Зелдокс капсулы по 40 мг, 30 шт.

действующее вещество: зипразидон;

1 капсула содержит 45,30 мг гидрохлорида зипразидона моногидрата, что эквивалентно 40 мг зипразидона;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизированный; магния стеарат; желатиновая оболочка: титана диоксид (Е 171), натрия додецилсульфат, индиготин (Е 132), желатин; черные чернила: шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт н-бутиловый, пропиленгликоль, вода очищенная, аммония гидроксид, гидроксид калия, железа оксид черный (Е 172).

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: плотно закрывающиеся твердые желатиновые капсулы размер № 4, синего цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 40».

Антипсихотические средства. Производные индола. Код АТХ N05A Е04.

Зипразидон имеет высокое сродство с дофаминовыми рецепторами типа 2 (D2) и значительно большее родство с серотониновыми рецепторами типа 2А (5HT2A). Позитронно-эмиссионная томография продемонстрировала, что через 12 часов после применения разовой дозы 40 мг блокирование серотониновых рецепторов типа 2А было больше, чем 80%, а блокирование рецепторов D2 – больше, чем 50%. Зипразидон также взаимодействует с серотониновыми рецепторами 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A. Родство препарата с этими рецепторами равна или даже больше, чем его родство с рецепторами D2. Зипразидон имеет умеренное родство с нейронными транспортерами серотонина и норадреналина, а также демонстрирует умеренное родство с гистаминовыми H(1)- и альфа(1)-рецепторами. Родство зипразидона с мускариновыми М(1) рецепторами является незначительным.

Было продемонстрировано, что зипразидон является антагонистом серотониновых рецепторов типа 2А(5HT2A) и дофаминовых рецепторов 2 типа (D2). Согласно предложенному механизму антипсихотический эффект препарата частично обусловлен этой комбинацией антагонистических воздействий. Зипразидон также выступает мощным антагонистом рецепторов 5HT2C и 5HT1D, мощным агонистом рецепторов 5HT1A и подавляет обратный захват нейронами норадреналина и серотонина.

Клинические испытания

Шизофрения. В ходе исследования продолжительностью 52 нед зипразидон продемонстрировал эффективность по поддержанию клинического улучшения в течение продолжения терапии у пациентов, которые продемонстрировали ответ на лечение в начале курса. Не было отмечено четкой зависимости между дозой и выраженностью ответа в различных группах применения зипразидона. В этом исследовании принимали участие пациенты как с положительной, так и с отрицательной симптоматикой. Эффективность зипразидона была продемонстрирована в обоих вариантах.

Частота развития увеличения массы тела, о котором сообщалось как о побочных реакциях во время краткосрочных (продолжительностью 4–6 недель) исследований лечения шизофрении, была низкой и не отличалась в группах применения зипразидона и плацебо (в каждой из групп частота составляла 0,4%). В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 1 год медиана потери массы тела составила 1–3 кг у пациентов, применявших зипразидон, и 3 кг у пациентов, применявших плацебо.

В ходе слепого сравнительного исследования лечения шизофрении определяли такие показатели метаболизма, как масса тела, уровень инсулина натощак, уровень общего холестерина и триглицеридов, а также индекс резистентности к инсулину. У пациентов, применявших зипразидон, не наблюдалось значительных отклонений от исходного уровня ни по одному из этих параметров обмена веществ.

• Результаты обширного исследования безопасности, проведенного после выхода препарата на рынок. Рандомизированное послерегистрационное исследование с участием 18239 пациентов с шизофренией, включавшее период контрольного наблюдения продолжительностью 1 год, проводили с целью установления наличия связи между влиянием зипразидона на продолжительность интервала QTc и повышенным риском летального исхода, не связанного с суицидом. Это исследование проводилось в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие разницы в частоте развития летального исхода, не связанного с суицидом, между группами лечения зипразидоном и оланзапином (первичная конечная точка). Это исследование также продемонстрировало отсутствие разницы между группами по поводу вторичных конечных точек (общей летальности, летальности вследствие суицида и летальности вследствие внезапной смерти). В то же время в группе лечения зипразидоном наблюдалось незначительно численно большее количество летальных исходов в результате сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидоном наблюдалась статистически достоверно большая частота госпитализации по всем причинам, преимущественно за счет роста частоты госпитализации по психиатрическим показаниям.

Биполярная мания. Эффективность зипразидона для взрослых пациентов с манией была установлена ​​в двух двойно слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 3 недель, в которых сравнивали зипразидон и плацебо, и в одном двойно слепом исследовании продолжительностью 12 недель, где зипразибоид был поровнен. В этих исследованиях принимали участие около 850 пациентов, которые отвечали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с острыми маниакальными или смешанными эпизодами и наличием или отсутствием психотических проявлений. В этих исследованиях психотические проявления на исходном уровне наблюдались в 49,7%, 34,7% или 34,9% случаев. Эффективность препарата оценивали с применением Шкалы оценки мании (Mania Rating Scale; MRS). Шкала глобальной клинической оценки по степени тяжести (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) в этих исследованиях использовали как комбинированную первичную или основную вторичную переменную эффективности. Лечение зипразидоном (40–80 мг дважды в сутки, средняя суточная доза 120 мг) приводило к статистически достоверному значительно большему (по сравнению с плацебо) улучшению дексов MRS и CGI-S при оценке во время заключительного визита (3 недели). В ходе исследования продолжительностью 12 недель лечение галоперидолом (средняя суточная доза 16 мг) приводило к значительному большему снижению индексов MRS по сравнению с таковым при лечении зипразидоном (средняя суточная доза 121 мг). Было продемонстрировано, что эффективность зипразидона и галоперидола сравнима с частью пациентов, у которых ответ на лечение сохранялся в период с 3 по 12 нед лечения.

Эффективность зипразидона для лечения биполярного расстройства I типа у детей от 10 до 17 лет оценивалась в ходе одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 4 недели (n=237) с участием стационарных или амбулаторных пациентов, которые отвечали критериям DSM- расстройства I типа с психотическими проявлениями или без них и на исходном уровне получили индекс Y-MRS на уровне 17 баллов. Во время этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования курс лечения переменными дозами зипразидона перорально (80–160 мг/сут за 2 приема (по 40–80 мг дважды в сутки) для пациентов с массой тела ≥45–кг и 2–8–8–8–10–20–80 мг/сут. 20–40 мг дважды в сутки) для пациентов с массой тела < 45 кг) сравнивали с лечением плацебо. В первый день применяли разовую дозу 20 мг зипразидона, в дальнейшем повышали дозу в течение 1–2 недель, разделяя ее на 2 приема и ориентируясь на диапазон 120–160 мг/сут (для пациентов с массой тела ≥ 45 кг/сут). 45 кг). Было разрешено применять асимметричную схему дозировки: утренние дозы были на 20 или 40 мг меньше вечерних. Зипразидон был эффективнее плацебо по показателю изменения общего индекса Y-MRS от исходного уровня до недели 4. В ходе этого клинического исследования средние суточные дозы составляли 119 мг для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 69 мг для пациентов с массой < 45 .

