Винител сироп, 200 мг/5 мл, 200 мл

действующее вещество: вальпроат натрия (sodium valproate);

5 мл сиропа содержат вальпроат натрия 200 мг;

другие составляющие: кислота хлористоводородная концентрированная или натрия гидроксид для корректировки рН, натрия метилпарагидроксибензоат (Е 219), натрия пропилпарагидроксибензоат (Е 217), сахарин натрия, сахароза, сорбита не кристаллизующийся раствор (Е 420) вкусовая добавка "Вишня", вода очищенная.

Сироп.

Основні фізико-хімічні властивості: сироп червоного кольору з характерним запахом.

Протиепілептичні препарати. Код АТХ N03A G01.

Вальпроат натрію є протиепілептичним засобом. Найбільш вірогідним механізмом його дії є посилення гальмуючого ефекту гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) через вплив на синтез або метаболізм ГАМК.

У декількох дослідженнях in vitro повідомлялося, що вальпроат може стимулювати реплікацію вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Однак цей ефект помірний, мінливий, не пов’язаний із дозою вальпроату та не зафіксований у людини.

Терапевтическая эффективность вальпроевой кислоты проявляется в широком диапазоне концентраций – от 40 до 100 мг/л (278 – 694 мкмоль/л). Этот диапазон может зависеть от времени отбора образцов крови и сопутствующего лечения.

Распределение

Процент свободной (несвязанной) фракции обычно составляет от 6 до 15% от общего содержания в плазме крови. Рост частоты побочных эффектов может наблюдаться при плазменном уровне вальпроевой кислоты, что превышает диапазон терапевтической эффективности.

Фармакологические (или терапевтические) эффекты лекарственного средства Винител могут не иметь четкой связи с уровнем общей или свободной (несвязанной) фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Проникновение через плаценту (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вальпроат проникает через плацентарный барьер у животных и людей:

• у животных вальпроат проникает через плаценту так же, как и у людей;
• у людей концентрация вальпроата в плазме пуповинной крови, репрезентативной относительно уровня у плода, была сходной или немного больше материнской.

Метаболизм

Основным путем биотрансформации вальпроата является глюкуронирование (~40%), которое преимущественно происходит с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Вывод

Период полувыведения вальпроата обычно находится в пределах от 8 до 20 часов. У детей обычно этот период более короткий.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата в соответствии с плазменной концентрацией свободной фракции вальпроевой кислоты.

Взаимодействие с препаратами, содержащими эстроген

Отмечена индивидуальная изменчивость. Недостаточно данных для установления достоверной фармакокинетически-фармакодинамической связи, возникающей в результате такого взаимодействия.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях токсичности при повторном введении сообщали о дегенерации/атрофии яичек или аномалии сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приема в дозах 1250 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки соответственно.

У молодых крыс уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутрибрюшинно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Исходя из этих данных, влияние на яички молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.

В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» (Беременность. Период кормления грудью. Фертильность) и «Побочные реакции»).

Лікування генералізованої, фокальної або іншого виду епілепсії.

Лекарственное средство Винител® противопоказано в следующих ситуациях:

• во время беременности, за исключением случаев отсутствия соответствующей альтернативной терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• у женщин репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• заболевание печени в стадии обострения;
• тяжелые нарушения функции печени, особенно вызванные лекарственными средствами, в личном или семейном анамнезе;
• нарушение ферментов обмена мочевины (см. раздел «Особенности применения»);
• повышенная чувствительность к вальпроату натрия или к любому компоненту препарата;
• порфирия;
• известны митохондриальные расстройства, вызванные мутациями в гене, который кодирует митохондриальный фермент γ-полимеразу, например у пациентов с синдромом Альперса-Гуттенлохера и у детей до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с γ-полимеразой (см. "Особенности применения").

Воздействие вальпроата на другие лекарственные средства

Антипсихотические препараты, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины

Вальпроат может усиливать действие других психотропных препаратов, таких как антипсихотические средства, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента и, в случае необходимости, корректировать дозировку других антипсихотропных препаратов.

Предполагается, что включение оланзапина в терапию вальпроатом или препаратами лития может значительно повышать риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином (например, нейтропении, тремора, сухости во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушение речи и сонливости).

Литий

Вальпроат не влияет на уровень лития в плазме крови.

Оланзапин

Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови.

Фенобарбитал

Вальпроат увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме крови (из-за угнетения печеночного катаболизма), что может вызвать седацию, особенно у детей. Поэтому в течение первых 15 дней комбинированного лечения рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента с немедленным снижением дозы фенобарбитала при возникновении седации и, при необходимости, определения уровня фенобарбитала в плазме крови.

