Зирабев концентрат для раствора для инфузий по 25 мг/мл, 16 мл

действующее вещество: bevacizumab;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 25 мг бевацизумаба;

1 флакон (16 мл концентрата) содержит 400 мг бевацизумаба;

другие составляющие: сахароза, янтарная кислота, динатрия эдетат дигидрат, натрия гидроксид, полисорбат 80, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-коричневая.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов. Код ATXL01FG01.

Механизм действия

Зирабев является подобным биологическим лекарственным средством (биосимиляром). Бевацизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, и тем самым ингибирует связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, угнетает образование новых сосудов в опухоли, таким образом угнетая рост опухоли.

Фармакодинамическое действие

Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у бестимусных мышей приводило к активному противоопухолевому действию на опухоли у человека, в том числе опухоли ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания тормозилось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Клиническая эффективность

*Первичная конечная точка – общая выживаемость.

**Первоначальная конечная точка — выживаемость без прогрессирования.

ВР – относительный риск.

IFL – иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX-4 - лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.

n – количество пациентов.

Фармакокинетические данные о бевацизумабе получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях назначался бевацизумаб в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии основывалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейна в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vp) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно при применении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.

Биотрансформация

После однократного введения 125I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам естественной IgG молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба аналогичен метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая клетки эндотелия, а не только путем выведения почками и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Вывод

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 17% выше, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особые группы пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики для оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие существенных отличий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети

Фармакокинетику бевацизумаба оценивали у 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба сравнимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фармакокинетику бевацизумаба с учетом массы тела.

Фармакокинетика бевацизумаба была хорошо изучена с помощью ФК модели педиатрической популяции для 70 пациентов в исследовании ВО20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании 1 ВО25 лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании ВО20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании ВО20924 экспозиция бевацизумаба была аналогична экспозиции типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к понижению экспозиции с уменьшением массы тела.

Лечение метастатического колоректального рака у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;
• Первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). в комбинации с капецитабином.

Лечение у взрослых пациентов нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины:

• первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в сочетании с интерфероном альфа-2а.

Лечение-распространенного (этадии III В III C и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, не получавших предварительную терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины в комбинации с топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов химиотерапии ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки в комбинации с паклитакселом и цисплатином или альтернативно паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту препарата. Повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.

Беременность (см. Применение во время беременности или кормления грудью).

Влияние антинеопластичных препаратов на фармакокинетику бевацизумаба.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влиянии на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Зирабев как монотерапию, по сравнению с пациентами, получавшими Зирабев в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (илринотекан); 5-фторурацил/лейковорин;

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластичных препаратов.

Не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2а, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина уровнем платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и суннитиба малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с суннитиба малатом (50 мг в день).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия – гемолитическое нарушение, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и суннитиба малатом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочного.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Зирабев не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб.

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в сочетании с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы РАССЕ и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумабу и цетуксимабу соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или увеличением токсичности по сравнению с такими при применении бевацизумаба плюс химиотерапия в отдельности.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания медицинских препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свища (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов. Предыдущее облучение является фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией ЖКТ обладали в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (гастроинтестинально-влагалищные свищи). все пациенты с гастроинтестинально-влагалищными свищами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в участке, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск возникновения свищей.

При появлении внутреннего свища, не проникающего в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зирабев.

Усложнение процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»)

Зирабев может отрицательно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальными последствиями. осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Зирабев необходимо временно отменить до полного заживления раны.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. которых развился некротизирующий фасциит, и безотлагательно назначить им подходящее лечение.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев, наблюдалась повышенная частота артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Зирабев можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Зирабев у пациентов с неконтролируемой гипертензией во время начала лечения.

Во время терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить мониторинг АД.

В большинстве случаев нормализация АД достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Зирабев следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируется антигипертензивной терапией или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Аневризмы и рассечение артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или рассечение артерий. Прежде чем начать лечение препаратом Зирабев, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризм в анамнезе.

Синдром обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ) (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Зирабев, редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. СЗЗЭ является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, такими симптомами: судороги, головные боли, нарушение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота с ассоциированной артериальной гипертензией или без нее. Подтвердить диагноз СЗЗЭ можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии (МРТ).

