Визкью раствор для инъекций 120 мг/мл во флаконе 0,23 мл с иглой

действующие вещества: бролуцизумаб;

1 мл раствора содержит 120 мг бролуцизумаба;

вспомогательные вещества: цитрат натрия, сахароза, полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий водный раствор от бесцветного до слабого коричневато-желтого цвета.

Средства, применяемые при сосудистых заболеваниях глаз. Антинеоваскуляризационные средства. Код АТС: S01LA06.

Механизм действия

Бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный Бу- (5сБу) -фрагменты гуманизированного моноклонального антитела с молекулярной массой ~ 26 кДа.

Повышенный уровень передачи сигнала через путь фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF- А) ассоциируется с патологическим глазным ангиогенезом и отеком сетчатки. Бролуцизумаб имеет высокое сродство с изоформами VEGF-A (например, VEGFno, VEGF121 и VEGF165) и, таким образом, предотвращает прикрепление VEGF-A к его рецепторам VEGFR-1 и VEGFR-2. Путем подавления прикрепления VEGF-A бролуцизумаб подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток, таким образом, снижая патологическую неоваскуляризации и проницаемость сосудов.

Влияние на фармакодинамику

Неоваскулярной (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (ВМД) характеризуется патологической хороидальною неоваскуляризация (ХНВ). Утечка крови и жидкости с ХНВ может вызвать утолщение сетчатки или отек и/или суб/интраретинальний кровоизлияние, что приводит к потере остроты зрения.

Во время исследований HAWK и HARRIER связанные анатомические параметры были частью оценки активности заболеваний, которые использовались для принятия решений относительно лечения. Снижение показателей толщины в центральном секторе сетчатки (central subfield thickness - CST) и при наличии интраретинальнои/субретинальная жидкости (IRF/SRF) или жидкости под пигментным эпителием (sub-RPE) (sub-RPE) наблюдалось у пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и до 48-го и 96-й недели.

На 16-й неделе снижение CST было статистически значимым при приеме бролуцизумабу сравнению с афлиберсептом в обоих исследованиях (HAWK: -161 против -134 микрон; HARRIER: -174 против -134 микрон). Такое снижение CST также было статистически значимым на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем (HAWK: -173 против -144 микрон; HARRIER: -194 против -144 микрон) и сохранялась до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: -175 против -149 микрон; HARRIER: -198 против -155 микрон).

На 16-й неделе разница в процентном отношении между пациентами с IRF и/или SRF жидкостью была статистически значимой при приеме бролуцизумабу сравнению с афлиберсептом в обоих исследованиях (HAWK: 34% против 52%; HARRIER: 29% против 45%), такая разница также была статистически значимой на 48-й неделе (HAWK: 31% против 45%; HARRIER 26% против 44%) и сохранялась до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: 24% против 37%; HARRIER: 24% против 39%).

На 16-й неделе разница в процентном отношении между пациентами с sub-RPE жидкостью была статистически значимой при приеме лекарственного средства Визкью сравнению с афлиберсептом в обоих исследованиях (HAWK: 19% против 27%; HARRIER: 16% против 24%). Такая разница также была статистически значимой на 48-й неделе (HAWK: 14% против 22%; HARRIER: 13% против 22%) и сохранялась до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: 11% против 15%; HARRIER: 17% против 22%).

В этих исследованиях пациентов, получавших лечение бролуцизумабом, уменьшение размера поражения ХНВ наблюдалось уже на 12-й неделе и на 48-м и 96-й неделе после начала лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность бролуцизумабу оценивали входе двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследований фазы III с активным контролем (HAWK и HARRIER) у пациентов с неоваскулярной (экссудативной) ГТД. Всего в двух исследованиях в течение двух лет принимали участие 1817 пациентов (1088 получали лекарственное средство Визкью и 729 получавших препарат сравнения афлиберсепт). Возраст пациентов был в диапазоне от 50 до 97 лет, средний возраст - 76 лет.