Нет длительных клинических исследований эффективности зипразидона для профилактики рецидивов маниакальных/депрессивных симптомов с участием взрослых пациентов.

Исследование у пациентов детского возраста

Биполярная мания

Безопасность зипразидона оценивалась в 237 детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших участие в клинических исследованиях биполярной мании с многократным применением препарата. Суммарно 31 ребенок с биполярным расстройством I типа применял зипразидон перорально в течение по меньшей мере 180 дней.

В ходе исследования продолжительностью 4 недели с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с биполярной манией между пациентами групп лечения зипразидоном и плацебо не наблюдалось различий с точки зрения среднего изменения от исходного уровня таких показателей, как масса тела, уровень глюкозы натощак, уровень общего холестерина, уровень общего холестерина.

Эффективность зипразидона в лечении биполярного расстройства I типа оценивали в постмаркетинговом исследовании с участием педиатрических пациентов (n = 171 [популяция безопасности]; n = 168 [популяция ITT]), которые соответствовали критериям DSM-5 для биполярного расстройства I (1). В исследовании сравнивали пероральный зипразидон в гибкой дозировке (80-160 мг/сут [40-80 мг 2 раза в сутки] для пациентов с массой тела ≥45 кг; 40-80 мг/сут [20-40 мг 2 раза в сутки] для пациентов с массой тела <4. Исследование продемонстрировало, что зипразидон превосходит плацебо по изменению общего балла Y-MRS от исходного уровня до 4-й недели. В процессе исследования не зафиксировано никаких соответствующих различий между пациентами, получавшими зипразидон и плацебо относительно среднего изменения массы тела, уровня глюкозы натощак, общего холестерина, холестерина ЛПНП или триглицеридов по сравнению с исходным уровнем.

Длительно длительных слепых клинических исследований эффективности и переносимости зипразидона с участием детей не проводилось.

Длительных клинических исследований эффективности применения зипразидона для профилактики рецидивов симптоматики мании/депрессии у пациентов детского возраста не проводилось.

Шизофрения

Программа по изучению применения зипразидона детям с шизофренией включала краткосрочное 6-недельное плацебо-контролируемое исследование (A1281134) с последующим 26-недельным открытым удлиненным исследованием (A1281135) и была разработана для получения информации об эффективности, безопасности и переносе. (40–80 мг дважды в сутки во время еды) в случае его длительного применения подросткам в возрасте от 13 до 17 лет (включительно) с шизофренией. Исследование препарата Зелдокс у пациентов младенческого возраста с шизофренией было прекращено компанией Pfizer из-за отсутствия эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Пиковая концентрация зипразидона в сыворотке крови обычно достигается через 6–8 ч после перорального применения многократных доз зипразидона с пищей. Абсолютная биодоступность разовой дозы 20 мг после еды составляет 60%. Исследования фармакокинетики показали, что в присутствии пищи биодоступность зипразидона может расти даже до 100%. Таким образом, лекарственное средство рекомендуется принимать одновременно с едой.

Деление. Объем распределения составляет около 1,1 л/кг. Зипразидон связывается с белками в сыворотке крови более чем на 99%.

Биотрансформация и выведение. Среднее время полувыведения зипразидона после перорального применения составляет 6,6 часа. Равновесное состояние достигается в пределах 1–3 дней после начала лечения. Средний клиренс зипразидона при в/в применении составляет 5 мл/мин/кг. Приблизительно 20% дозы выводится с мочой, а примерно 66% препарата выделяется из организма с калом.

Фармакокинетика зипразидона носит линейный характер в диапазоне доз от 40 до 80 мг дважды в сутки после еды.

После перорального применения зипразидон экстенсивно метаболизируется. Неизмененный препарат выделяется в очень небольших количествах с мочой (<1%) и калом (<4%). Элиминация зипразидона осуществляется преимущественно за счет трех предполагаемых метаболических путей, при этом образуются 4 основных циркулирующих метаболита: бензизотиазола пиперазина сульфоксид, бензизотиазола пиперазина сульфон, зипразидона сульфоксид и S-метилдигидрозипразидон. Неизмененный зипразидон составляет примерно 44% от общего количества производных препарата в сыворотке крови.

Зипразидон прежде всего метаболизируется двумя путями: за счет восстановления и метилирования с образованием S-метилдигидрозипразидона, что отвечает примерно за две трети метаболизма, а также за счет окисления, обеспечивающего одну треть метаболизма. Результаты исследований in vitro, в которых использовались субклеточные фракции печени человека, указывают на то, что S-метилдигидрозипразидон образуется в 2 этапа. В этих исследованиях было продемонстрировано, что первый этап обеспечивается, прежде всего, химическим восстановлением с участием глутатиона, а также ферментативным восстановлением с участием альдегидоксидазы. На втором этапе происходит метилирование с участием тиолметилтрансферазы. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что CYP3A4 является основным цитохромом P450, катализирующим окисление зипразидона с потенциально меньшим участием CYP1A2.

В ходе исследований in vitro было продемонстрировано, что зипразидон, S-метилдигидрозипразидон и зипразидон сульфоксид обладают общими свойствами, которые могут вызвать удлинение интервала QTc. S-метилдигидрозипразидон выводится преимущественно с калом путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этого соединения играют метаболические превращения под действием CYP3A4. Зипразидон сульфоксид выводится преимущественно почками, вторичным путем выведения метаболические превращения под действием CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил никаких значительных отличий фармакокинетики препарата у курящих и некурящих.

