Варфарин Орион таблетки по 3 мг, 100 шт.

действующее вещество: 1 таблетка содержит варфарин натрия 3 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат, индигокармин E 132.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, светло-голубого цвета с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток "ORN 17" с одной стороны.

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТХ В01А А03.

Варфарин или 4-гидроксикумарин – антикоагулянт, блокирующий витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови. Из его изомеров S-варфарин примерно в 5 раз сильнее R-варфарина. Его эффективность основана на способности варфарина блокировать действие витамина К на синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50% и снижает их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2-7-й день (в течение этого времени циркулирующие в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Генетическая вариация гена VKORC1, кодирующего витамин К эпоксид редуктазы (мишень варфарина) показала влияние требуемой дозы за счет повышения чувствительности к варфарину.
В исследованиях было сообщено о разнице примерно в два раза между самой высокой и самой низкой средней дозой для разных групп гаплотипов. Представители европейской расы относительно равномерно распределены между группами, в то время как азиаты в основном имеют гены, требующие снижения дозы. Генотипирование можно учитывать при лечении особо чувствительных пациентов, для которых особенно важно избегать чрезмерного антикоагулянтного эффекта.

Абсорбция. После приема внутрь биодоступность варфарина выше 90% и максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,2 часа. Одновременное употребление пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно, за счет наличия энтерогепатической циркуляции.

Деление. Варфарин практически полностью связывается с сывороточным альбумином, свободная фракция варьирует от 0,5 до 3%. Объем распределения составляет примерно 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту, но не проникает в грудное молоко.

Метаболизм и элиминация. Варфарин метаболизируется в печени с помощью катализа CYP2C9 (S-варфарин), CYP1A2 и CYP3A (R-варфарин) он превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. Период полувыведения S-варфарина составляет 18-35 часов, а R-варфарина – от 20 до 70 часов.

CYP2C9 генотип: основным катализатором метаболизма для S-(варфарина) является фермент CYP2C9. CYP2C9 представляет генетический полиморфизм. Аллели *1, *2 и *3 являются наиболее распространенными у представителей европейской расы. Аллель *1 обеспечивает «нормальную» активность фермента. Аллели *2 и *3 обеспечивают пониженную активность фермента и, таким образом, снижается клиренс (и увеличивается время полураспада) варфарина. Наиболее выраженное снижение клиренса достигается у больных с двумя *3 аллелями. Посреди представителей европейской расы этот генотип находится у 0,5 % населения. Метаанализ показал, что средняя суточная доза варфарина была на 20% ниже у пациентов с CYP2C9*2 аллелями и на 34% ниже у пациентов с CYP2C9*3 аллелями. Пациентам с двумя такими генами (гомозиготность) необходимо снизить дозу на 36% (CYP2C9*2) или на 78% (CYP2C9*3). Может потребоваться больше времени, чтобы добиться устойчивого состояния и терапевтического эффекта для варфарина. Генотипирование можно учитывать при лечении особо чувствительных пациентов, для которых особенно важно избежать чрезмерного эффекта антикоагулянта.

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (церебральная или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений (церебральная эмболия или системная эмболия) у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.

Склонность к кровотечениям (болезнь Виллебрандта, гемофилия, тромбоцитопения и нарушение функций тромбоцитов), острое кровотечение, во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, беременность, беременность, цирроз печени, нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия, недавнее внутричерепное кровоизлияние, состояние здоровья, обусловливающее внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты, тенденция к падению, люмбальная пункция, операции центральной нервной системы. почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит, деменция, психозы, алкоголизм и другие ситуации, когда комплаентность может быть недостаточной и терапию антикоагулянтами невозможно проводить достаточно чественно, гиперчувствительность к варфарину или к любому из вспомогательных веществ.

В печени варфарин метаболизируется катализацией CYP2C9 (S-варфарин) и CYP1A2 и CYP3A4 (R-варфарин).

Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.