Примидон

Вальпроат увеличивает концентрацию примидона в плазме крови, что может привести к усилению неблагоприятных эффектов (например, седации). При продолжительном лечении эти признаки исчезают. Рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента, особенно в начале терапии, с корректировкой дозы при необходимости.

Фенитоин

Вальпроат снижает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. Кроме того, вальпроат увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина и, как следствие, возможность развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из мест связывания с белками плазмы и уменьшает его печеночный катаболизм). Рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента. При определении уровня фенитоина в плазме крови следует также оценивать концентрацию свободной фракции препарата.

Карбамазепин

При совместном применении вальпроат может усиливать токсическое действие карбамазепина. Рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента, особенно в начале комбинированной терапии с корректировкой дозы в случае необходимости.

Ламотриджин

Вальпроат снижает метаболизм и удлиняет почти вдвое период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может привести к усилению токсичности ламотриджина, в частности, к серьезным кожным реакциям. Поэтому рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента и, в случае необходимости, корректировать дозы ламотриджина.

Фелбомат

Вальпроевая кислота может снижать средний клиренс фелбамата до 16%.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может вызвать повышение концентрации руфинамида в плазме крови. Данный эффект зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Следует соблюдать осторожность при такой терапии, особенно у детей, поскольку у них данный эффект более значителен.

Пропофол

Вальпроевая кислота может вызвать повышение концентрации пропофола в плазме крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы пропофола.

Зидовудин

Вальпроат может повышать плазменные концентрации зидовудина и, как следствие, приводить к росту токсичности зидовудина.

Нимодипин

У пациентов, одновременно получавших лечение вальпроатом и нимодипином, экспозиция нимодипина могла возрастать на 50%, поэтому в случае развития гипотензии доза нимодипина должна быть снижена.

Темозоломид

Одновременное применение темозоломида и вальпроата может приводить к снижению клиренса темозоломида, что не считается клинически значимым.

Воздействие других лекарственных средств на вальпроат

Противоэпилептические средства

Противоэпилептические препараты, индуцирующие активность ферментов (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозировку лекарственных средств следует корректировать в соответствии с клиническим ответом и их уровнем в плазме крови.

Уровень метаболитов вальпроевой кислоты может возрастать при одновременном применении лекарственного средства с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому следует тщательно следить за признаками и симптомами гипераммониемии у пациентов, получающих эти два препарата.

Кроме того, комбинация фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50% и, следовательно, увеличивает ее плазменные концентрации. Следует контролировать дозировку вальпроата.

Противомалярийные средства

Мефлохин и хлорохин усиливают метаболизм вальпроевой кислоты и могут снижать судорожный порог. Поэтому в случае комбинированной терапии могут возникать приступы судорог. Соответственно, дозировка вальпроата может потребовать коррекции.

Препараты, хорошо связывающиеся с белками

При одновременном применении вальпроата и лекарственных средств, хорошо связывающихся с белками (например, ацетилсалициловой кислоты), может повышаться уровень плазмы свободной фракции вальпроевой кислоты.

Витамин К-зависимые антикоагулянты

Антикоагулянтный эффект варфарина и других кумариновых антикоагулянтов может усиливаться после вытеснения вальпроевой кислотой из мест связывания с белками плазмы. Следует тщательно контролировать показатели протромбинового времени.
Циметидин или эритромицин

При одновременном применении циметидина или эритромицина с вальпроевой кислотой плазменная концентрация последней может повышаться (в результате снижения печеночного метаболизма).

Антибиотики группы карбапенема (такие как панипенем, имипенем и меропенем)

Сообщалось о снижении плазменного уровня вальпроевой кислоты при одновременном применении с антибиотиками группы карбапенема. Иногда концентрация вальпроевой кислоты в течение двух суток снижалась на 60-100% от начального уровня, что иногда было связано с возникновением судорог. Из-за быстрого начала и степени уменьшения плазменных концентраций вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения антибиотиков группы карбапенема у пациентов, стабилизированных на вальпроевой кислоте (см. раздел «Особенности применения»). Если терапии антибиотиками данной группы невозможно избежать, следует провести тщательный мониторинг уровня вальпроевой кислоты в плазме крови.

Рифампицин

Рифампицин может снижать плазменный уровень вальпроевой кислоты, что приводит к отсутствию терапевтического эффекта. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы вальпроата при одновременном применении с рифампицином.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир и ритонавир, при одновременном применении снижают уровень вальпроата в плазме крови.

