведено спеціальне контрольоване дослідження тривалістю 3 тижні з участю пацієнтів із великими депресивними розладами, які не досягли значного покращення при застосуванні пароксетину (СІЗЗС) або венлафаксину (ІЗЗСН). При переведенні цих пацієнтів на лікування агомелатином, незалежно від того, припинення попередньої терапії відбувалося різко чи поступово, виникали симптоми відміни. Ці симптоми помилково можуть бути розцінені як недостатність раннього ефекту агомелатину.

Відсоток пацієнтів із наявністю хоча б одного симптому відміни протягом 1 тижня після припинення застосування антидепресантів групи СІЗЗС/ІЗЗСН був меншим у групі пацієнтів довготривалого зниження дози (поступове припинення попереднього прийому антидепресантів упродовж 2 тижнів), ніж у групі пацієнтів короткотривалого зменшення дози (поступове припинення попереднього прийому антидепресантів упродовж 1 тижня) та групі пацієнтів різкої зміни лікування (різке припинення прийому): 56,1 %, 62,6 % та 79,8 % відповідно.

Психоаналептики. Інші антидепресанти.

Код ATX N06A X22.

Лікування великих депресивних епізодів у дорослих.

Можливі види взаємодії агомелатину

Агомелатин метаболізується переважно цитохромами P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) та CYP2C9/19 (10 %). Лікарські засоби, які взаємодіють із цими ізоферментами, можуть знижувати або підвищувати біодоступність агомелатину.

Флувоксамін, сильнодіючий інгібітор CYP1A2 та помірний інгібітор CYP2C9, значно інгібує метаболізм агомелатину, що призводить до 60-разового (у діапазоні 12–412) збільшення концентрації агомелатину. Таким чином, одночасне застосування лікарського засобу Агнесті® із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2 (флувоксамін, ципрофлоксацин) протипоказане.

Комбінація агомелатину з естрогенами (помірні інгібітори CYP1A2) призводить до підвищення концентрації агомелатину в декілька разів. Незважаючи на те, що при одночасному застосуванні агомелатину з естрогенами у 800 пацієнтів не було виявлено якихось небезпечних симптомів, призначати агомелатин з іншими помірними інгібіторами CYP1A2 (пропранолол, еноксацин) слід з обережністю до одержання більшого досвіду застосування вищезазначеної комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампіцин, індуктор усіх трьох цитохромів, що беруть участь у метаболізмі агомелатину, може зменшувати біодоступність агомелатину.

Куріння стимулює індукцію CYP1A2 та зменшує біодоступність агомелатину, особливо у затятих курців (≥ 15 сигарет/добу) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Здатність агомелатину впливати на інші лікарські засоби

In vivo агомелатин не активує ізоферменти системи CYP450. Агомелатин не інгібує ані CYP1A2 in vivo, ані інші ферменти CYP450 in vitro. Як наслідок, він не впливає на концентрацію лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP450.

Лікарські засоби з високим ступенем зв’язування з білками плазми крові

Агомелатин не впливає на концентрацію в крові вільної фракції речовин із високим ступенем зв’язування з білками плазми крові та навпаки.

Інші лікарські засоби

У клінічних дослідженнях І фази в цільовій групі пацієнтів не було одержано даних щодо фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодій із лікарськими засобами, які можна одночасно призначати з агомелатином: бензодіазепіни, літій, пароксетин, флуконазол і теофілін.

Алкоголь

Не рекомендується вживати алкоголь під час лікування препаратом Агнесті®.

Електрошокова терапія (ЕШТ)

Досвід застосування агомелатину одночасно з ЕШТ відсутній. Дослідження на тваринах не виявили властивостей агомелатину підвищувати судомну готовність. Таким чином, малоймовірно, що ЕШТ у комбінації з лікарським засобом Агнесті® може призвести до якогось клінічно значущого ускладнення.

Моніторинг функції печінки

При застосуванні агомелатину у післяреєстраційний період повідомлялося про виникнення у пацієнтів порушення функції печінки, включаючи печінкову недостатність (повідомлялося про поодинокі випадки з летальними наслідками або випадки, коли була необхідна трансплантація печінки, у пацієнтів із факторами ризику порушення функції печінки), підвищення рівня печінкових ферментів більше ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми, гепатит і жовтяницю (див. розділ «Побічні реакції»). Здебільшого порушення виникали протягом перших місяців лікування. Пошкодження печінки носить переважно гепатоцелюлярний характер, а рівень сироваткових трансаміназ повертається до норми при припиненні застосування агомелатину.