Не было выявлено значительных отличий в фармакокинетике зипразидона в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика зипразидона у детей от 10 до 17 лет была похожа на фармакокинетику у взрослых после внесения корректив на различия в массе тела. При применении зипразидона пациентам с нарушением функции почек различной степени тяжести не наблюдалось прогрессирующего роста экспозиции зипразидона. Эти наблюдения совпадают с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе препарата. После перорального применения 20 мг препарата дважды в сутки в течение 7 дней уровни экспозиции у пациентов с нарушениями легкого (клиренс креатинина 30–60 мл/мин), умеренного (10–29 мл/мин) и тяжелого (наличие потребности в диализе) степеней составляли соответственно 146%, 87% (клиренс креатинина > 70 мл/мин). Пока неизвестно, росли ли у таких пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А или В по классификации Чайлда-Пью) вследствие цирроза концентрация препарата в сыворотке крови после перорального применения возрастала на 30% по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, а период полувыведения увеличился примерно на 2 часа. Влияние нарушений функции печени на концентрации метаболитов в сыворотке крови неизвестно.

Зипразидон показан для лечения шизофрении у взрослых.

Зипразидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов средней степени тяжести у пациентов с биполярным расстройством (профилактика эпизодов биполярного расстройства не устанавливалась, см. раздел «Фармакодинамика»).

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимного влияния зипразидона и других препаратов, удлиняющих интервал QT, не проводили. Аддитивный эффект таких препаратов и зипразидона нельзя исключить. Поэтому зипразидон не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические препараты классов IA и III, триоксид мышьяка, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, гатифлоксацин мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел "Противопоказания")).

Исследование взаимодействия зипразидона с другими лекарственными средствами у пациентов младенческого возраста не проводили.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС/алкоголь. Учитывая основные эффекты зипразидона, следует соблюдать осторожность при сочетании зипразидона с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему, и с алкоголем.

Воздействие зипразидона на другие лекарственные средства.

Исследование in vivo с декстрометорфаном продемонстрировало незначительное угнетение CYP2D6 при концентрациях в плазме крови, на 50% ниже значений, наблюдаемых после применения 40 мг зипразидона дважды в сутки. Данные исследований in vitro указывают на то, что зипразидон может быть умеренным ингибитором CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что применение зипразидона будет оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется за счет этих изоформ цитохрома Р450.

Зипразидон может вызывать гипотензию, поэтому способен усиливать действие некоторых антигипертензивных лекарственных средств.

Зипразидон может оказывать антагонистическое действие к леводопе и антагонистам дофамина.

Пероральные контрацептивы. Применение зипразидона приводило к незначительным изменениям в фармакокинетике эстрогеновых (этинилэстрадиол, являющихся субстратом CYP3A4) или прогестероновых компонентов.

Литий. Одновременное применение зипразидона не влияло на фармакокинетику лития. Поскольку зипразидон и литий связывают с изменениями проводимости сердца, комбинирование этих средств может создавать риск фармакодинамических взаимодействий, включая аритмии. Вместе с тем, во время контролируемых клинических исследований одновременное применение зипразидона и лития не сопровождалось повышением клинического риска по сравнению с применением лития в качестве монотерапии.

Данные по одновременному применению с карбамазепином (стабилизатор настроения) ограничены.

Фармакокинетические взаимодействия зипразидона с вальпроатом маловероятны из-за отсутствия общих метаболических путей для этих препаратов. В исследовании одновременного применения зипразидона и вальпроата было продемонстрировано, что средняя концентрация вальпроата оставалась в пределах терапевтического диапазона по сравнению с таковой при одновременном применении вальпроата и плацебо.

Воздействие других лекарственных средств на зипразидон.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4, также ингибирующий Р-гликопротеин) в дозе 400 мг/сут повышал концентрацию зипразидона в сыворотке крови на < 40%. Концентрации S-метилдигидрозипразидона и зипразидона сульфоксида в момент прогнозируемого Tmax для зипразидона были увеличены на 55% и 8% соответственно. Дополнительного удлинения длительности интервала QTc не наблюдалось. Изменения в фармакокинетике в связи с одновременным применением мощных ингибиторов CYP3A4 вряд ли будут иметь клинически важное значение, поэтому подбор дозы не требуется. Данные исследований in vitro и исследований животных свидетельствуют о том, что зипразидон может выступать субстратом Р-гликопротеина. Значение этого факта для людей in vivo остается неизвестным. Поскольку зипразидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 и Р-гликопротеина связаны, одновременное применение с такими индукторами CYP3A4 и индукторами Р-гликопротеина, как карбамазепин, рифампин и препараты зверобоя, может привести к снижению концентрации.

Применение карбамазепина в дозах 200 мг дважды в сутки в течение 21 дня приводило к снижению экспозиции зипразидона примерно на 35%.

Антациды. Многократное применение алюминиево- и магниесодержащих антацидов или циметидина не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику зипразидона при его применении после еды.

Серотонинергические лекарственные средства. В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома, связанного по времени с применением зипразидона в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям серотонинового синдрома могут относиться спутанность сознания, возбуждение, лихорадка, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклонические спазмы и диарея.

Связывание с белками плазмы. Зипразидон в значительной степени связывается с белками плазмы. На связывание зипразидона с белками плазмы in vitro не влияли варфарин или пропранолол (препараты, чрезвычайно активно связывающиеся с белками плазмы крови); аналогично зипразидону не изменял характеристик связывания этих двух препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, потенциальные взаимодействия зипразидона с другими препаратами по механизму вытеснения маловероятны.

Исследование in vitro. Исследование ферментативного ингибирования in vitro с использованием микросом печени человека продемонстрировало, что зипразидон оказывает незначительное ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому, вероятно, не будут влиять на метаболические препараты. Взаимодействия лекарственных средств и зипразидона вследствие замещения маловероятны.

Циметидин. Циметидин в дозе 800 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипразидона.

Декстрометорфан. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев, по сравнению с результатами исследований in vitro, продемонстрировали, что зипразидон не влияет на метаболизм декстрометорфана, эталонного субстрата фермента CYP2D6, до его основного метаболита декстрорфана. Статистически значимого изменения соотношения декстрометорфан/декстрорфан в моче не наблюдалось.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Фармакокинетический популяционный анализ пациентов с шизофренией, включенных в контролируемые клинические исследования, не выявил подтверждения наличия клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с бензтропином, пропранололом или лоразепамом.

Взаимодействие с продуктами питания. Абсолютная биодоступность препарата в дозе 20 мг при приеме пищи составляет примерно 60%. Всасывание зипразидона увеличивается вдвое при приеме вместе с едой. 

