Золедроновая кислота-Фармекс концентрат для инфузий 0,8 мг/мл, флакон 5 мл, 1 шт.

действующее вещество: золедроновая кислота;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг золедроновой кислоты;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующих на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных в настоящее время ингибиторов остеокластной костной резорбции. 

Селективная действие бисфосфонатов на кости базируется на их высокой родства с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибиции остеокластной активности, в настоящее время не выяснен. Исследования на животных установили, что золедронова кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей. 

Кроме ингибиции остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства. 

In vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли; антиангиогенное действие (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

In vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация препарата быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии. Далее происходит быстрое уменьшение концентрации на < 10% от пикового значения после 4 часов и < 1% от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1 % от пика до второй инфузии на 28-й день. Золедронова кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедронова кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16% введенной дозы. Остальная часть препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/час и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высокой.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедронова| кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не поддается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенной дозы, что дает возможность предполагать, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5 ± 33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56 %) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Период беременности или кормления грудью.

Не было отмечено клинически значимого взаимодействия при применении золедроновой кислоты одновременно с часто примененными лекарственными средствами: противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики, диуретики.

Золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 человека, по данным, полученным в ходе исследований in vitro, но никаких специальных клинических исследований по изучению лекарственного взаимодействия не проводили.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут проявлять аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут проявлять аддитивное влияние, вследствие чего возможно развитие гипокальциемии. Следует быть осторожными при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Существуют данные об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

• активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза;
• рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение;
• дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтические заболевания, инвазивные дентальные процедуры и недопустимый зубной протез. 

Побочные реакции на препарат, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами в период применения золедроновой кислоты.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродуктивной функции животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. 

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Золедроновую кислоту-Фармекс могут вводить только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 4 мг концентрата золедроновой кислоты-Фармекс разводить в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор золедроновой кислоты-Фармекс для инфузий вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат Золедроновой кислоты-Фармекс можно смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты-Фармекс составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью предотвращения симптомам, связанным с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12 мг/дл, или 3 ммоль/л) рекомендовано однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта. Золедронова кислота-Фармекс не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинических исследований по применению золедроновой кислоты-Фармекс пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл не проводили.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Сообщали о ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациентам, которым применили дозу препарата, превышающую рекомендованную, следует находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщали об острофазных реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии и озноб, артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

Наиболее важными выявленными побочными реакциями при применении золедроновой кислоты были нарушения почечной функции, некроз челюсти, острофазовые реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия. 

Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобны тем, о которых сообщали при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов. 

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость, эпилептические припадки, оцепенение и тетания (вторичные к гипокальциемии).

Со стороны психики: расстройства сна, озабоченность, спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: конъюнктивиты, помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы, увеит, еписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, бронхоконстрикция, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, высыпания (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс, брадикардия, сердечная аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: почечные нарушения, острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата: лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы), реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, артриты и отеки суставов как симптомы острофазной реакции.

Отклонения лабораторных показателей: гипофосфатемия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек 

Существуют данные, что при применении золедроновой кислоты может наблюдаться ухудшение функции почек. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предварительное нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендуемого времени инфузии. Имеются данные о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщали преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имел проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например с удалением зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностированный рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур. 

Фибрилляция предсердий

Сообщалось, что в исследовании при применении золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9% в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна. 

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые 3 дня после инфузии золедроновой кислоты.

Атипичные переломы бедренной кости

Существуют данные об острых подвертлюговых и диафизальных переломах бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Существуют данные клинических и постмаркетинговых исследований, свидетельствующие о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичные неврологические реакции, включая эпилептические припадки, оцепенение и тетании.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Концентрат препарата Золедроновая кислота-Фармекс подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Золедроновой кислоты-Фармекс можно смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследования со стеклянными бутылочками, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

По 5 мл концентрата во флаконе. По 1 флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке картонной.

По рецепту.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.