В обоих исследованиях после первых трех ежемесячных доз (0-й, 4-й и 8-я неделя) пациенты принимали бролуцизумаб каждые 12 недель с возможностью корректировки до 8 недель а основании активности заболевания. Активность заболевания оценивалась врачом в течение первого 12-недельного периода (на 16-м и 20-й неделе от рандомизации) и каждого следующего планового визита каждые 12 недель. Кратность инъекций у пациентов, у которых выявлена ​​активность заболевания (например, снижение остроты зрения, увеличение толщины центрального участка сетчатки (CST) и/или наличие интраретинальнои и субретинальная жидкости (IRF/SRF, sub-RPE)) при любом визите , обмежувалась8- недельным периодом. Препарат сравнения афлиберсепт вводился каждые 8 ​​недель после первых С месячных доз.

Результаты

Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было изменение от исходного уровня показателя максимально корректируемой остроты зрения (best corrected visual acuity - BCVA) до 48-го дня по таблице оценки остроты зрения ETDRS (early treatment diabetic retinopathy study - ETDRS). Первичной целью была демонстрация не меньшего эффективности бролуцизумабу против афлиберсепту. В обоих исследованиях бролуцизумаб (введение препарата каждые 12 недель/8 недель) продемонстрировал не меньшую эффективность, чем афлиберсепт в дозе 2 мг (введение препарата каждые 8 ​​недель). Улучшение остроты зрения, которая наблюдалась в первый год исследований, сохранялась в течение второго года исследований.

Подробные результаты обоих исследований представлены в Таблице 1.

Таблица 1 Результаты оценки остроты зрения на 48-м и 96-й неделе во время исследований фазы III - HAWK и HARRIER

Лекарственное средство Визкью вводят непосредственно в стекловидное тело для выявления местных эффектов в глазу.

Абсорбция и распределение

После интравитреальной инъекции 6 мг бролуцизумаба в глаза пациентам с нВМД, среднее геометрическое Стах свободного бролуцизумабу в плазме крови составляло 49,0 нг/мл (диапазон: 8,97 - 548 нг/мл) и достигалось за 1 день.

Метаболизм и выведение

Бролуцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела. Исследования метаболизма лекарственного средства не проводились. Как одноцепочечный фрагмент антитела свободного бролуцизумаба выводится путем мишень-опосредованного распределения за счет связывания со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведение почками и метаболизма путем протеолиза.

После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводится при мысленном системном периоде полувыведения 4,4 дня. Примерно через 4 недели после введения дозы большинства пациентов концентрация целом отвечала или была ниже предела количественного определения (<0,5 нг/мл). Бролуцизумаб не скапливался в сыворотке крови при интравитреальноем введении каждые 4 недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В ходе исследования с участием 22 пациентов в возрасте от 65 до 74 лет, 18 пациентов в возрасте от 75 до 84 лет и 3 пациента старше 85 лет достоверной разницы в системной фармакокинетики после интравитреального введения обнаружено не было.

Нарушение функции почек

Системную фармакокинетику бролуцизумаба оценивали у пациентов с нВМД и нормальной функцией почек (> 90 мл/мин [п = 21]), с легким (от 60 до <90 мл/мин [п = 22]) или умеренным (от С до <60 мл/мин [п = 7]) нарушением функции почек. Несмотря на то, что средние значения системного клиренса у пациентов с легкой или умеренным нарушением функции почек были, как правило, ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек, значительного влияния легкой и умеренной нарушение функции почек на общую системную экспозицию бролуцизумаба не наблюдалось. Пациенты с тяжелым (<30 мл/мин) нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени

Бролуцизумаб не изучали у пациентов с нарушением функции печени. Легкое или тяжелое нарушение функции печени не оказывает негативного влияния на общую системную экспозицию бролуцизумаба, поскольку метаболизм осуществляется путем протеолиза и не зависит от функции печени.

Лекарственное средство Визкью показан взрослым для лечения неоваскулярной (экссудативной) возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Активная или подозреваемая очная или периокулярная инфекция.
• Активное внутриглазное воспаления.

Официальные исследования взаимодействия не проводились.

Реакции, несвязанные с интравитреальной инъекцией

Интравитреальные инъекции, включая инъекции лекарственного средства Визкью, были ассоциированы с эндофтальмитом, интраокулярным воспалением, травматической катарактой и отслоением сетчатки глаза (см. раздел «Побочные реакции»). На фоне применения лекарственного средства Визкью сообщалось об окклюзии вен сетчатки (см. раздел «Побочные реакции»). Надлежащая асептическая техника проведения инъекций должна быть обязательной при введении лекарственного средства Визкью. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о появлении любых признаков, указанных выше.