Для выявления пациентов, которым не рекомендуется применять зипразидон, перед назначением препарата следует собрать анамнез (включая оценку семейного анамнеза) и провести объективное обследование (см. раздел «Противопоказания»).

Интервал QT. Зипразидон вызывает зависимое от дозы удлинение интервала QT легкой или умеренной тяжести (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Не следует одновременно применять зипразидон и препараты, удлиняющие интервал QT (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение пациентов с выраженной брадикардией требует осторожности. Нарушения баланса электролитов (такие как гипокалиемия и гипомагниемия) повышают риск развития злокачественных аритмий. Такие нарушения следует нормализовать до начала применения зипразидона. До начала лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-обследования.

При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, вертиго, синкопе или судороги, следует учитывать риск возникновения злокачественной аритмии и провести оценку состояния сердца, включая ЭКГ. Если продолжительность интервала QTc > 500 мс, применение препарата рекомендуется прекратить (см. «Противопоказания»).

После выхода препарата на рынок сообщали о возникновении редких эпизодов желудочковой тахикардии типа torsade de pointes у пациентов, применяющих зипразидон и имеющих многочисленные отягчающие факторы риска.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность зипразидона при лечении шизофрении у детей и подростков не установлены (см. раздел Фармакодинамика).

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о связи потенциально летального комплекса симптомов, которые называют злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), с применением антипсихотических препаратов. Клинически ЗНС проявляется гиперпирексией, ригидностью мышц, измененным психическим состоянием и признаками нестабильности вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или кровяное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Также могут наблюдаться повышенный уровень фосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и ОПН.

Установить диагноз таким пациентам сложно. При установлении диагноза важно исключить случаи, когда клиническая картина включает как тяжелое медицинское заболевание (например, пневмонию, системную инфекцию и т. д. ), так и нелеченные или неадекватно пролеченные экстрапирамидные признаки и симптомы (ЭПС). При дифференциальном диагнозе важно исключить центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, медикаментозную лихорадку и первичную патологию центральной нервной системы (ЦНС).

Лечение ЗНС должно включать: (1) немедленное прекращение приема антипсихотических препаратов и других лекарственных средств, которые не необходимы для сопутствующей терапии; (2) интенсивное симптоматическое лечение и медицинское наблюдение; и (3) лечение каких-либо серьезных сопутствующих заболеваний, для которых существует специфическое лечение. Общепринятых специфических фармакологических схем лечения для ЗНС нет.

Если пациент нуждается в лечении антипсихотическими препаратами после выздоровления от ЗНС, возможно повторное назначение препарата следует тщательно взвешивать. Необходимо проводить тщательный осмотр пациента, поскольку были сообщения о рецидивах ЗНС.

Поздняя дискинезия. После длительного использования зипразидона потенциально может возникать поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. Пациенты с биполярными расстройствами особенно подвержены возникновению таких симптомов. Частота возникновения возрастает с увеличением продолжительности лечения и увеличением возраста пациентов. При возникновении симптомов и признаков поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы зипразидона или прекращения применения препарата.

Судороги. Лечение пациентов с судорогами в анамнезе требует осторожности.

Реакция на лекарственное средство, сопровождающееся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Были сообщения о развитии DRESS. Эта реакция состоит из комбинации трех или более из таких проявлений: кожная реакция (такая как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия и одно или несколько системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикард. Были сообщения о других тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона, которые были ассоциированы с применением зипразидона.

Тяжелые кожные побочные реакции иногда могут иметь летальное последствие. При возникновении развития таких реакций прекратите применение зипразидона.

Нарушение функции печени

Назначать зипразидон пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует с осторожностью, поскольку опыт лечения таких пациентов ограничен (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные препараты, содержащие лактозу. Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Повышение риска нарушений мозгового кровообращения у пациентов с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов наблюдался рост примерно в 3 раза риска нарушений мозгового кровообращения. Механизм этого явления неизвестен. Нельзя исключить подобный рост рисков при применении других антипсихотических препаратов или других популяциях пациентов. Зелдокс следует с осторожностью применять пациентам с имеющимися факторами риска развития инсульта.

Рост летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией. Данные двух крупных наблюдений показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, применявших антипсихотические препараты, незначительно повышался риск смерти и/или, вероятно, цереброваскулярных нежелательных явлений по сравнению с таким у пациентов, не применявших антипсихотические препараты. Пока данных недостаточно для окончательной оценки точного значения риска. Причины повышения такого риска неизвестны.

Зелдокс® не зарегистрирован для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска до начала и во время применения зипразидона и принять профилактические меры.

Метаболические конфигурации. Применение атипичных антипсихотических препаратов сопровождается метаболическими изменениями, что может повышать риск развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. В то время как все лекарственные средства этого класса обладают способностью к метаболическим изменениям, каждое отдельное лекарственное средство имеет собственный специфический профиль рисков.

Гипергликемия и сахарный диабет. Поступали сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, иногда тяжелой степени, которые приводили к кетоацидозу, гиперосмолярной комы или летального исхода у пациентов, применявших атипичные антипсихотические препараты. У пациентов, применявших Зелдокс, было зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс получала меньшее количество пациентов, неизвестно, является ли этот более ограниченный опыт единственной причиной незначительного количества таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных средств и отклонением уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти отягощающие факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных средств и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, понятна не полностью. Невозможно дать точную оценку риска, связанных с гипергликемией побочных реакций у пациентов, применяющих атипичные антипсихотические лекарственные средства.

Пациентам с установленным сахарным диабетом, принимающим атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования по ухудшению регулирования уровня глюкозы. Пациентам, начавшим принимать атипичные антипсихотические препараты при наличии факторов риска развития сахарного диабета (таких как ожирение, семейный анамнез диабета), следует определить уровень глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически проверять его на протяжении лечения. Всем пациентам, применяющим атипичные антипсихотические лекарственные средства, следует проводить мониторинг развития симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых развиваются симптомы гипергликемии при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Однако некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств, необходимо продолжать противодиабетическое лечение.

Дислипидемия. У пациентов, принимавших атипичные антипсихотические лекарственные средства, отмечали нежелательные изменения уровней липидов.

Увеличение массы тела. При применении атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется проводить мониторинг массы тела пациентов.