Холестирамин

Холестирамин может привести к снижению уровня вальпроата плазмы крови в случае их одновременного применения.

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы

Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что может приводить к снижению его плазменных концентраций и соответственно снижению эффективности препарата (см. Особенности применения).

Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней вальпроата в плазме крови. Напротив, вальпроат не влечет за собой индукции ферментов. Как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов у женщин.

Метамизол

При одновременном применении метамизол может снижать уровень вальпроата в сыворотке крови, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности лекарства Винител®. Врачи, назначающие лечение, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог) и рассматривать возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке крови, если это необходимо.

Другие взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять вальпроат в сочетании с более новыми противоэпилептическими препаратами, фармакодинамика которых может быть недостаточно изучена.

Одновременное применение вальпроата и топирамата или ацетазоламида было связано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам, принимающим эти два препарата, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за признаками и симптомами вышеупомянутых побочных реакций. Особенно это касается пациентов с энцефалопатией.

Цветиапин

Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повышать риск нейтропении/лейкопении.

Хотя нет свидетельств о внезапном восстановлении основных симптомов заболевания после отмены вальпроата, прекращение терапии следует проводить постепенно и только под наблюдением врача. Это связано с возможностью внезапных изменений плазменных концентраций препарата, что приводит к рецидиву симптомов. Эксперты NICE не рекомендуют применять препараты вальпроата разных производителей из-за риска колебаний концентрации действующего вещества в плазме крови и возникновения соответствующих клинических последствий

Нарушение функции печени

Условия возникновения

Очень редко сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом. Практический опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что к пациентам, подвергающимся наибольшей опасности, особенно в случаях комплексной противоэпилептической терапии, относятся младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, органическими поражениями головного мозга, умственной отсталостью и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. У детей от 3 лет этот риск значительно ниже и постепенно уменьшается с возрастом.

Следует избегать одновременного применения салицилатов у детей до 3 лет из-за риска токсического поражения печени. Кроме того, салицилаты не следует применять детям до 16 лет (через синдром Рея).

Детям младше 3 лет рекомендуется назначать монотерапию вальпроатом, но до начала лечения следует учесть ожидаемую пользу от применения препарата и риск развития поражения печени или панкреатита у таких пациентов. В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, чаще – в период между 2-12 неделями.

Признаки, на которые следует обратить внимание
Для ранней диагностики важное значение имеют клинические симптомы. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

• неспецифические симптомы, которые обычно появляются внезапно: астения, недомогание, анорексия, летаргия, отеки и сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и болью в животе;
• у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов.

Появление этих симптомов является показанием к немедленной отмене препарата.

Пациенты (или их родные, если пациенты – это дети) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клиническое обследование и лабораторное исследование функции печени.

Выявление

Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы повышенного риска и с заболеваниями печени в анамнезе.

Среди общепринятых исследований наиболее информативны тесты, отражающие синтез белка, особенно синтез протромбина.

При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в сочетании с другими отклонениями лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), необходимо немедленно прекратить терапию вальпроатом.

В качестве меры предосторожности следует также прекратить совместную терапию вальпроата с салицилатами, поскольку последние имеют общий метаболический путь.

На фоне применения вальпроата, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, может возникать изолированное и транзиторное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в частности, с определением уровня протромбина). При необходимости снизить дозу вальпроата и повторять лабораторное исследование с учетом динамики показателей.

Панкреатит

Очень редко сообщалось о случаях панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациентам, имеющим тошноту, рвоту или острую боль в животе, следует немедленно провести дополнительное обследование (включая определение амилазы в плазме крови). Данный риск наивысший у детей младшего возраста и постепенно уменьшается с возрастом. Факторами риска могут быть тяжелая эпилепсия, тяжелые неврологические нарушения и применение комбинированной противоэпилептической терапии. Печеночная недостаточность при панкреатите увеличивает риск летального исхода. При развитии панкреатита терапию вальпроатом следует немедленно прекратить.

