Зокор Форте табл. п/о 40мг №28

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит симвастатина 20 мг;

другие составляющие: бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая; лимонная кислота, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; стеарат магния; лактозы моногидрат;

оболочка таблетки: гипромелоза; гидроксипропилцеллюлоза; титана диоксида (Е 171); тальк; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: цвет красного кирпича, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой; с одной стороны маркировка MSD 749, с другой – гладкие.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) – фермента, превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию холестерина биосинтеза. Доказано, что Зокор® Форте снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта препарата Зокор® Форте может состоять как по снижению концентрации ХС ЛПОНП, так и по стимуляции рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продуцирования и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются при лечении препаратом Зокор® Форте. Кроме того, Зокор® Форте заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Симвастатин является легко гидролизующимся неактивным лактоном, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит основным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные о детях и подростках отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит первичный экстенсивный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром активной формы. Было обнаружено, что поступление бета-гидроксикислоты в системное кровообращение после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5%. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию.

Фармакокинетика однократной и многократной дозы симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного применения.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет 95%.

Вывод. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина через 96 часов 60% меченого лекарственного средства было обнаружено в фекалиях и 13% – в моче. Обнаруженное в фекалиях количество средства представляет собой абсорбированное лекарственное средство, выделяемое с желчью, а также неабсорбированное лекарственное средство. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой в среднем выводится только 0,3% дозы.

Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Особые группы пациентов

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (ТТ). Аллель С у пациентов европеоидной расы встречается с частотой 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточен.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например афереза ​​липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не приемлемы.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») .

Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей лекарственного средства.

Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.

Беременность и период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (лекарственных средств, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии пациентам, получающим ломитапид, Зокор® Форте в дозах более 40 мг противопоказан (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и применения.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие с липидоснижающими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно комбинации симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков вследствие применения каждого лекарственного средства. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождающийся ростом активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко определялись летальные случаи. Риск миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорта. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы лекарственного средства. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали Зокор®, 24747 (приблизительно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0 ,61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований пациенты тщательно наблюдали и были исключены некоторые одновременно используемые лекарственные средства, которые вступали в потенциальное взаимодействие.

 В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали Зокор® 80 мг/сут (средний период наблюдения – 6,7 года), частота миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии наблюдались в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таким у пациентов, получающих терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу Зокор® Форте 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, которое может потенциально взаимодействовать, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже. Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», а также разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05% у пациентов-некитайцев (n = 736 ) по сравнению с 0,24% у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена ​​только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им наименьшую дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков. При пониженной функции печеночных белков-переносчиков ОАТР может повышаться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипа.

У носителей аллеля гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (которые обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польз-риска и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкиназы (более 5-кратного по сравнению с ВМН) следует провести повторное измерение через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, нужно предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или м мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более 5-кратного по сравнению с ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов при приеме пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если обнаружено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (более 5-кратного по сравнению с ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы ниже 5-кратных по сравнению с ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают после прекращения приема статинов (см. «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЛ, например содержащие кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. "Противопоказания"). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4 итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицин, Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (средства, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время применения данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий). ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждое из этих средств может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными лекарственными средствами, содержащими фузидиновую кислоту или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами нужно прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолезе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении у него мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапию статином можно вернуть через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированное применение симвастатина в дозах свыше 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг/сут (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно в высоких дозах, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (лекарственные средства, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP следует корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). .

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоA-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждое из этих лекарственных средств может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или лекарственными средствами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Следует тщательно наблюдать за пациентами относительно появления мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости, в частности, в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе. 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным лекарственным средством модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена ​​только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут). никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов может походить на таковой при приеме ниацина.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при сопутствующем применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Воздействие на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки (более 3-кратного по сравнению с ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене лекарственного средства у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. . Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении более 3-кратного по сравнению с ВМН, лекарственное средство необходимо отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатина. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения препаратом Зокор® Форте следует немедленно прервать терапию. Если не найдена другая причина таких симптомов, не следует снова начинать прием лекарственного средства Зокор® Форте.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось об умеренном (ниже чем 3-кратном по сравнению с ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет. Есть доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает понижение статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически согласно национальным установкам.

Интерстициальная заболевание легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно во время длительной терапии (см. «Побочные реакции»). Подходящие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП и проявлялась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных реакций, проявляющихся клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать это лекарственное средство.

Зокор® Форте не имеет никакого влияния или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.

Беременность.

Зокор® Форте противопоказан беременным (см. «Противопоказания»).