Сыпь. В исследованиях зипразидона, которые проводились до выхода препарата на рынок, примерно у 5% пациентов появились сыпь и/или крапивница, причем в каждом шестом случае это привело к прекращению участия в исследовании. Появление сыпи было связано с дозой зипразидона, хотя эти результаты также можно объяснить более длительным временем воздействия при применении высокой дозы препарата. У нескольких пациентов с высыпаниями наблюдались признаки и симптомы сопутствующего системного заболевания, например, повышение количества лейкоцитов. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось при дополнительном применении антигистаминных препаратов или стероидов и/или после прекращения приема зипразидона; все пациенты, у которых были зарегистрированы такие реакции, полностью поправились. При появлении сыпи, для которой нельзя определить альтернативную этиологию, следует прекратить применение зипразидона.

Ортостатическая гипотензия. Зипразидон может вызвать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией, и у некоторых пациентов - обмороками, особенно во время начального периода титрования дозы, что, вероятно, отражает антагонистические свойства препарата к a1-адренергическим рецепторам. Обморок был зарегистрирован у 0,6% пациентов, применявших зипразидон.

Зипразидон следует применять с особой осторожностью пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (наличие в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушение проводимости), цереброваскулярным заболеванием или патологическими состояниями, способствующими развитию артериемической гипотензии. препаратами).

Падения. Зипразидон может вызвать сонливость, головокружение, постуральную гипотензию, нарушение походки, что может привести к падениям. Пациентам с повышенным риском (например, пациентам пожилого возраста или ослабленным пациентам) это лекарственное средство следует применять с осторожностью и рассмотреть целесообразность уменьшения начальной дозы (см. Способ применения и дозы).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. В ходе клинических исследований и после выхода препарата на рынок были зарегистрированы случаи лейкопении/нейтропении, связанные с применением антипсихотических лекарственных средств. Были также зарегистрированы случаи агранулоцитоза (в том числе с летальным исходом).

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают низкое количество лейкоцитов до начала применения препарата и наличие в анамнезе случаев лейкопении/нейтропении, вызванных лекарственными средствами. Пациентам с предварительно существующим низким количеством лейкоцитов или с вызванной лекарственным средством лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует проводить частый мониторинг результатов общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии; следует прекратить применение препарата Зелдокс при появлении первых признаков снижения количества лейкоцитов при отсутствии других этиологических факторов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нейтропенией для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, а при появлении таких симптомов следует немедленно провести лечение. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мм3) применение препарата Зелдокс следует прекратить и проводить контроль количества лейкоцитов до выздоровления.

Дисфагия. Дискинезия пищевода и аспирация связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония часто является причиной заболеваемости и летального исхода у пациентов пожилого возраста, особенно у пациентов с прогрессирующей деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии зипразидон и другие антипсихотические лекарственные средства следует применять с осторожностью.

Регулировка температуры тела. Хотя во время проведения дорегистрационных исследований зипразидон не сообщалось о нарушении способности организма уменьшать внутреннюю температуру тела, случаи этого явления были связаны с применением антипсихотических препаратов. Следует с осторожностью назначать зипразидон пациентам, которые окажутся в условиях, которые могут привести к повышению центральной температуры тела, таким как усиленная тренировка, действие сверхвысоких температур, применение сопутствующих лекарственных средств с холиноблокирующей активностью или в условиях, приводящих к обезвоживанию.

Суициды. Пациенты с психотическим или биполярным расстройством могут прибегнуть к суициду, поэтому медикаментозная терапия пациентов группы высокого риска должна сопровождаться тщательным наблюдением. Рецепты зипразидона следует выписывать на наименьшее количество капсул с целью уменьшения риска передозировки.

Лабораторные анализы

У пациентов с риском значительных нарушений уровня электролитов, планирующих терапию зипразидоном, следует определить уровень калия и магния в сыворотке крови на исходном уровне. Снижение уровня калия и магния в сыворотке крови следует устранить перед началом лечения. У пациентов, начинающих принимать диуретики при применении зипразидона, необходимо периодически отслеживать уровни калия и магния в сыворотке крови. Следует прекратить применение зипразидона у пациентов, у которых установлено, что показатель QTc постоянно > 500 мсек.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения зипразидона пациентам с несколькими сопутствующими системными заболеваниями ограничен

Зипразидон не оценивали и не применяли в достаточной степени при терапии пациентов с недавним инфарктом миокарда или с заболеванием, сопровождающимся нестабильной работой сердца. Пациенты с такими диагнозами были исключены из дорегистрационных клинических исследований. В связи с риском удлинения интервала QTc и риском развития ортостатической гипотензии при применении зипразидона препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями со стороны сердца.

Способность нарушать когнитивную и проворную функции. Сонливость была наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось у пациентов, применявших зипразидон. Во время 4- и 6-недельных плацебо-контролируемых исследований случаи сонливости были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших зипразидон, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо. В ходе краткосрочных клинических исследований сонливость привела к прекращению лечения у 0,3% пациентов. Поскольку зипразидон может приводить к нарушению сознания, мышления или моторных навыков, пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих бдительности, таких как управление транспортными средствами (в том числе и автомобилями) или опасными приборами, до тех пор, пока пациенты не будут полностью уверены в том, что пациенты не будут полностью уверены в том,

Приапизм. При применении антипсихотических препаратов, включая зипразидон, сообщалось о случаях развития приапизма. Эта побочная реакция, как и при применении других психотропных препаратов, не носит дозозависимый характер и не коррелирует с продолжительностью лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие препараты-антагонисты дофаминовых рецепторов D2, зипразидон может повышать уровень пролактина. При применении препаратов, повышающих уровень пролактина, сообщалось о развитии таких нарушений, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Длительная гиперпролактинемия на фоне гипогонадизма может приводить к понижению плотности костей.

Зипразидон может приводить к сонливости и влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Следует предупредить об этом пациентов, которым, возможно, придется садиться за руль или работать с механизмами.

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности зипразидона продемонстрировали наличие неблагоприятного воздействия на репродуктивный процесс при применении доз, ассоциированных с токсическим воздействием на материнский организм и/или седативное действие. Признаков тератогенного действия препарата выявлено не было.

Исследования применения препарата беременными женщинами не проводили.

Поскольку опыт применения зипразидона женщинам в период беременности ограничен, зипразидон не рекомендуется назначать беременным за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери больше потенциального риска для плода.

Новорожденные, матери которых применяли антипсихотические препараты (включая зипразидон) в течение 3 триместра беременности, входят в группу риска возникновения после побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены; степень тяжести и продолжительность таких явлений после родов могут быть разными. Сообщалось о развитии возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, дыхательной недостаточности или нарушений кормления. Поэтому за состоянием таких новорожденных следует тщательно наблюдать. Зелдокс не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда применение препарата несомненно необходимо. При необходимости отмены препарата во время беременности не следует прекращать внезапно.