Девочки, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины

«Программа предотвращения беременности»

Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, поэтому дети, которые подвергались внутриутробному влиянию вальпроата, имеют высокий риск возникновения пороков развития и нарушений развития нервной системы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственное средство Винител® противопоказано в следующих ситуациях:

• в период беременности, за исключением случаев отсутствия соответствующей альтернативной терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия «Программы предотвращения беременности»

Врач, назначающий препарат, должен:

• в каждом конкретном случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
• оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;
• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному влиянию вальпроата;
• убедиться, что пациент понимает необходимость проведения теста на беременность перед началом лечения и в случае необходимости - в течение лечения;
• посоветовать пациентке использовать методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных средств контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этой выделенной рамкой оговорки) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере, ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;
• убедиться, что пациент понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
• удостовериться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
• издать Информационный буклет для пациента;
• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия касаются также женщин, которые пока не имеют половой активности, если врач не решит, что есть веские причины, свидетельствующие об отсутствии риска беременности.

Девочки

Врач, назначающий препарат, должен:

• убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, появятся менструации;
• убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушениях развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного развития.
• У пациенток, у которых начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и всех других условий «Программы предотвращения беременности». Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими совершеннолетия.

Тест на беременность

Перед началом терапии вальпроевой кислотой следует исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат теста на беременность с использованием плазмы крови, подтвержденного медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата в период беременности.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста, которым назначен вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по предотвращению беременности и направить их для консультации по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере одно эффективное средство контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих средства контрацепции, одно из которых должно быть барьерным. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение избранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Эстрогенсодержащие препараты

Одновременное применение вальпроата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Врачи, назначающие этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль протекания эпилепсии) в начале применения эстрогенсодержащих препаратов или в случае их отмены.

Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом

Специалист должен ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать «Форму ежегодного информирования о рисках» в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убедиться в том, что пациент понимает приведенную в ней информацию.

Планирование беременности

Если женщина планирует забеременеть, специалист по ведению эпилепсии должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.

Беременность

Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по применению препарата в период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Провизор должен убедиться, что:

• при каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется «Карточка пациентки» и пациентка понимает приведенную в ней информацию;
• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту при запланированной или вероятной беременности.

Учебные материалы

Для помощи медицинским работникам и пациентам по избежанию применения вальпроата в период беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения по тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и ознакомления инструкциями по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и с подробной информацией о требованиях «Программы предотвращения беременности». «Руководство для пациентки» и «Карточка пациентки» должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.

Необходимо использовать и должным образом заполнять и подписывать "Ежегодную форму информирования о рисках" на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом.

Терапию вальпроатом следует продолжать только после повторной оценки пользы и риска лечения вальпроатом для пациентки специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.

Усиление судом

Как и в случае применения других противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицидальные мысли и поведение

Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в процессе рандомизированных плацебоконтролированных исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного эффекта неизвестен, и доступные до сих пор данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата натрия.

Поэтому следует наблюдать состояние пациента для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать должное лечение. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Препараты группы карбапенема

Одновременное применение вальпроата и карбапенема не рекомендуется.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием

Вальпроат может провоцировать или усугублять клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимераза гамма (POLG). В частности сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и летальных исходах из-за нарушения функции печени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса – Гуттенлохера).

Связанные с POLG расстройства следует подозревать у пациентов, имеющих случаи POLG мутации в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию невыясненного генеза, рефрактерную эпилепсию ( очаговую, миоклоническую), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Тестирование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с рутинной клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. «Противопоказания»).

Меры предосторожности

Анализ крови

Перед началом терапии, оперативным вмешательством, а также в случае появления спонтанных синяков или кровотечения рекомендуется анализ крови (количество форменных элементов крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Поскольку мониторинг плазменных концентраций может быть недостоверным, дозу следует регулировать в соответствии с клиническим ответом (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с системой красной волчанкой

Хотя иммунные нарушения редко регистрируются при применении вальпроата, необходимо взвешивать потенциальную пользу и риск его применения у пациентов с системной красной волчанкой (см. раздел «Побочные реакции»).
Нарушение обмена мочевины

При подозрении на недостаточность ферментов цикла мочевины перед началом лечения вальпроатом следует провести соответствующие метаболические исследования из-за риска гипераммониемии (см. раздел «Противопоказания»).

Увеличение массы тела

Вальпроат часто вызывает увеличение массы тела, которое может быть заметным и прогрессировать. Пациентам следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии и разработать соответствующие стратегии для его минимизации (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с сахарным диабетом

Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Кроме того, следует быть осторожными при лечении сиропом Винител больных сахарным диабетом, поскольку он содержит 3,6 г сахарозы на 5 мл.

Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы (СРТ) II типа

Пациентам с дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы (СРТ) II типа следует предупредить о повышенном риске рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Алкоголь

При лечении вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит сахарозу и сорбит. При установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит краситель Понсо 4R (Е 124), метилпарагидроксибензоат натрия (Е 219) и пропилпарагидроксибензоат натрия (Е 217), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные).

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение вальпроата может обеспечить достаточный контроль судорожных приступов, чтобы пациент мог получить водительское удостоверение.

Пациентам следует предупредить о риске возникновения транзиторной сонливости, особенно в случаях комбинированной противоэпилептической терапии или совместного применения препарата с бензодиазепинами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано в следующих ситуациях:

• в период беременности, за исключением случаев отсутствия соответствующей альтернативной терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Беременность

Тератогенность и влияние на развитие

Применение вальпроата в форме монотерапии или политерапии ассоциируется с неблагоприятными клиническими последствиями беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия противоэпилептическими лекарственными средствами, в которые входит вальпроат, ассоциируется с повышением риска врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом.

Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. раздел «Фармакокинетика»).

У животных тератогенный эффект был продемонстрирован у мышей, крыс и кроликов.

Врожденные пороки развития

Данные, полученные в результате метаанализа, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8,16 – 13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3 %.

Риск серьезных врожденных пороков развития у детей после внутриутробного воздействия политерапии противоэпилептическими препаратами, включая вальпроат, выше, чем при политерапии противоэпилептическими препаратами без вальпроата.

Этот риск дозозависим при монотерапии вальпроатом, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он является дозозависимым при политерапии вальпроатом. Однако нельзя установить пороговую дозу, ниже которой риск отсутствует.

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте аномалий развития (малые пороки развития) и значительных пороков развития. Чаще наблюдаются следующие пороки развития: дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, расщелина верхней губы и неба, краниостеноз, пороки сердца, нарушения развития почек и мочеполовой системы, дефекты развития конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии. .

При внутриутробной экспозиции вальпроат также может вызвать нарушение слуха или глухоту из-за нарушения развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описаны случаи как односторонней, так и двусторонней глухоты или нарушения слуха. Во всех описанных случаях о последствиях не сообщалось. Когда были получены сообщения о данных последствиях, большинство пациентов не поправились.

Внутриутробное влияние вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

Нарушения физического и умственного развития

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата может оказать неблагоприятное влияние на умственное и физическое развитие детей. Этот риск, вероятно, дозозависим, однако установить на основе имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. При применении вальпроата в политерапии с другими противоэпилептическими препаратами в период беременности риски развития нервно-психических расстройств у детей также значительно повышались по сравнению с таковыми у детей из общей популяции или рожденных от женщин с эпилепсией, не получавших лечения. Точный период беременности, во время которого существует риск возникновения данных эффектов, не определен, поэтому возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергшихся влиянию вальпроата в период внутриутробного развития, показали, что примерно в 30-40 % случаев возникали различные проявления замедления развития в виде задержки речи, ходьбы, снижения интеллектуальных способностей, недостаточные речевые навыки (речь и понимание языка ) и проблемы с памятью.

Коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (возрастом 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательства того, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей изучаемой популяцией.

Имеющиеся данные другого исследования демонстрируют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, больше риска дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (приблизительно в 1,5 раза) по сравнению с неэкспонированной в исследовании популяцией.

Дети женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. выше раздел «Особенности применения»).

Эстрогенсодержащие препараты

Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенные гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, приводит к снижению плазменного уровня вальпроата и потенциально может снизить его эффективность (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). и «Особенности применения»).

Если женщина планирует беременность

Если женщина планирует забеременеть, специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатами и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Следует приложить все усилия для перехода на соответствующее альтернативное лечение до зачатия и прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительную консультацию по риску применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.

Беременные женщины

Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда не существует альтернативного лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Если женщина, применяющая вальпроат, забеременела, ее следует немедленно направить к специалисту, чтобы рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус гипоксии у женщины могут сопровождаться особым риском смерти матери и плода. Если в исключительных обстоятельствах, несмотря на известные риски применения вальпроата во время беременности и после тщательного рассмотрения возможности альтернативного лечения, беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, рекомендовано:

применять низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня;
использовать лекарственную форму с пролонгированным действием, что может быть более приемлемым, по сравнению с другими лекарственными формами, во избежание высоких пиковых плазменных концентраций (см. «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт пренатальной медицины, для оценки и консультирования по выявленной беременности. Необходимо провести специализированный пренатальный скрининг для выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития. Прием препаратов фолиевой кислоты до наступления беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, частых при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не позволяют утверждать, что это предотвращает врожденные дефекты или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата.