Агнесті® слід призначати з обережністю та ретельно наглядати за всіма пацієнтами протягом періоду лікування, особливо при наявності факторів ризику порушення функції печінки або в разі одночасного застосування лікарських засобів, що можуть зумовити виникнення порушень функції печінки.

До початку лікування

Пацієнтам із такими факторами ризику порушення функції печінки, як ожиріння/ надлишкова маса тіла/ неалкогольний жировий гепатоз печінки, цукровий діабет, порушення, пов’язані із вживанням алкоголю, пацієнтам, які застосовують супутні лікарські засоби, що можуть зумовити виникнення порушень функції печінки, лікування препаратом Агнесті® слід призначати тільки після ретельної оцінки користі та ризику від застосування.

До початку лікування у всіх пацієнтів необхідно робити печінкові проби. Не слід розпочинати терапію пацієнтам із початковим рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), що перевищує верхню межу норми в 3 рази (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнтам із підвищеним рівнем трансаміназ до початку лікування (за умови підвищення рівня трансаміназ не більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми) лікарський засіб Агнесті® слід застосовувати з обережністю.

Частота проведення печінкових проб

• До початку лікування;
• після початку лікування:
• приблизно через 3 тижні;
• приблизно через 6 тижнів (наприкінці гострої фази);
• приблизно через 12 тижнів та 24 тижні (наприкінці фази підтримувальної терапії);
• і надалі у разі наявності клінічних показань.

При збільшенні дози слід знову провести печінкові тести з тією ж частотою, що й на початку лікування.

Будь-який пацієнт, у якого розвинулося та було виявлено підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові, має пройти повторний тест на визначення функції печінки впродовж 48 годин.

Протягом періоду лікування

Застосування лікарського засобу Агнесті® слід негайно припинити, якщо:

• у пацієнта розвинулися симптоми потенційного порушення функції печінки (такі як темна сеча, випорожнення світлого кольору, пожовтіння шкіри/очей, біль у верхній правій частині живота, нові випадки виникнення тривалої втоми нез’ясованої етіології);
• рівень сироваткових трансаміназ перевищує верхню межу норми у 3 рази.

Після припинення прийому лікарського засобу Агнесті® необхідно повторити печінкові тести, доки показники сироваткових трансаміназ не нормалізуються.

Люди віком від 75 років

Ефекту від застосування агомелатину пацієнтам віком ≥ 75 років доведено не було, тому пацієнтам цієї вікової групи не слід застосовувати агомелатин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку з деменцією

Агнесті® не слід застосовувати для лікування великих депресивних епізодів у пацієнтів літнього віку з деменцією, оскільки безпеку та ефективність агомелатину у цій групі пацієнтів встановлено не було.

Біполярний розлад/ манія/ гіпоманія

Агнесті® слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів із наявністю в анамнезі біполярного розладу, манії або гіпоманії. Лікарський засіб необхідно відмінити в разі виникнення в пацієнта маніакальних симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид/ суїцидальні думки

Депресія супроводжується підвищенням ризику виникнення суїцидальних думок, самоскалічення та суїциду (суїцидальні прояви). Цей ризик зберігається до досягнення клінічно значущої ремісії. Оскільки стан пацієнта може не покращитись у перші декілька або більше тижнів лікування, необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтом до покращення стану. Загальний клінічний досвід свідчить про те, що ризик суїциду може підвищуватися на ранніх стадіях покращення стану.

Пацієнти із наявністю в анамнезі суїцидальних проявів, а також пацієнти, у яких відзначається високий рівень суїцидального мислення перед початком лікування, мають підвищений ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб, і їм слід перебувати під ретельним наглядом під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів з участю дорослих пацієнтів із психічними розладами показав підвищення ризику суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів порівняно з плацебо у групі пацієнтів віком до 25 років.

Під час лікування, особливо на ранніх етапах та після зміни дозування, необхідно здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами, зокрема тими, які належать до групи високого ризику. Пацієнтів (та осіб, які піклуються про них) слід попередити про необхідність відстежувати будь-які ознаки клінічного погіршення, виникнення суїцидальної поведінки або думок і незвичні зміни у поведінці, а також негайно звертатися до лікаря при наявності цих симптомів.

Застосування в комбінації з інгібіторами CYP1А2 (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»)

Агнесті® слід з обережністю призначати в комбінації з помірними інгібіторами CYP1А2 (пропранолол, еноксацин), що може призвести до підвищення концентрації агомелатину.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Агнесті®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Дозування

Рекомендована доза становить 25 мг 1 раз на добу, перед сном.