Кормление грудью. Стандартных и должным образом контролируемых исследований с участием кормящих грудью женщин не проводилось. В одном случае сообщалось, что зипразидон обнаруживается в грудном молоке. Пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от кормления грудью, если они применяют зипразидон. Если применение этого лекарственного средства необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Стандартных и должным образом контролируемых исследований с участием женщин и мужчин, получающих зипразидон, не производилось.

Контрацепция. Женщинам репродуктивного возраста, получающим зипразидон, необходимо рекомендовать использовать подходящие методы контрацепции.

Взрослые. Рекомендованная доза для неотложного лечения шизофрении и биполярной мании составляет 40 мг дважды в сутки во время еды. В зависимости от индивидуальных особенностей клинического состояния суточная доза в дальнейшем может быть повышена до максимального уровня, что составляет 80 мг дважды в сутки. При наличии показаний максимальную рекомендованную суточную дозу можно применять уже на 3 день лечения. Очень важно не превышать максимальную суточную дозу, поскольку профиль безопасности для доз, превышающих 160 мг/сут, не подтвержден, а применение зипразидона связано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией зипразидон следует применять в минимальной эффективной дозе. Во многих случаях достаточным может оказаться применение 20 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Обычно не показано снижение начальной дозы препарата для пациентов в возрасте от 65 лет, но такую ​​возможность следует рассматривать при наличии соответствующих клинических факторов.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции почек не требуют коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. При применении препарата пациентам с печеночной недостаточностью следует рассмотреть возможность применения более низких доз (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Шизофрения. Безопасность и эффективность применения зипразидона для лечения пациентов младенческого возраста с шизофренией не установлена ​​(см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Зависимость

Зипразидон систематически не изучался в исследованиях на животных или с участием людей на предмет его вероятного злоупотребления, привыкания или физической зависимости. Во время клинических исследований не выявлено никакого изменения в поведении, что указывает на повышенное влечение к этому лекарству, наблюдения не были систематическими, и на основе этого ограниченного опыта нельзя спрогнозировать степень применения не по назначению или злоупотребления после выхода зипразидона на рынок. Следовательно, пациентов следует тщательно оценивать по поводу зависимости от препаратов в анамнезе, и таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет употребления не по назначению или злоупотреблению зипразидоном (например развитие привыкания, увеличение дозы, поведение поиска лекарств).

Опыт передозировки зипразидона ограничен. Максимальная разовая доза зипразидона, применение которой было документально доказано, составляет 12800 мг. При этом сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики; длительность интервала QTc составляла 446 мс (без последствий со стороны сердца). Обычно при передозировке чаще всего сообщалось об экстрапирамидных симптомах, сонливости, треморе и ощущении тревоги.

Возможность развития заторможения, судорог или дистонических реакций со стороны головы и шеи вследствие передозировки может создавать риск аспирации при индуцированной рвоте. Следует немедленно начинать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая электрокардиографический мониторинг с целью выявления возможного развития аритмии. Специфического антидота при передозировке зипразидоном не существует.

Во время клинических исследований зипразидон перорально применяли около 6500 взрослых (см. раздел Фармакодинамика). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были бессонница, сонливость, головные боли и возбуждение. Наиболее распространенными побочными реакциями при клинических исследованиях биполярной мании были седативный эффект, головная боль и сонливость.

Ниже приведены побочные реакции, обнаруженные в контролируемых исследованиях шизофрении и биполярной мании.

Побочные реакции приведены по классам и частоте: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/10) неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, указанные ниже, также могут быть связаны с основными заболеваниями и/или с применением сопутствующих лекарственных средств.

Расстройства иммунитета

Нечасто гиперчувствительность.

Редко: анафилактическая реакция.

Инфекции и инвазии

Часто: ринит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Редко: лимфопения, повышенное количество эозинофилов.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто гиперпролактинемия.

Расстройства метаболизма и пищеварения

Нечасто: повышение аппетита.

Редко: гипокальциемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: мания, возбуждение, чувство тревоги, беспокойство.

Нечасто: панические атаки, ночные ужасы, нервозность, симптомы депрессии, понижение либидо.

Редко: гипомания, брадифрения, аноргазмия, уплощенный аффект.

Со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, головные боли.

Часто: дистония, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, поздняя дискинезия, дискинезия, гипертонус, акатизия, тремор, головокружение, седативный эффект.

Нечасто: синкопе, большие судорожные приступы, атаксия, акинезия, синдром беспокойных ног, нарушение походки, слюнотечение, парестезия, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, летаргия.

Редко злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, паралич лицевого нерва, парез.

Со стороны органов зрения

Часто: затмение зрения, нарушение зрения.

Нечасто: спазм взгляда, фотофобия, сухость глаз.

Редко: амблиопия, зуд глаз.

Со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто: вертиго, звон в ушах, боль в ухе.

Со стороны сердца

Часто тахикардия.

Нечасто: учащенное сердцебиение.

Редко: желудочковая тахикардия типа torsade de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Редко систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, нестабильное артериальное давление.

Неизвестно: венозная эмболия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: ощущение сжатия в горле, диспноэ, боли в ротоглотке.

Редко: ларингоспазм, икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота, диарея, тошнота, запор, чрезмерная секреция слюны, сухость во рту, диспепсия.

Нечасто дисфагия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в животе, расстройство со стороны языка, метеоризм.

Редко: жидкий стул.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь.

Нечасто: крапивница, макулопапулезная сыпь, акне, алопеция.

Редко: реакция на лекарственное средство, сопровождающееся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), псориаз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, отек лица, эритема, папулезная сыпь, раздражение кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: ригидность мышц.

Нечасто: кривошия, судороги мышц, боли в конечностях, дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, скованность суставов.

Редко: тризм.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: недержание мочи, дизурия.

Редко: задержка мочи, энурез.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Редко: синдром отмены препарата у новорожденного.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: нарушение половой функции у мужчин.

Нечасто: галакторея, гинекомастия, аменорея.

Редко: приапизм, усиление эрекции, эректильная дисфункция.

Расстройства общего и реакции в месте введения препарата

Часто: пирексия, боль, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто: дискомфорт в области грудной клетки, чувство жажды.

Редко: ощущение жара.