Повышение внутриглазного давления

Транзиторное повышение внутриглазного давления отмечали в течение З0 минут после интравитреального введение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), включая бролуцизумаб (см. раздел «Побочные реакции»). Особая осторожность нужна у пациентов с некомпенсированной глаукомой (если внутриглазное давление> 30 мм рт.ст., лекарственное средство Визкью вводить не следует). Показатели внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва следует проверить и соответственно скорректировать.

Билатеральная терапия

Безопасность и эффективность бролуцизумаба, введенного в оба глаза одновременно, не изучались.

Иммуногенность

Поскольку бролуцизумаб является терапевтическим белком, существует потенциал для иммуногенности (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о появлении любых признаков, таких как боль в глазах или повышенный дискомфорт, усиление покраснения глаз, размытость или снижение остроты зрения, увеличение количества мелких частиц в поле зрения или повышенная чувствительность к свету (см. раздел « побочные реакции »).

Одновременное применение с другими препаратами анти-VEGY

Нет данных об одновременном применении лекарственного средства Визкью с другими лекарственными средствами анти-VEGF в одно и то же глаз. Визкью не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами анти-VEGF (при введении препарата в системный кровоток или глаз).

Отмена лекарственного средства

При интравитреальном введении лекарственных средств анти-VEGF введение препарата прекращают но не восстанавливают ранее, чем следующее запланированное введение в случае возникновения:

• снижения остроты зрения с лучшей коррекции (BCVA) на >З0 букв по сравнению с предыдущим обследованием остроты зрения;
• разрыва сетчатки;
• субретинальном кровоизлиянии, который достиг центра ямки сетчатки, или если размер кровоизлияния составляет >50% общей пораженного участка;
• выполненного или запланированного хирургического вмешательства на глазах в течение 28 дней до или после инъекции.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки

Факторы риска, связанные с разрывом пигментного эпителия сетчатки, после терапии ингибиторами VEGF для лечения экссудативной ВМД включают широкое и/или высокое отслаивание пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии бролуцизумабом следует быть осторожным пациентам с факторами риска разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Регматогенное отслаивание сетчатки или макулярные разрывы

Лечение следует отменить пациентам с регматогенным отслоением сетчатки или макулярными разрывами 3-4-й степени.

Системные эффекты после интравитреального применения

Системные побочные эффекты, в том числе внеглазные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические явления, иногда наблюдались после интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF. Существует теоретический риск, что они могут иметь отношение к ингибированию VEGF. Недостаточно данных о безопасности лечения пациентов с ВМД, имеющих в анамнезе инсульт или транзиторные ишемические атаки или инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции в течение лечения бролуцизумабом и в течение не менее одного месяца после приема последней дозы в случае прекращения лечения бролуцизумабом.

Лекарственное средство Визкью оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами из-за возможных временных зрительных расстройств после интравитреального введения и ассоциированные с офтальмологическим исследованием. Пациентам не следует управлять автотранспортным средством или работать с механизмами, пока зрительные функции не восстановятся.

Данные по применению бролуцизумаба в период беременности отсутствуют или ограничены.

Исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Несмотря на то, что системная экспозиция после введения в глаз очень низкой, бролуцизумаб может применяться в период беременности, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется бролуцизумаб с грудным молоком. Риск для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключать не следует. Бролуцизумаб не рекомендуется применять в период кормления грудью. Кормление грудью не рекомендуется не менее одного месяца после приема последней дозы в случае прекращения лечения бролуцизумабом. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене бролуцизумаба, учитывая важность грудного вскармливания для ребенка и пользу от лечения для матери.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности или фертильности не проводились. Ингибирование VEGF негативно влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Учитывая механизм действия ингибиторов VEGF, существует потенциальный риск влияния на репродуктивную систему женщин и на эмбрио-/фетальное развитие.

Для интравитреального применения. Содержание каждого флакона используют для лечения только одного глаза.