Риск у новорожденных

• Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В этой связи у новорожденных сразу после родов нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
• Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в ІІІ триместре беременности.
• Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, матери которых во время беременности принимали вальпроат.
• У новорожденных, матери которых принимали вальпроат в ІІІ триместре беременности, может развиться синдром отмены (в частности в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, нервозности, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Период кормления грудью

Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии вальпроатом с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Сообщалось о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к снижению фертильности у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение фертильности в некоторых случаях обратимо по меньшей мере через 3 месяца после прекращения лечения. Ограниченное количество сообщений о случаях свидетельствует о том, что сильное снижение дозы может улучшить функцию фертильности. Однако в некоторых случаях восстановление фертильности у мужчин было неизвестно.

Сироп Винител предназначен для перорального приема.

Суточная дозировка зависит от возраста и массы тела. Лекарственное средство можно давать 2 раза в день.

Дозировка

Взрослые

Начальная доза составляет 600 мг/сут с постепенным увеличением на 200 мг с трехдневными интервалами до достижения контроля над судорогами. Обычно контроль достигается в пределах дозировки 1000–2000 мг/сут, то есть 20–30 мг/кг/сут. Если в этом диапазоне не удалось достичь должного контроля, доза может быть дополнительно увеличена до 2500 мг/сут.

Дети с массой тела более 20 кг

Начальная доза должна составлять 400 мг/сут (независимо от массы тела) с постепенным ее увеличением до достижения контроля над судорогами. Обычно контроль достигается в пределах дозировки 20-30 мг/кг/сут. Если в этом диапазоне не удалось достичь должного контроля, доза может быть дополнительно увеличена до 35 мг/кг/сут. При применении дозы выше 40 мг/кг/сут необходимо проводить контроль показателей общего и биохимического анализа крови.

Дети с массой тела менее 20 кг

Суточная дозировка составляет 20 мг/кг. В тяжелых случаях доза может быть увеличена, но только у пациентов, у которых можно контролировать уровень вальпроевой кислоты в плазме крови. При дозе выше 40 мг/кг/сут необходимо проводить контроль показателей общего и биохимического анализа крови.

Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов пожилого возраста фармакокинетика вальпроата модифицирована, это имеет ограниченное клиническое значение и дозировка должна определяться степенью контроля судорог. Также у пациентов пожилого возраста увеличивается объем распределения и вследствие уменьшения связывания препарата с плазменным альбумином доля свободной фракции вальпроата увеличивается. Это может влиять на клиническую интерпретацию уровней вальпроевой кислоты в плазме крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат подлежит диализу (см. раздел "Передозировка"). Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не рекомендуется совместное применение салицилатов и вальпроата, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

У пациентов, лечение которых включало в себя вальпроевую кислоту, наблюдались случаи нарушения функции печени, включая печеночную недостаточность, приводившую к летальным исходам (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Применение салицилатов не рекомендовано детям до 16 лет. В частности, совместное применение салицилатов с вальпроатом у детей до 3 лет повышает риск токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Девочки, женщины репродуктивного возраста

Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии. Вальпроат не следует применять девочкам и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вальпроат назначается и отпускается в соответствии с «Программой предотвращения беременности» (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При регулярных пересмотрах лечения необходимо тщательно взвешивать преимущества и риски лечения вальпроатом.

Вальпроат желательно назначать в качестве монотерапии и применять минимальные эффективные дозы, по возможности – в виде препарата с пролонгированным высвобождением. Суточную дозу следует разделить по меньшей мере на два приема (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Комбинированная терапия

В случае начала терапии вальпроатом у пациентов, уже принимающих другие противоэпилептические препараты, дозу последних необходимо медленно уменьшать. Начать терапию вальпроатом следует постепенно, при этом целевой дозы необходимо достичь примерно через 2 недели. В некоторых случаях при применении вальпроата совместно с противоэпилептическими препаратами, являющимися индукторами печеночных ферментов (например, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), может возникнуть необходимость в повышении дозы на 5–10 мг/кг/сут. После полной отмены индукторов печеночных ферментов необходимо поддерживать надлежащий контроль судорог с помощью более низкой дозы вальпроата. При одновременном применении с барбитуратами, в частности, если наблюдается седация (особенно у детей), дозировку барбитуратов следует снизить.

Примечание: У детей, нуждающихся в дозе выше 40 мг/кг/сут, необходимо проводить контроль показателей общего и биохимического анализа крови.

Оптимальная дозировка определяется в основном контролем судорог, а рутинное измерение уровня вальпроата в плазме крови не нужно. Однако метод измерения уровня вальпроата в плазме крови доступен и может быть полезен в случаях ненадлежащего контроля судорог или подозрения на побочные реакции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат разрешен для применения в педиатрической практике.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головные боли, нистагм.

Нечасто: кома*, энцефалопатия, летаргия* (см. ниже), обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, обострение судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой церебральной атрофией, когнитивные расстройства.

Сообщалось о случаях седации обычно при совместном применении вальпроата с другими противоэпилептическими препаратами. В случае монотерапии вальпроатом случаи седации регистрировались очень редко, на ранних стадиях лечения и носили временный характер.

* - Сообщалось о редких случаях летаргии, которая могла прогрессировать к ступору, иногда сопровождавшемуся галлюцинациями или судорогами. Очень редко наблюдались энцефалопатия и кома. Эти случаи часто были связаны с слишком высокой начальной дозой, слишком быстрым увеличением дозы или комбинированным лечением противоэпилептическими препаратами (особенно с применением фенобарбитала или топирамата). Обычно эти проявления исчезают после отмены вальпроата или уменьшения его дозы.


Также возможно развитие повышенной настороженности. Обычно данное явление полезно, однако периодически сообщалось о случаях агрессии, гиперактивности и расстройствах поведения.

Со стороны психики

Часто: запутанность сознания, галлюцинации, агрессия, возбуждение, расстройства внимания.

Редко: нарушения поведения, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.

Метаболические и алиментарные нарушения

Часто гипонатриемия, увеличение массы тела*.

* - Увеличение массы тела необходимо тщательно контролировать, поскольку это фактор риска развития поликистоза яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

* - Единичные случаи умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени. Обычно эти изменения носят транзиторный характер и не требуют прекращения лечения. Однако они могут проявляться клинически в виде рвоты, атаксии и прогрессирования помутнения сознания. При возникновении вышеперечисленных симптомов необходимо прекратить прием вальпроата.

Сообщалось также о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (см. раздел «Особенности применения»). В этом случае следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных обследований.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром неподходящей секреции антидиуретического гормона (АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко аплазия костного мозга, включая чистую эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

После отмены препарата картина крови нормализовалась.

Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена в крови и/или увеличении протромбинового времени, обычно без сопутствующих клинических признаков, особенно при лечении высокими дозами вальпроата, который ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов. Появление спонтанных кровоподтеков или синяков является показанием к отмене препарата и дополнительному обследованию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция (потеря волос), поражение ногтей и ногтевого ложа. Отрастание обычно начинается в течение полугода, хотя волосы могут стать более вьющимися, чем раньше.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, поражение волос (например, необычная текстура, изменение цвета, ненормальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: мужское бесплодие, синдром поликистозных яичников.

Очень редко: гинекомастия.

Со стороны сосудов

Часто: кровотечение (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нечасто: васкулит.

Со стороны органов зрения

Редко диплопия.

Со стороны органов слуха

Часто: глухота (причинно-следственные связи не установлены).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (дисфункция проксимальных почечных канальцев, что приводит к глюкозурии, протеинурии, фосфатурии и урикозурии), связан с терапией вальпроатом, но механизм возникновения до сих пор не с.

Общие расстройства

Нечасто гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно получавших терапию вальпроатом. Механизм воздействия вальпроата на метаболизм костной ткани не определен.

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: плевральный выпот.

Результаты исследований

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на свертываемость крови (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения) (см. разделы «Особенности применения») Применение в период беременности или кормления грудью»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.

Дети

Профиль безопасности вальпроата у педиатрической популяции сравним с таковым у взрослых, но некоторые побочные реакции более серьезны или в основном наблюдаются у педиатрической популяции. Существует особый риск тяжелого поражения печени у грудных детей и детей раннего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети имеют особый риск развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и нарушение обучаемой способности, в основном наблюдаются в педиатрической популяции. На основе ограниченного количества постмаркетинговых случаев синдром Фанкони, энурез и гиперплазия десен у детей регистрировались чаще, чем у взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в ГП «Государственный экспертный центр Минздрава Украины» и заявителю через форму обратной связи на вебсайте: https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (≥1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).

Врожденные пороки и нарушения развития (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гепатобилиарные нарушения

Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, в том числе печеночной недостаточности, иногда приводящей к летальному исходу (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Часто имеет место транзиторное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевание десен (преимущественно гиперплазия десен), стоматит, боль в желудке, диарея.