Лабораторные исследования

Часто: уменьшение массы тела, увеличение массы тела.

Часто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени.

Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

В кратко- и долгосрочных исследованиях шизофрении с применением зипразидона эпизоды тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии наблюдались нечасто, у менее чем 1% пациентов, применявших зипразидон.

Зипразидон вызывает зависимое от дозы удлинение интервала QT легкой или умеренной тяжести (см. раздел Фармакодинамика). В ходе клинических исследований шизофрении наблюдали удлинение интервала от 30 до 60 мс на 12,3 % (976 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидоном и на 7,5 % (73 из 975) ЭКГ-пленок у групп. Удлинение интервала на 60 мс наблюдали на 1,6% (128 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидоном и на 1,2% (12 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Увеличение интервала QTc до величин, превышающих 500 мс, наблюдали у 3 из 3266 (0,1 %) пациентов, применявших зипразидон, и у 1 с 538 (0,2 %) пациентов из группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали сопоставимые результаты.

Во время длительного поддерживающего лечения в рамках клинических исследований шизофрении у пациентов, применявших зипразидон, иногда наблюдалось повышение уровней пролактина, но в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, его потенциальные клинические проявления (например, гинекомастия и увеличение молочных желез) наблюдались редко.

Дети. В плацебо-контролируемых исследованиях биполярного расстройства (возраст пациентов 10–17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой > 10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота, апиропатия, головокружение. В плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении (возраст пациентов 13–17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой > 10%) были сонливость и экстрапирамидные расстройства. Педиатрический профиль безопасности зипразидона был в целом похож на профиль взрослых. Однако в исследованиях педиатрической популяции наблюдалась высокая частота седации и сонливости.

В клиническом исследовании с участием детей применение зипразидона было связано с дозозависимым удлинением интервала QT легкой или умеренной степени тяжести, что по характеру было подобным удлинению, выявленному в популяции взрослых пациентов. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований биполярного расстройства с участием детей не сообщалось о развитии тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии.

Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в ходе клинических исследований одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.

В ходе клинических исследований зипразидона принимали участие примерно 5700 пациентов и/или здоровых добровольцев, получавших 1 дозу зипразидона или более. Среди них более 4800 были пациентами, участвовавшими в исследованиях эффективности многократных доз; продолжительность их лечения составляла примерно 1831 пациенто-год. Условия и продолжительность лечения зипразидоном включали в себя открытые и двойно слепые исследования, исследования у стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочное и долгосрочное применение препарата. Информацию о побочных реакциях при лечении препаратом получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в результате физикальных обследований, определения основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота побочных реакций отражает долю пациентов, у которых хотя бы 1 раз наблюдалась указанная побочная реакция, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечением, если она наблюдалась впервые или ухудшалась в течение терапии после оценки исходного состояния.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидона перорально.

Информация ниже базируется на результатах, полученных во время краткосрочных плацебо-контролируемых дорегистрационных исследований с участием пациентов с шизофренией (объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами препарата) и биполярной манией (объединения двух 3-недельных исследований с переменными. 10 до 200 мг/сут.

Нижеследующие побочные реакции, связанные с применением зипразидона, наблюдались чаще (с частотой 5% или выше) и не наблюдались с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота для группы лечения зипразидоном по меньшей мере вдвое больше, чем для группы плацебо).

• исследование шизофрении: сонливость, инфекции дыхательных путей;
• исследование биполярного расстройства: сонливость, экстрапирамидные симптомы (включая экстрапирамидный синдром, гипертонию, дистонию, дискинезию, гипокинезию, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой более 10 % в исследованиях биполяр предобморочное состояние), акатизия, нарушение зрительного восприятия, астения, рвота

Шизофрения

• Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Приблизительно 4,1% (29/702) пациентов, применявших зипразидон, прекратили применение препарата из-за побочных реакций по сравнению с примерно 2,2% (6/273) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной реакцией, связанной с прекращением применения препарата, была сыпь, в том числе 7 случаев прекращения применения препарата из-за сыпи среди пациентов, получавших зипразидон (1%), по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо.
• Побочные реакции с частотой 2% или более. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2% пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 6 недель), преимущественно у пациентов с шизофренией, применявших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была больше, чем у пациентов. целого числа).

Пациенты, которые сообщали о побочных реакциях при применении зипразидона (N=702) и плацебо (N=273) соответственно (приведены как «пациенты, применявшие зипразидон»/«пациенты, применявшие плацебо», %):