Введение лекарственного средства Визкью должен выполнять только квалифицированный врач офтальмолог, имеющий опыт проведения интравитреальных инъекций.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 6 мг бролуцизумаба (0,05 мл) в виде единовременной интравитреальной инъекции каждые 4 недели (ежемесячно) для первых 3 доз. После этого, интервалы между приемами препарата должны определяться врачом в зависимости от активности заболевания, оценивается на основе остроты зрения и/или анатомическими параметрами. Предлагается проводить оценку активности заболевания через 16 недель (4 месяца) после начала лечения. У пациентов, у которых не наблюдается активность заболевания, лечение следует проводить каждые 12 недель (3 месяца). У пациентов, у которых наблюдается активность заболевания, лечение следует проводить каждые 8 ​​недель (2 месяца). Интервалы между приемами препарата должны определяться врачом в зависимости от активности заболевания.

Если показатели остроты зрения и анатомические параметры указывают на отсутствие пользы от продолжения лечения для пациента, применение лекарственного средства Визкью следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Бролуцизумаб не изучали у пациентов с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Визкью предназначен только для интравитреального применения.

Перед применением раствор для инъекций нужно визуально проверить.

Процедуру интравитреального введения проводят в стерильных условиях, которые включают: дезинфекцию рук как при хирургическом вмешательстве, стерильные перчатки и салфетки, стерильный векорасширеватель (или эквивалент). В качестве меры пресечения стерильный инструмент для парацентеза также должен быть в наличии. Перед выполнением интравитреальной инъекции следует внимательно посмотреть медицинский анамнез пациента на наличие аллергических реакций (см. раздел «Противопоказания»). Соответствующая анестезия и бактерицидное средство широкого спектра действия, чтобы продезинфицировать кожу вокруг глаз, веки и поверхность глаза, должны быть определены до проведения инъекции.

Сразу после интравитреального введения состояние пациентов следует проверять на предмет повышения внутриглазного давления.

Соответствующий мониторинг может состоять из проверки перфузии диска зрительного нерва или тонометрии. При необходимости, в наличии должен быть стерильный инструмент для парацентеза.

После интравитреального введения пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о появлении любых признаков, которые могут напоминать эндофтальмит (например, боль в глазу покраснение глаза, светобоязнь, нечеткость зрения).

Флакон

Флакон предназначен только для одноразового использования. Содержание каждого флакона используют для лечения только одного глаза.

Поскольку объем, содержащийся во флаконе (0,23 мл), превышает рекомендованную дозу (0,05 мл), часть объема, содержащийся во флаконе, следует удалить перед введением.

Введение всего объема флакона может привести к передозировке. Чтобы вытеснить пузырьки воздуха вместе с избытком лекарственного средства, воздуха следует осторожно выдавить из шприца и отрегулировать дозу до отметки 0,05 мл на корпусе шприца (что соответствует 50 мкл, а именно, 6 мг бролуцизумаба).

Инструкции по приготовлению лекарственного средства перед введением Визкью:

Используйте асептические средства для приготовления интравитреальное инъекции.

• Один флакон Визкью (в комплекте);
• Одна стерильная 5-микронная тупая игла фильтровальная (18 калибра х/дюймовая, 1,2 мм х 40 мм) (в комплекте);
• Одна стерильная 30-Калибровая х/дюймовая инъекционная игла (не входит в комплект);
• Один стерильный 1 мл шприц с пометкой дозы 0,05 мл (не входит);
• Спиртовой тампон (не входит в комплект).

ШАГ 2

Подождите пока флакон нагреется до комнатной температуры и осмотрите раствор. Если видно частицы, помутнение или обесцвечивание, не используйте флакон и получите новый флакон.

ШАГ 3

Снимите крышку флакона и протрите перегородку флакона (например, спиртовым тампоном).

ШАГ 4

Зафиксируйте 5-микронной иглу фильтровальную (18 калибра х РЛ дюйма) на шприц 1 мл в асептических условиях.

ШАГ 5

Вставьте иглу фильтровальную в центр пробки флакона, пока игла не коснется дна флакона.

ШАГ 6

Чтобы вывести жидкость, держите флакон немного наклоненным и медленно наберите всю жидкость из флакона и иглы фильтровальной.
Убедитесь, что шток плунжера отведен достаточно назад при опорожнении флакона, чтобы полностью опорожнить фильтрующую иглу.

ШАГ 7

Отсоедините иглу фильтровальную от шприца асептически и утилизируйте её. Иглу фильтровальную не следует использовать для интравитреального введения.