Безопасность применения лекарственного средства не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоA-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и у которых в течение первого триместра была экспозиция лекарственного средства Зокор® Форте или другого подобного ингибитора ГМК-КоA-редуктазы, частота врожденных аномалий была сравнима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было достаточно достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с частотой в общей популяции. Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших Зокор® Форте или другой подобный ингибитор ГМК-КoA-редуктазы, отличается от таковой в общей популяции, лечение матери лекарственным средством Зокор® Форте может снизить у плода уровень. , являющийся прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств во время беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам Зокор® Форте нельзя назначать беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть, или есть подозрение, что они беременны. Зокор® Форте следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждение, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко женщин. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в грудное молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим Зокор® Форте, следует воздержаться от кормления грудью (см. Противопоказания).

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Диапазон дозировки симвастатина – от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. При необходимости дозу Зокор® Форте следует увеличивать с интервалами не менее 4 недель до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет превалировать потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую он должен соблюдать в течение всего курса лечения средством Зокор® Форте.

Обычно начальная доза составляет 10–20 мг/сут, которую принимают однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45%) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости подбор доз следует производить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Зокор® Форте – 40 мг/сут однократно вечером. Зокор® Форте следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например афереза ​​ЛПНП) или если такое лечение не приемлемо.

Для пациентов, одновременно с лекарственным средством Зокор® Форте принимают ломитапид, доза лекарственного средства Зокор® Форте не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза лекарственного средства Зокор® Форте для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. В случае необходимости подбор доз следует производить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Зокор® Форте эффективен как монотерапия, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за >2 часа до, либо через >4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих Зокор® Форте одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. Противопоказания), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие взаимодействия»).

Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения дозы 10 мг/сут. Если такая дозировка считается необходимой, лекарственное средство следует назначать с осторожностью.

Применение пожилым пациентам. Нет необходимости в корректировке дозы.

Применение для детей и подростков (10–17 лет). Для детей и подростков (ребята возрастной стадии ІІ по Таннеру и старшие и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать при лечении симвастатином. Рекомендуемые дозы – 10 – 40 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно целям лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 нед или более. Опыт применения Зокор® Форте детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз свыше 40 мг/сут детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием парней возрастной стадии ІІ по Таннеру и старших и девушек, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в общем, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девочек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности и кормление грудью»). Для пациентов до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель; удаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не исследовался у пациентов до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

На сегодняшний день известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты поправились без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. При передозировке следует проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Частота нижеперечисленных побочных реаций, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе больших длительно плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20 536 и 4 444 пациентов. В HPS отмечались только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S записывались все указанные ниже побочные реакции. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные реакции классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20 536 пациентов, принимавших 40 мг/день лекарственного средства Зокор® Форте (n = 10 269) или плацебо (n = 10 267), профили безопасности были сравнимы у пациентов, принимавших Зокор® Форте, и пациентов, принимавших плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций сравнимы (4,8% у пациентов, принимавших Зокор® Форте 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1% у пациентов, принимавших Зокор Форте 40 мг. Повышение трансаминаз (более чем 3-кратное по сравнению с ВМН, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21% (n = 21) пациентов, принимавших Зокор® Форте, по сравнению с 0,09% (n = 9) пациентов, принимавших плацебо.

Частота побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), редко (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000) ), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы. Редко анемия.

Нарушение со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия.

Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия.

Нарушение со стороны нервной системы. Редко: головные боли, парестезия, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко: нарушение памяти.

Нарушение со стороны зрения. Редко: затуманенное зрение, нарушение зрения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения.

Неизвестно: интерстициальная болезнь легких (см. «Особенности применения»).

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь.

Нарушение со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

*Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших Зокор в дозе 80 мг/сут, по сравнению с пациентами, принимавших 20 мг/сут (1,0% против 0,02% соответственно).

Очень редко: разрыв мышц.

Неизвестно: тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммунопосредованная некротическая миопатия**.

**Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают после прекращения приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. Особенности применения. /рабдомиолиз»).

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень редко: гинекомастия.

Неизвестно: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и нарушения условий приёма. Редко: астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчанковидный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, чувствительность, крапивность, .

По исследованиям

Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). При приеме статинов, включая Зокор® Форте, сообщали о повышении HbA1c и уровнях сыворотки глюкозы в состоянии натощак.

В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были нетяжелыми и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до годов) и исчезновение симптомов (в среднем 3 недели) было разным.

При приеме некоторых статинов сообщали о дополнительных побочных реакциях: расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (возраст 10–17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возрастной стадии II по Таннеру и старшие и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших Зокор® Форте, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Длительное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после одного года лечения (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

2 года.

Нельзя применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 °С.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Мерк Шарп и Доум Б.В.

Шеринг-Плау Лабо Н.В.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды

Индустриепарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия