Золафрен таблетки по 5 мг, 30 шт.

Действующее вещество: 1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг оланзапина;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), магния стеарат оболочка: гипромеллоза (гипромеллоза), полиэтиленгликоль (Макрогол) 400, краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), лактоза.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, с насечкой с одной стороны, диаметром 7 мм;

Таблетки по 10 мг таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, диаметром 7 мм.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальним лекарственным средством, которое стабилизирует настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленной воздействием на различные рецепторы. Выявлено связывания с серотониновых рецепторов 5 НТ 2А / 2С, 5 НТ 3, 5 НТ6, допаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1-М5, адренорецепторы a1 и Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлено антагонизм оланзапина как к серотониновых рецепторов 5НТ, так и в допаминовых и холинергических. Оланзапин имеет высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотическое активность при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием добровольцев установлено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ 2А, чем допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что у пациентов, чувствительных к оланзапина, меньший уровень связывания с стриарного D2- рецепторами, чем в других чувствительных к антипсихотиков и респиридону пациентов, который сравним с таковым у пациентов, чувствительных к клозапина.

Клиническая эффективность.

В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение состояния пациентов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоафективнистю и с вызванными этими болезнями расстройствами различной степени, связанные с депрессивными симптомами (16,6 пункта по шкале Монтгомери - Асберга для оценки депрессии), ПРОСПЕКТИВНЫЙ вторичный анализ от начала до конца оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (- 6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина была сравнимой с эффективностью галоперидола в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования во время сопутствующего лечения литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и дальше были рандомизированы в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в предотвращении рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии были рандомизированы в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимой преимущества над литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30%, литий 38,3%; р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат. Не было установлено статистически значимой преимущества над монотерапией литием или вальпроатом об отсрочке рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромного (диагностического) критерия.

Дети.

Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен. Есть данные исследований по эффективности кратковременного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилось по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные по поддержанию эффекта лечения и относительно длительного применения ограничены.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после приема внутрь, Cmax в плазме крови достигается через 5-8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93% при концентрации в пределах от 7 нг / мл до 1000 нг / мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a1-кислым гликопротеином.

Метаболизм.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным метаболитом, циркулирующей является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-дезметил и 2-гидроксиметил, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Вывод.

После приема внутрь период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет) по сравнению с младшими по возрасту добровольцами период полувыведения был длительный (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона младших добровольцев. В 44 больных шизофренией в возрасте> 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут не было связано ни с одним характерным профилем побочных эффектов.

У женщин по сравнению с мужчинами период полувыведения был длительный (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5-20 мг) был сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты, которые курят.

У пациентов со слабым нарушением функции печени, которые курят, период полувыведения был длительный (39,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,0 л/ч) по сравнению с пациентами без нарушений функции печени, которые не курят (48,8 часа и 14,1 л/ч соответственно).

У некурящих сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был длительный (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих сравнению с курильщиками. И все же такие факторы, как возраст, пол и курение, мало могут влиять на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с отличием этих показателей у разных лиц.

В ходе исследований при участии пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий фармакокинетики оланзапина не обнаружено.

Дети.

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых подобно. В ходе клинических исследований средний влияние оланзапина был примерно на 27% выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, способствуют высшем среднем эффекта оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдалась ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, в которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых.

Вещества, потенциально влияющих на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируются или ингибируются этим изоферментом, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2.

Метаболизм оланзапина может быть индуцированный курением и применением карбамазепина, который приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту максимальной концентрации после приема флуоксамину на 54% у женщин, которые не курят, и на 77% у мужчин, курящих. Средний рост AUC оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, принимающих флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать снижены дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если инициировано лечения ингибитором CYP1A2.

Уменьшение биодоступности.

Активированный уголь снижало пероральную биодоступность оланзапина на 50-60% - его следует применять с 2:00 до приема или через 2:00 после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин, существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Влияние оланзапина на другие лекарственные средства.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и косвенных агонистов допамина.

Оланзапин не подавлял основные изоферменты CYP 450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP 1A2) или диазепама (CYP 3А4 и 2С19).

Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при одновременном назначении с оланзапином.

Общая активность по ЦНС

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы (ЦНС).

Одновременное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTс.

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, которые могут повышать интервал QTс.

Ингибиторы CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) влечет средний рост максимальной концентрации оланзапина на 16% и среднее снижение клиренса оланзапина на 16%. Значение влияния этих факторов малое по сравнению с отличием этих показателей у разных лиц, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендованы.

Способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами.

Антигипертензивные средства. Оланзапин из-за потенциальной способностью снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не влияют на фармакокинетику имипрамина или его активный метаболит дезипрамин.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшения клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и / или расстройствами поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и / или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 - 12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанные с деменцией и / или нарушением поведения, количество летальных случаев была в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, успокоения, недоедания и обезвоживания, легочные состояния (пневмония, с аспирацией или без), одновременное применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторные ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций была в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4%). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый / смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не установлена в ходе данных исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированные с агонистами допамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применения тех же противопаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином было начато с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) - это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС при применении оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярные пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и развитие сахарного диабета или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предыдущее повышение массы тела, могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением относительно проявлений гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать относительно ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.

Антихолинергическое активность. В ходе клинических исследований выявлено низкую частоту развития антихолинергических явлений. Однако из-за ограничений клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз АлАТ (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АЛТ и / или АсАТ, признаками и симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксических препараты, оланзапин следует назначать с осторожностью. При обнаружении гепатита (включая гепатоцеллюлярной, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и / или нейтрофилов с любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное подавление / токсическое поражение костного мозга пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилия и МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01% -

QT-интервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывало длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгации интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагнезиемии.

Тромбоэмболия. При лечении оланзапином редко сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1% -

Общее действие на центральную нервную систему. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при применении оланзапина с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента есть эпилептические припадки, или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или меньше при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за растущего риск развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не применяли антипсихотические. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализа.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его нельзя назначать больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Допаминергические антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамина и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, так же как другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дизрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы из нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, прошедших 9-12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

В ходе клинических исследований, продолжавшихся более 12 недель у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных различий повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) между пациентами, которые принимали оланзапин, и пациентами, которые принимали плацебо.

Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов из нормального или предельного уровня к высокому или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормальной или предельного к низкому, было большим в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не рос после 4-6 месяцев.

Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательно наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения должного лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было обнаружено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель в 22,2% пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель в 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло в 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.

В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дня, N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7%, 15% или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапина составляла 64%, 32% и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло в 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.

Дисфагия. Нарушение эзофагальный моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и летальности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с применением антипсихотиков. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, одновременное применение средств с антихолинергическим активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновых рецепторов. В ходе премаркетингових клинических исследований оланзапина его применения было ассоциировано с запорами, чувством сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, что, возможно, связанные с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции редко требовали прекращения терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2%, которая значимо превышала таковую у пациентов группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, сухость во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явления был выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13% по сравнению с 7%). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получают оланзапин, высокий уровень летальности по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев пациентам с недавним инфарктом миокарда или нестабильной сердечных заболеваний. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетингових клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровень пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарной гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторею, аменорея, гинекомастия и импотенцию у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Долговременная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования / лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных» ниже), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетингових исследованиях оланзапина. В этих исследованиях не было выявлено риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Постмаркетинговые отчеты.

Отчеты о побочных реакциях с момента выхода оланзапина на рынок, которые были по времени связаны (но не обязательно вызваны) с терапией оланзапином, включали нейтропению.

Токсикологические исследования на животных.

Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими нарушениями были оборотная периферическая цитопения в отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше максимальной рекомендуемую дневную перорально дозу для человека при расчете дозы в мг / м ² поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. В нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась оборотная нейтропения и / или оборотная гемолитическая анемия период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг / м ² поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, согласно снижение прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной перорально дозу для человека при расчете дозы в мг / м ² поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной перорально дозу для человека при расчете дозы в мг / м ² поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцелюлярни или гиперцелюлярни, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Лекарственное средство Золафрен, таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг и 10 мг, содержат вспомогательное вещество - ̶ краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают потенциальный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и / или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщалось о ажитации, артериальную гипертензию, гипотензию, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром или расстройство питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, которые кормили грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8% материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавших оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждения рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определять на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы проводить с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применять независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершения терапии нужно проводить постепенно.

Дети. Применение оланзапина детям и подросткам не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в день) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов старше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и / или печеночной недостаточностью. Таким пациентам можно назначать меньшую начальную дозу (5 мг в день). При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлд - Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Пациенты, которые курят. Коррекция дозы в зависимости от наличия / отсутствия привычки к курению не нужна.