ШАГ 8

Асептически и прочно наденьте на шприц 30-Калибровая 4 дюймовую инъекционную иглу.

ШАГ 9

Проверьте наличие воздушных пузырьков, держа шприц с иглой вверх. Если есть пузырьки воздуха, осторожно нажмите шприца пальцем, пока пузырьки не поднимутся вверх.

ШАГ 10

Осторожно выведите воздух из шприца и отрегулируйте дозу до отметки 0,05 мл. Шприц готов к инъекции.

Иглу для инъекций нужно ввести на 3,5-4 мм позади лимба в стекловидное тело, отклоняясь от горизонтального меридиана и направляя иглу в направлении к центру глазного яблока. Затем медленно ввести 0,05 мл раствора; место прокола склеры нужно менять при последующих инъекциях.

Безопасность и эффективность введения препарата Визкью в оба глаза одновременно не изучались.

Безопасность и эффективность применения бролуцизумабу у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка при применении большого объема инъекции может привести к повышению внутриглазного давления. Таким образом, в случае передозировки необходимо следить за уровнем внутриглазного давления и при необходимости начать соответствующее лечение, решение о котором принимает врач.

Наиболее частыми побочными реакциями были снижение остроты зрения (7,3%), катаракта (7,0%), кровоизлияния под конъюнктиву (6,3%) и плавающие помутнения стекловидного тела (5,1%).

Самыми серьезными побочными реакциями были слепота (0,8%), сндофгальмит (0,7%), окклюзия вен сетчатки (0,8%) и отслоение сетчатки глаза (0,7%).

Перечень побочных реакций, приведенный ниже.

Побочные реакции (Таблица 2) представлены по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут побочные реакции, которые встречаются чаще всего. Частоту возникновения каждой побочной реакции определены следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от> 1/100 до <1/10), нечасто (от> 1/1 000 до <1/100), редко (от > 1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе частоты побочных реакций представлены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны иммунной системы - часто - гиперчувствительность (включая крапивницу, сыпь, зуд, эритема).

Со стороны органов зрения - часто - снижение остроты зрения, кровоизлияния в сетчатку глаза, увеит, ирит, отслоение стекловидного тела, разрыв сетчатки, катаракта, кровоизлияния в конъюнктиву, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, повышение внутриглазного давления, конъюнктивит, разрыв пигментного эпителия сетчатки, нечеткость зрения, эрозия роговицы, точечный кератит, нечасто - слепота, эндофтальмит, окклюзия вен сетчатки, отслойка сетчатки глаза, гиперемия конъюнктивы, повышенное слезоотделение, ощущение инородного тела в глазу, отслойки пигментного эпителия сетчатки, витриит, воспаление передней камеры глаза, иридоциклит, клеточная опалесценция в передней камере глаза, отек роговицы, кровоизлияния в стекловидное тело.

Описание отдельных побочных реакций

Иммуногенность

У пациентов, получающих препарат Визкью, существует возможность иммунного ответа.

После приема препарата Визкью течение 88 недель вызванные лечением антитела к бролуцизумабу были обнаружены в 23-25% пациентов. У пациентов с антителами, образованными после начала лечения, наблюдается более высокая частота развития такой побочной реакции, как воспаление в глазу. Клиническая значимость антител, образованных после начала лечения, безопасности пока неочевидна. Антитела, образованные после начала лечение, не ассоциировались с влиянием на клиническую эффективность.

Нежелательные реакции, связаннык с классом препарата

Существует теоретический риск появления артериальных тромбоэмболических осложнений после интравитреального введения ингибиторов VEGF, включая инсульт и инфаркт миокарда. В клинических исследованиях бролуцизумаба с участием пациентов с ВМД наблюдалась низкая частота появления артериальных тромбоэмболических осложнений. Не было существенных различий между группами, получавшими бролуцизумаб и препарат сравнения.

2 года.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 ° до 8 ° С. Не замораживать. Хранить флакон во внешней упаковке для защиты от действия света.

Перед применением закрыт флакон можно хранить при комнатной температуре (25 ° С) в течение до 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 флакону и по одной стерильной фильтровальной игле в коробке из картона.

По рецепту.

Алкон-Куврер/Alcon-Couvreur.

Рийксвег 14, В-2870 Пуурс, Бельгия/Rijksweg 14, В-2870 Puurs, Belgium.