При развитии СЗЗЭ следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию Зирабевым. Безопасность повторного курса терапии Зирабевым для таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Зирабев рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали у почти 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. При развитии нефротического синдрома Зирабеву необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Зирабев в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии ЗИРАБЕВ необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения Зирабевым наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Зирабев необходимо прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (NCI-CTCAE v.3). ).

Кровотечения

У пациентов, получающих Зирабев, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью.

Пациентов с признаками и симптомами нелеченных метастаз в центральной нервной системе (ЦНС) не включали в клинические исследования препарата Зирабев на основе результатов исследований визуализации. в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом. Зирабев следует прекратить.

Нет информации о профиле безопасности применения Зирабева пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Зирабев, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. назначение препарата Зирабев таким пациентам. тромбозом, получаемым Зирабевым и варфарином одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышение частоты развития кровотечения степени тяжести 3 и выше.

Легочное кровотечение/кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Зирабев, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканий. Пациентам, имевшим недавно кровотечения/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Зирабев.

Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о реакциях, соответствующих определению застойной сердечной недостаточности. Реакции наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требующая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Зирабев пациентам с клинически значительным сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклин. Застойная сердечная недостаточность С степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами (NCI-СТСАЭ v.3).

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Зирабев в комбинации с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Зирабев в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии Зирабевым наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок). Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, при лечении препаратом Зирабев рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации необоснованно.

Остеонекроз челюсти (ОНП) (см. раздел «Побочные реакции»)

Случаи ОНП зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Зирабев. Большинство случаев возникали у пациентов, которые предварительно или одновременно с препаратом Зирабев получали внутривенно бисфосфонаты, для которых установлен риск развития ОНП. Необходимо с осторожностью назначать Зирабев при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении Зирабева и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства - известный фактор риска возникновения ОНП. До начала лечения препаратом Зирабев пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, ранее получавших или получающих бисфосфонаты внутривенно, по возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

Интравитреальное применение

Зирабев не показан для интравитреального применения.

Со стороны органов зрения

Сообщалось об индивидуальных случаях и кластерах серьезных нарушений со стороны органов зрения при незарегистрированном интравитреальном применении бевацизумаба, полученного из флаконов, предназначенных для внутривенного введения, пациентам со злокачественными опухолями. Эти реакции включали инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит и воспаление стекловидного тела; отслоение сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловатое тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения привели к потере зрения разной степени тяжести, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после интравитреального применения

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после интравитреального введения ингибиторов VEGF. После инъекции ингибиторов VEGF в стеклянное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях вне органов зрения и артериальных тромбоэмболиях.

Недостаточность функции яичников/фертильность

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы "Применение в период беременности или кормления грудью", "Побочные реакции"). Поэтому перед началом лечения препаратом Зирабев необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегию сохранения фертильности.

Бевацизумаб не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении бевацизумаба (см. «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не минуют.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований применения бевацизумаба беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер и бевацизумаб может подавлять ангиогенез плода. В этой связи есть подозрения, что бевацизумаб вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Бевацизумаб противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли (экскретируется) бевацизумаб в грудное молоко человека. Поскольку матери IgG экскретируются с грудным молоком, а бевацизумаб может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью в течение терапии и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы бевацизумаба.

Фертильность

Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев недостаточности функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у большинства пациентов. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Лечение препаратом Зирабев можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ)

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

Первая линия лечения неплоскоклеточного НИКРЛ в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

Зирабев применяется в комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

Рекомендованная доза препарата Зирабев составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с НИОКРЛ продемонстрирована при применении обеих доз – 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (мНКР)

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: Зирабев применяется в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания, или в течение максимально 15 месяцев, или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Зирабев назначают в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев длительно как монотерапию к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Зирабев применяют в сочетании с одним из таких препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза Зирабева в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Зирабев назначают в комбинации с топотеканом (в 1–5 каждые 3 недели), рекомендованная доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Зирабев применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции почек не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени.Безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Зирабев предназначен для внутривенного введения. Начальную дозу вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат Зирабев внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости терапию следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Предостережения по применению и введению препарата Зирабев

Не стряхивать флакон.