• организм в целом: астения – 5/3; случайная травма – 4/2; боль в груди – 3/2;
• расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия – 2/1;
• расстройства со стороны пищеварительной системы: тошнота – 10/7; запор – 9/8; диспепсия – 8/7; диарея – 5/4; сухость во рту – 4/2; анорексия – 2/1;
• расстройства со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (термин включает следующие побочные реакции: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезии, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой свыше 5 %/4; сонливость – 14/7; акатизия – 8/7; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) – 8/6;
• расстройства со стороны системы дыхания: инфекция дыхательных путей – 8/3; ринит – 4/2; усиленный кашель – 3/1;
• расстройства со стороны кожи и ее придатков: сыпь – 4/3; грибковое поражение кожи – 2/1;
• расстройства со стороны органов чувств: нарушение зрительного восприятия – 3/2.
• Зависимость побочных реакций от дозировки. Анализ дозозависимого ответа по итогам 4 исследований у пациентов с шизофренией выявил видимую зависимость таких побочных реакций от дозы препарата: астения, постуральная артериальная гипотензия, анорексия, сухость во рту, усиленное выделение слюны, артралгия, тревожность, запоминание тремор, ринит, сыпь и нарушение зрительного восприятия
• Экстрапирамидные симптомы. Частота сообщений об экстрапирамидных симптомах (включающих такие побочные реакции, как экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения) у пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях в шизофрении. группе плацебо. Объективно полученные данные этих исследований по шкале Симпсона-Ангуса (для ЭПС) и шкале Барнса (для акатизии) в целом не выявили разницы между зипразидоном и плацебо.
• Дистония. Эффекты класса лекарственных средств (симптомы дистонии, удлиненного аномального сокращения групп мышц) могут наблюдаться у предрасположенных к этому пациентов в течение нескольких первых дней лечения. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие к сжатию в горле, затрудненность глотания, затрудненность дыхания и/или протрузию языка. Эти симптомы можно наблюдать при применении низких доз, но при больших дозах антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести. Повышенный риск возникновения острой дистонии наблюдается у пациентов мужского пола и у пациентов помладше.
• Изменения главных характеристик жизнедеятельности. Применение зипразидона связано с ортостатической артериальной гипотензией.
• Изменения ЭКГ. Применение зипразидона связано с увеличением интервала QTс. В исследованиях шизофрении применение зипразидона было связано со средним увеличением частоты сердечных сокращений на 1,4 удара в минуту по сравнению с увеличением на 0,2 удара в минуту у пациентов группы плацебо.
• Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в течение дорегистрационной оценки применения зипразидона перорально. Ниже по терминологии COSTART приведены побочные реакции, вызванные лечением, о которых сообщалось у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон в ходе исследований применения многократных доз > 4 мг/день (база данных – 3834 пациента). Были включены все зарегистрированные реакции, кроме следующих: реакции, указанные в инструкции для медицинского применения препарата; реакции, которые были общими и, как следствие, малоинформативными; реакции, зарегистрированные только 1 раз; реакции, характеризовавшиеся низкой вероятностью развития в острых, опасных для жизни; реакции, которые являются частью лечащего заболевания или в противном случае являются частыми фоновыми реакциями; реакции, которые считаются маловероятно связанными с применением препарата. Хотя реакции, о которых сообщалось, наблюдались в течение лечения зипразидоном, они не обязательно были им вызваны. Побочные реакции дополнительно были распределены на категории в зависимости от системы организма и указаны в порядке уменьшения частоты их возникновения в соответствии с следующими определениями: часто – побочные реакции, которые наблюдались по меньшей мере у 1/100 пациентов (≥ 1,0 % пациентов) (в этом списке приведены только те побочные реакции, которые не были указаны в результатах плацебо-контроля); редко – побочные реакции, которые наблюдались с частотой от 1/100 до 1/1000 пациентов (у 0,1–1,0% пациентов); редко – побочные реакции, которые наблюдались менее чем у 1/1000 пациентов (<0,1% пациентов).

Организм в целом

Часто: боль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция фоточувствительности, боль в боку, гипотермия, дорожно-транспортное происшествие.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: тахикардия, артериальная гипертензия, постуральная артериальная гипотензия.

Нечасто: брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий.

Редко: АV-блокада первой ступени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: анорексия, рвота.

Нечасто: ректальное кровотечение, дисфагия, отек языка.

Редко: кишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное отверждение кала, повышение уровня гаммаглутамилтранспептидазы, кровь при рвоте, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия ротовой полости, жировая дистрофия печени, молота.

Со стороны эндокринной системы

Редко: гипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, экхимоз, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия.

Редко: тромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.

Метаболические и алиментарные нарушения

Нечасто: жажда, повышение уровней трансаминаз, периферический отек, гипергликемия, повышение уровня креатининфосфокиназы, повышение щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня лактатдегидрогеназы, альбуминурия, гипокалиемия.

Редко: повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинина, гиперлипемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гиполикемия кетоз, дыхательный алкалоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Часто: миалгия.

Нечасто: тендосиновит.

Редко: миопатия.

Со стороны нервной системы

Часто: тревожное возбуждение, экстрапирамидный синдром, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезия, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушения походки, окулогирный криз, гипестезия, атаксия, делирий, гипотония, акинезия, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоз, диплопия, нарушение координации, нейропатия.

Нечасто: паралич.

Редко: миоклонус, нистагм, кривошея, околоротовая парестезия, опистотонус, усиление рефлексов, тризм.

Со стороны системы дыхания

Часто: одышка.

Нечасто: пневмония, носовое кровотечение.

Редко: гемоптизис, ларингоспазм.

Со стороны кожи и ее придатков

Нечасто: макулопапулезные высыпания, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикулобулезные высыпания.

Со стороны органов чувств

Часто: грибковое поражение кожи.

Нечасто: конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия. Редко: кровоизлияние в глаза, нарушение поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.

Со стороны мочеполовой системы

Нечасто: импотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метрорагия, половая дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия.

Редко: гинекомастия, вагинальное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушение половой функции у женщин, маточное кровотечение.

Биполярные расстройства

Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов

• Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Приблизительно 6,5% (18/279) пациентов, применявших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили применение препарата из-за побочных реакций по сравнению с примерно 3,7% (5/136) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными реакциями, связанными с прекращением применения препарата среди пациентов, принимавших зипразидон, были акатизия, тревожность, депрессия, головокружение, дистония, сыпь и рвота, по 2 случая прекращения лечения на каждую из этих реакций у пациентов, получавших при у пациентов, получавших плацебо, по одному пациенту на дистонию и сыпь (1%) и ни одного пациента в группе плацебо с остальными побочными реакциями.
• Побочные реакции, возникающие с частотой 2% или более у пациентов, применявших зипразидон перорально в кратковременных плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, вызванные лечением и наблюдавшиеся у 2% пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 3 недель), преимущественно у пациентов с биполярной манией, применявших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была больше, чем у пациентов. к целому числу).

Пациенты, которые сообщали о побочных реакциях при применении зипразидона (N=279) и плацебо (N=136) соответственно (приведены как «пациенты, применявшие зипразидон»/ «пациенты, применявшие плацебо», %):

• организм в целом: головная боль – 18/17; астения – 6/2; случайная травма – 4/1;
• расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия – 3/2;
• расстройства со стороны пищеварительной системы: тошнота – 10/7; диарея – 5/4; сухость во рту – 5/4; рвота – 5/2; усиленное выделение слюны – 4/0; отек языка – 3/1; дисфагия – 2/0;
• нарушения со стороны костно-мышечной системы: миалгия – 2/0;
• расстройства со стороны нервной системы: сонливость – 31/12; экстрапирамидные симптомы (термин включает следующие побочные реакции: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезии, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой, более 10% в исследованиях биполярной мании); головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) – 16/7; акатизия – 10/5; тревожность – 5/4; гипестезия – 2/1; расстройства речи – 2/0;
• расстройства со стороны системы дыхания: фарингит – 3/1; одышка – 2/1;
• расстройства со стороны кожи и ее придатков: грибковое поражение кожи – 2/1;
• органы чувств: нарушение зрительного восприятия – 6/3.

Исследования взаимодействия в зависимости от пола не выявили никакого клинически значимого отличия в частоте побочных реакций.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства.

4 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

По 10 твердых капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия /Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.