Побочные реакции часто наблюдаются в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат. Обычно эти проблемы можно нивелировать, принимая лекарственное средство вместе с едой или после нее.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головные боли, нистагм.

Нечасто: кома*, энцефалопатия, летаргия* (см. ниже), обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, обострение судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой церебральной атрофией, когнитивные расстройства.

Сообщалось о случаях седации обычно при совместном применении вальпроата с другими противоэпилептическими препаратами. В случае монотерапии вальпроатом случаи седации регистрировались очень редко, на ранних стадиях лечения и носили временный характер.

* - Сообщалось о редких случаях летаргии, которая могла прогрессировать к ступору, иногда сопровождавшемуся галлюцинациями или судорогами. Очень редко наблюдались энцефалопатия и кома. Эти случаи часто были связаны с слишком высокой начальной дозой, слишком быстрым увеличением дозы или комбинированным лечением противоэпилептическими препаратами (особенно с применением фенобарбитала или топирамата). Обычно эти проявления исчезают после отмены вальпроата или уменьшения его дозы.

Также возможно развитие повышенной настороженности. Обычно данное явление полезно, однако периодически сообщалось о случаях агрессии, гиперактивности и расстройствах поведения.

Со стороны психики

Часто: запутанность сознания, галлюцинации, агрессия, возбуждение, расстройства внимания.

Редко: нарушения поведения, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.

Метаболические и алиментарные нарушения

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела*.

* - Увеличение массы тела необходимо тщательно контролировать, поскольку это фактор риска развития поликистоза яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

* - Единичные случаи умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени. Обычно эти изменения носят транзиторный характер и не требуют прекращения лечения. Однако они могут проявляться клинически в виде рвоты, атаксии и прогрессирования помутнения сознания. При возникновении вышеперечисленных симптомов необходимо прекратить прием вальпроата.

Сообщалось также о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (см. раздел «Особенности применения»). В этом случае следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных обследований.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром неподходящей секреции антидиуретического гормона (АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко аплазия костного мозга, включая чистую эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

После отмены препарата картина крови нормализовалась.

Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена в крови и/или увеличении протромбинового времени, обычно без сопутствующих клинических признаков, особенно при лечении высокими дозами вальпроата, который ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов. Появление спонтанных кровоподтеков или синяков является показанием к отмене препарата и дополнительному обследованию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция (потеря волос), поражение ногтей и ногтевого ложа. Отрастание обычно начинается в течение полугода, хотя волосы могут стать более вьющимися, чем раньше.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, поражение волос (например, необычная текстура, изменение цвета, ненормальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: мужское бесплодие, синдром поликистозных яичников.

Очень редко: гинекомастия.

Со стороны сосудов

Часто: кровотечение (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нечасто: васкулит.

Со стороны органов зрения

Редко: диплопия.

Со стороны органов слуха

Часто: глухота (причинно-следственные связи не установлены).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (дисфункция проксимальных почечных канальцев, что приводит к глюкозурии, протеинурии, фосфатурии и урикозурии), связан с терапией вальпроатом, но механизм возникновения до сих пор не с.

Общие расстройства

Нечасто гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно получавших терапию вальпроатом. Механизм воздействия вальпроата на метаболизм костной ткани не определен.

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: плевральный выпот.

Результаты исследований

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на свертываемость крови (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения) (см. разделы «Особенности применения») Применение в период беременности или кормления грудью»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.

Дети

Профиль безопасности вальпроата у педиатрической популяции сравним с таковым у взрослых, но некоторые побочные реакции более серьезны или в основном наблюдаются у педиатрической популяции. Существует особый риск тяжелого поражения печени у грудных детей и детей раннего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети имеют особый риск развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и нарушение обучаемой способности, в основном наблюдаются в педиатрической популяции. На основе ограниченного количества постмаркетинговых случаев синдром Фанкони, энурез и гиперплазия десен у детей регистрировались чаще, чем у взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в ГП «Государственный экспертный центр Минздрава Украины» и заявителю через форму обратной связи на вебсайте: https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

2 роки.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 200 мл у скляному флаконі з кришкою з контролем першого відкриття. Кожен флакон у картонній упаковці разом зі шприцом-дозатором об’ємом 5 мл та адаптером для шприца.

По 200 мл у скляному флаконі з кришкою, недоступною для відкриття дітьми. Кожен флакон у картонній упаковці разом зі шприцом-дозатором об’ємом 5 мл та адаптером для шприца.

За рецептом.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.