Зираби должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления препарата Зирабев следует использовать стерильную иглу и шприц.

Зирабев в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.

После открытия флакона разведение нужно выполнить немедленно. Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг/мл (0,9%) раствором хлорида натрия для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна составлять от 1,4 до 16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Зирабев можно развести 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением парентеральные лекарственные средства необходимо осматривать наличие механических включений и изменения цвета.

Не наблюдалось несовместимости препарата Зирабев с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Зирабев предназначен только для одноразового применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 35 дней при температуре 2°С - 8°С после разведения и 48 часов при температуре, не превышающей 30°С, 9 мг/мл (0,9%) растворе натрия хлорида для инъекций. . С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают возможности предоставления каких-либо рекомендаций по дозировке.

Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек отсутствуют.

При исследовании препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности бевацизумаба основан на данных применения более чем 5700 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно бевацизумабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорация желудочно-кишечного тракта; кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, чаще наблюдавшиеся у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии бевацизумабом, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в настоящем разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением бевацизумаба в комбинации с разными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие подразделы: «Побочные реакции по частоте» и «Тяжелые побочные реакции по частоте». Подробная информация о реакциях, задокументированных в послерегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

Нижеследующие побочные реакции отнесены к соответствующей категории частоты согласно наибольшей частоте, наблюдавшейся для любого показания.

В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Некоторые из нежелательных реакций являются обычно наблюдающимися в связи с химиотерапией; однако бевацизумаб может усилить эти реакции при применении в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошовной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушение со стороны ногтей или пароклиция эрлотинибом.

Побочные реакции по частоте

Ниже представлены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением установленного бевацизумаба:

при сравнении частоты нежелательных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) ) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 при NCI-CTCAE;
в послерегистрационных исследованиях безопасности;
из спонтанных сообщений;
в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
из-за оценки отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии.

Часто: сепсис, абсцесс b, d, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.

Редко: некротизирующий фасциит a.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения b, тромбоцитопения.

Часто: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: гиперчувствительность, инфузионные реакции a, b, d.

Редко: анафилактический шок a,d.

Со стороны обмена веществ и питания.

Очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Часто: обезвоживание.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головная боль, дисгевзия.

Часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость.

Редко: синдром обратной задней энцефалопатии a, b, d.

Очень редко: гипертензивная энцефалопатия a.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца.

Часто: застойная сердечная недостаточность b, d, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов.

Очень часто: артериальная гипертензия b'd, тромбоэмболия (венозная) b,d.

Часто: тромбоэмболия (артериальная) b, d, кровотечение b, d, тромбоз глубоких вен.

Частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия a, b.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель.

Часто: легочное кровотечение/кровохарканье b, d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфония a.

Частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: перфорация желудочно-кишечного тракта b, d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ d, c, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия.

Частота неизвестна: желудочно-кишечные язвы a.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря a, b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: осложнение заживления раны b, d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи;

Часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: свищ b, d, мышечная слабость, боль в спине.

Частота неизвестна: остеонекроз челюсти a, b, остеонекроз с локализацией вне нижней челюсти a, f.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Очень часто: протеинурия b,d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень часто: недостаточность функции яичников b, c, d.

Часто: боли в области таза.

Врожденные, семейные и генетические нарушения.

Частота неизвестна: аномалии плода a,b.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой.

Часто: заторможенность.

Обследование.

Очень часто: понижение массы тела.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций.

аСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

bСроки отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или термин преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие. артериальные тромбоэмболические реакции).

сНа основе подисследования, проводимого в рамках NSABP С-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

dСм. См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

еРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтесгинально-влагалищные свищи».

fНаблюдали только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Ниже представлена ​​частота тяжелых побочных реакций. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые.

Инфекции и инвазии.

Часто: сепсис, абсцесс a, b, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.

Частота неизвестна: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Часто: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: повышенная чувствительность, инфузионные реакции a, b, c.

Редко: анафилактический шок b,c.

Со стороны обмена веществ и питания.