Якщо через 2 тижні після початку терапії покращання клінічного стану є недостатнім, дозу можна підвищити до 50 мг 1 раз на добу, тобто 2 таблетки по 25 мг, які необхідно приймати одночасно перед сном.

Приймаючи рішення щодо збільшення дози, слід враховувати зростання ризику підвищення рівня трансаміназ. Збільшення дози до 50 мг необхідно проводити на індивідуальній основі для кожного пацієнта після оцінки співвідношення користі/ризику із обов’язковим проведенням печінкових проб.

В усіх пацієнтів необхідно робити печінкові проби до початку лікування. Лікування не слід розпочинати, якщо рівень трансаміназ перевищує верхню межу норми у 3 рази (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Під час лікування необхідно періодично контролювати рівень трансаміназ: приблизно через 3 тижні, 6 тижнів (завершення гострої фази), через 12 тижнів та 24 тижні (завершення фази підтримувальної терапії) і надалі у разі наявності клінічних показань (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування слід припинити, якщо рівень трансаміназ втричі перевищить верхню межу норми (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

При збільшенні дози слід знову провести печінкові тести з тією ж частотою, що і на початку лікування.

Тривалість лікування

Пацієнтам із депресією слід проходити лікування впродовж щонайменше 6 місяців для забезпечення зникнення у них симптомів.

Перехід від терапії антидепресантами групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну/ інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину (СІЗЗС/ІЗЗСН) до агомелатину

У пацієнтів можуть спостерігатися симптоми відміни після припинення прийому антидепресантів групи СІЗЗС/ІЗЗСН. З метою уникнення цих симптомів необхідно враховувати рекомендації щодо припинення лікування, що містяться в інструкції для медичного застосування лікарського засобу, який застосовує пацієнт. Терапію агомелатином можна розпочати одразу паралельно зі зниженням дози антидепресанта (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення лікування

Якщо прийнято рішення про припинення лікування, потреби у поступовому зниженні дози немає.

 

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Безпека та ефективність агомелатину (25–50 мг/добу) були доведені для пацієнтів літнього віку з депресією (< 75 років). У групі пацієнтів віком ≥ 75 років не було отримано достовірних результатів. Тому пацієнтам цієї вікової групи не слід застосовувати агомелатин (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»). Потреби в корекції дози залежно від віку немає (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок релевантних змін фармакокінетичних параметрів агомелатину не спостерігалось. Однак кількість клінічних даних щодо застосування агомелатину пацієнтам із депресією та порушенням функції нирок тяжкого або помірного ступеня є обмеженою. Отже таким пацієнтам лікарський засіб Агнесті® слід призначати з обережністю.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Застосування лікарського засобу Агнесті® протипоказано пацієнтам із порушенням функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»)

Симптоми

Кількість даних щодо випадків передозування агомелатину обмежена. При передозуванні агомелатину повідомлялося про виникнення болю в епігастральній ділянці, сонливості, втоми, ажитації, тривожного стану, напруженості, запаморочення, ціанозу або нездужання. Було зафіксовано 1 випадок прийому 2450 мг агомелатину – одужання настало спонтанно без кардіоваскулярних та біологічних відхилень.

Лікування

Специфічні антидоти агомелатину невідомі. Лікування при передозуванні має складатись із симптоматичної терапії та звичайного нагляду за станом пацієнта. Медичне спостереження рекомендується проводити у спеціалізованому закладі.

Під час проведення клінічних досліджень агомелатин застосовували більш ніж 8000 пацієнтів із депресією. Побічні реакції зазвичай виникали під час перших 2 тижнів лікування та були слабко або помірно виражені. Найчастішими побічними реакціями були головний біль, нудота та запаморочення. Ці побічні реакції зазвичай мали тимчасовий характер і, як правило, не призводили до припинення терапії.

Нижченаведена таблиця містить побічні реакції, виявлені під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень та випробувань з використанням активного контролю.

Побічні реакції зазначені нижче з такою частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена за наявними даними). Частота не була скоригована для групи плацебо.

* - Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

(1) - Повідомлялося про поодинокі летальні випадки або випадки, коли виникала необхідність трансплантації печінки, у пацієнтів із факторами ризику порушення функції печінки.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести моніторинг співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Спеціалісти галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему фармаконагляду про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — Державного реєстру лікарських засобів України.