Пациентам с комбинацией факторов, снижающих метаболизм оланзапина (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), можно назначать меньшую начальную дозу. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, нужно осуществлять постепенно, с осторожностью.

Пациентам с комбинацией факторов, снижающих метаболизм оланзапина, следует сначала назначать самую низкую дозу (5 мг) и осуществлять мониторинг их состояния в течение нескольких следующих дней. Если улучшение состояния отсутствует, дозу можно увеличить до 10 мг при мониторинга состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, до достижения максимальной дозы 20 мг.

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков.

Исследование пациентов в возрасте 13-17 лет показали различные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличение уровня пролактина. Результаты, которые были связаны с этими побочными действиями, не исследовали и остаются неизвестными.

Симптомы. Очень часто (> 10%): тахикардия, ажитация / агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, варьируется от седации до комы.

Другими значительными осложнениями передозировки делирий, судороги, кома, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия.

Лечение. Специфического антидота нет. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендовано стандартные процедуры при передозировке (например промывание желудка, прием активированного угля). Было обнаружено, что одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50-60%.

Согласно клинических проявлений следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержания дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, так как бета-стимуляция может ухудшить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должен продолжаться до полного выздоровления пациента.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были такие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, повышенная утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалинфосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, КФК и отеки.

В таблице 1 суммированы основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований и / или на основе постмаркетингового опыта.

Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Таблица 1.

¹ Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (22,2% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (4,2% случаев), ≥ 25% наблюдалось редко (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% наблюдалось очень часто (в 64,4%, 31,7%, 12,3% случаев соответственно ).

² Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более значительные у пациентов, у которых изначально не наблюдалось липидной дизрегуляции.

³ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак

⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак

⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак

⁶ Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, чем в ходе исследований плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титруемых доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидный двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин меньше вызывает позднюю дискинезию и / или другие поздние экстрапирамидальные синдромы.

⁷ В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось о острые симптомы: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, ажитации, тошноту и рвоту.

⁸ В ходе клинических исследований (до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30% пациентов, получавших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже от верхней границы нормы.

⁹ Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях, согласно интегрированной базой данных по оланзапина.

¹⁰ Оценка определенных в клинических исследованиях значений согласно интегрированной базой данных по оланзапина.

¹¹ Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, установленная на основе интегрированной базы данных по оланзапина.

¹² Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, оценена с использованием доверительного интервала в верхней границе нормы (95%) на основе интегрированной базы данных по оланзапина.

Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина / ЛПНП / ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У пациентов, которые закончили 9-12 месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень распространенными побочными эффектами, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушение походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований у пациентов с лекарственно индуцированным (агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонивськои симптоматики и галлюцинации отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в сочетании с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1%; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10%) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7% ИМТ (индекса массы тела) в 17,4% пациентов во время интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами связано с повышением массы тела ≥ 7% ИМТ в 39,9% пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Клинических исследований, которые сравнивали применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводили.

Ниже представлены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте от 13-17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, которые были обнаружены только во время кратковременных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7%) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела был выше, чем во время кратковременного лечения.

Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 -

Со стороны обмена веществ.

Очень часто: увеличение массы тела ^13, повышение уровня триглицеридов ^14, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина ^15.

Со стороны нервной системы.

Очень часто седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ).

Исследования.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови ^16.

¹³ После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (40,6% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (7,1% случаев) и ≥ 25% наблюдалось редко (2, 5% случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 недель) в 89,4% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7%, в 55,3% - на ≥ 15% и в 29,1% - на ≥ 25%.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с начального уровня

¹⁶ В 47,4% подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Другие побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований перорального применения оланзапина.

Со стороны нервной системы: нечасто (≥ 0,1%) - атаксия, дизартрия.

Очень редко сообщалось о синдроме отмены (включая диарею, тошноту, рвоту).

С постмаркетингового опыта известно о нижеприведенные побочные явления.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко

Со стороны кожи и ее производных: редко (0,01%) - высыпания.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая: очень редко

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с биполярной манией, которые получают оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом.

Очень часто сообщалось о тремор (> 10%). О нарушении речи сообщалось часто (> 1% и

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с индуцированным лекарственным средством (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона.

Очень часто сообщалось о галлюцинациях (> 10%).

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции.

Очень часто сообщалось о нарушении походки (> 10%).

Хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

АО «Адамед Фарма», Польша.