Часто: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия a.

Часто: нарушение мозгового кровообращения, синкопе, сонливость, головные боли.

Частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатии a, b, c, гипертензивная энцефалопатия c.

Со стороны сердца.

Часто: застойная сердечная недостаточность a, b, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов.

Очень часто: гипертензия a,b.

Часто: тромбоэмболия (артериальная) a, b, кровотечение a, b, тромбоэмболия (венозная) a, b, тромбоз глубоких вен.

Частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия b,c.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: легочное кровотечение/кровохарканье a, b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия.

Частота неизвестна: легочная гипертензия c, перфорация носовой перегородки c.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ c, d, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия.

Частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта a, b, желудочно-кишечные язвы, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря b,c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: осложнение заживления раны a, b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.

Часто: свищ a, b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине.

Частота неизвестна: остеонекроз челюсти b,c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: протеинурия a, b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: боли в области таза.

Частота неизвестна: недостаточность функции яичников a'b.

Врожденные, семейные и генетические нарушения.

Частота неизвестна: аномалии плода, с.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.

Очень часто: астения, слабость.

Часто: боль, заторможенность, воспаление слизистой.

В подразделе представлена ​​частота тяжелых побочных реакций. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигала разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестная».а Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

bСм. См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

cСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

dРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

Описание отдельных серьезных побочных реакций

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение бевацизумабом ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно в 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2% пациентов, то есть у всех пациентов, имеющих в анамнезе предварительное облучение в области таза. Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при исчезавшей без лечения рентгенографии брюшной полости до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, возникавшее в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными была примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2–1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях применение бевацизумаба случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) было зарегистрировано с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; и с меньшей частотой – у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с переметывающим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей составляла 8,3% у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей в группе, получавшей бевацизумаб + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предварительного облучения (3,6%). . Соответствующие показатели частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и нуждаются в хирургическом вмешательстве наряду с выведением стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение бевацизумабом было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с переметывающим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-240) у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищах влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанные со желудочно-кишечным трактом. Нечасто (от ≥ 0,1% до < 1%) сообщалось о свищах, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищах сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения бевацизумабом большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения бевацизумабом. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или затруднение заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение бевацизумабом во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40) и 20% (3 из 15).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные исходы.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% пациентов контрольных групп (NCI-CTCAE v.). 3).

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе (NCI-CTCAE v.3).

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащим бевацизумаб, по сравнению с 14% в контрольных группах Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 классификацией NCI-CTC у пациентов, получавших бевацизумаб, варьировала от 0,4% до 17,9%.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом как первую линию лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с пациентами эрлотиниб. Артериальная гипертензия Из степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших бевацизумаб, редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии. тяжелой неконтролируемой гипертензии), и Прекращение терапии бевацизумабом Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия.

В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологическое подтверждение методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7–54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. ,4% пациентов, которые получали лечение. До начала терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии.

Кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени по классификации NCI-CTCAE v.3 при приеме бевацизумаба по всем показаниям составляла 0,4–6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования (GOG-0240) с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3–5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотетом. 4,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохарканий являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предварительная лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, связь с кровотечением при применении бевацизумаба доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легких с известной предпочтительной плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование. У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с 5% пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3–5 степени наблюдались у 2,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 степени) среди 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с лечеными метастазами в головной мозг (около 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 человек, получавших бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности (NCI) –CTCAE v.3).

Во всех клинических исследованиях кровотечения слизистых и кожи наблюдались у почти 50% больных, получавших бевацизумаб. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени при NCI-CTCAE v.3 продолжительностью менее 5 минут, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались в изменении режима лечения препаратом Зирабев. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и т.д., наблюдалось у пациентов, получавших бевацизумаб при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавших бевацизумаб, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальные последствия наблюдались у 0,8% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Об инфаркте миокарда сообщалось у 1,4% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки бевацизумаба в комбинации с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами на лечение иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбосмболия наблюдалась у 11% (11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях сравнима у пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включавшей бевацизумаб по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3–5 степени (NCI-CTCAE v.3) были зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% пациентов, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы у почти 15,6% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с сравнении с 7,0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышение риска рецидива при лечении препаратом Зирабев и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, Е2100, ВО 17708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы ЗСН 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией,9 в контрольных группах У пациентов-участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения ЗСН 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сравнима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе антрациклин + б 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения ЗСН всех степеней тяжести была схожа в группах лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась ЗСН в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований бевацизумаба пациенты с существующей ЗСН II-IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске СПН у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и/или предварительная лучевая терапия на участок грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития СПН.

Повышение частоты возникновения ЗСН наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-великоклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивался ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения ЗСН в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения ЗСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что за пациентами, получающими кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Применение в послереетрационный период» ниже) В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Возникновение этих реакций в некоторых клинических исследованиях часто (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) случаи инфекций 3–5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотека пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Недостаточность функции яичников/фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании III фазы NSABP С-08 применение бевацизумаба в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев недостаточности функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМЕ/мл и отрицательные на беременность посредством определения p-человеческого хорионического гонадотропина, изучалась у 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях недостаточности функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-б по сравнению с 39% в группе mFOLFOX-б+бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у 86,2% женщин. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Отклонение лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением бевацизумабом.

В клинических исследованиях нижеследующие отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей по меньшей мере 2% у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипокалиемия числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением бевацизумаба транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза выше начального уровня), как с так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек. у пациентов, получавших лечение бевацизумабом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента более 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. (NCI-CTCAE v.3), а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами старше 65 лет, получавшими лечение бевацизумабом (см. «Тромбоэмболия» в разделах «Особенности применения » и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов старше 65 лет. сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, наблюдавшиеся с частотой, по крайней мере на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавших бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнение заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (более 65 лет), получавших бевацизумаб, была сравнима с таковой у пациентов в возрасте < 6 лет.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям младше 18 лет не установлена.

В исследовании ВО25041, в котором бевацизумаб добавляли к послеоперационной лучевой терапии с сопутствующей и адъювантной терапией темозоломидом у детей с впервые диагностированной супратенториальной, инфратенториальной, мозжечковой или педункулярной глиомой. наблюдался с другими видами опухолей у взрослых, получавших бевацизумаб.

В исследовании ВО20924, в котором бевацизумаб применяли с современным стандартом терапии по поводу рабдомиосаркомы и саркомы мягких тканей, не являющихся рабдомиосаркомой, профиль безопасности у детей, получавших бевацизумаб, был сравним с наблюдавшимися у взрослых.

Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет.

Применение в послерегистрационный период

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Инфекции и инвазии.

Некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свищей (редко) (см. раздел «Особенности применения»),

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (часто); с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота (см. раздел «Особенности применения») » выше); анафилактический шок (редко) (см. также раздел «Особенности применения»).

Неврологические расстройства.

Гипертензивная энцефалопатия (очень редко) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции, Гипертензия»); синдром обратной задней энцефалопатии (редко) (см. раздел «Особенности применения).

Со стороны сосудов.

Почечная тромботическая микроангиопатия может клинически проявляться протеинурией (частота неизвестна) с или без сопутствующего применения суннитиба (см. «Протеинурия» в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Перфорация носовой перегородки (частота неизвестна), легочная гипертензия (частота неизвестна), дисфония (часто).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Язва желудочно-кишечного тракта (частота неизвестна).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Перфорация желчного пузыря (частота неизвестна).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

О случаях остеонекроза челюсти сообщалось у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов с известными факторами риска возникновения ОНП, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или патологии десен в анамнезе и нуждающихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, получавших лечение бевацизумабом (см. раздел «Побочные реакции. Дети»).

Врожденные, наследственные и генетические расстройства.

Наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если указанная частота данные о ней были получены на основании клинических исследований.

3 года.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Хранить в оригинальной картонной упаковке.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. При разведении бевацизумаба 5% раствором глюкозы наблюдался профиль деградации бевацизумаба, зависимый от концентрации.

По 400 мг/16 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Сервис Компании БВ / Pfizer Service Company BV.

Годж Вэй 10, Завентем, 1930, Бельгия / Hoge Wei 10, Завентем, 1930, Belgium.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.