При совместном применении с антитромботическими или гемостатическими средствами, последние могут усилить фармакологический эффект варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны у пациентов, принимающих варфарин.

При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов с низкой молекулярной массой, фондапарина, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов эрнитнирнотина Если это невозможно, эти препараты следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем.

Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.

Всасывание и энтерогепатическая циркуляция варфарина могут изменяться под влиянием некоторых лекарственных препаратов, например холестирамина. Возможна как индукция (противоэпилептические или противотуберкулезные препараты), так и ингибирование (амиодарон или метронидазол) эффекта варфарина. В некоторых случаях прекращение индукции или ингибирование печеночных ферментов может также изменить баланс терапии варфарином. Некоторые лекарственные препараты могут вытеснить варфарин из соединений с белками плазмы крови, что повышает свободную фракцию и, как следствие, метаболизм и выведение варфарина усиливаются, что приводит к снижению эффекта (кроме пациентов с заболеваниями печени). Фармакодинамическое взаимодействие наблюдается при одновременном приеме с препаратами, влияющими на тромбоциты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов). Первичный и вторичный гемостаз может вызывать у пациента склонность к сильным кровотечениям. Пенициллины в больших дозах оказывают такой же эффект. Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины напрямую снижают уровень витамина К-зависимого синтеза факторов свертывания и усиливают эффект варфарина. Прием витамина К с пищей уменьшает эффект варфарина. Уменьшение абсорбции витамина К, вызванное, например, диареей, может потенцировать действие варфарина. Пациенты, получающие неадекватное количество пищевых продуктов, с содержанием витамина К, зависят от витамина К2, продуцируемого кишечной микрофлорой. У таких пациентов большинство антибиотиков могут снизить способность кишечной микрофлоры вырабатывать витамин К2, что приводит к усилению эффекта варфарина. При алкоголизме с сопутствующими поражениями печени потенцируется действие варфарина. Хинин, содержащийся в воде "Тоник", также может усиливать эффект варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении.

Следует избегать одновременного применения с клюквенным соком и другими продуктами, содержащими клюкву, поскольку они значительно усиливают эффект варфарина.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Следующие лекарственные препараты, как известно, изменяют эффект варфарина.

Усиление эффекта: аллопуринол, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азапропазон, азитромицин, витамин А, безафибрат, декстропропоксифен, дигоксин, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, этопозидф, витамин, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, ифосфамид, противогриппозная вакцина, альфа- и бета-интерферон, изониазид, итраконазол, капецитабин, карбоксиуридин, цефамандол, цефалексин, цефалексин, цефалексин, цефалексин клиндамицин, клофибрат, хлоралгидрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (также гель оральный), моксалатам, моксифло после 1-2-х недель постоянного приема), прогуанил, пропафенон, пропранолол, рофекоксиб, р окситромицин, целекоксиб, циметидин, симвастатин, ципрофлоксацин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак (анаболические или андрогенные) стероидные, стероидные гормоны , нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (такие как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и пироксикам), (декстро)тироксин, вальпроат.

Сообщалось о повышении уровней МНИ (Международный Нормализационных Индекс) при одновременном применении с носпарином или глюкозамином (с или без хондроитина сульфата).

Одновременное применение мелатонина и варфарина может привести к увеличению антикоагуляции, поэтому рекомендуется мониторинг МНИ. Может потребоваться уменьшение дозы варфарина.

Снижение эффекта: азатиоприн, (барбитураты), витамин С, диклоксациллин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофульвин, карбамазепин, клоксациллин, хлорталидон, хлордиазепоксид, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилпиндон, невира.

Лечение препаратами растительного происхождения также может усиливать эффект варфарина, например экстракт гинкго (Ginkgo biloba), экстракт чеснока (Allium sativum), препараты донг квай (Angelica sinensis, содержит кумарины), экстракт папаи (Carica papaya) или даншен (Salvia miltiorr или уменьшать его, например, женьшень (Panax spp.) или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Это вызвано способностью зверобоя к индукции энзимов, метаболизирующих лекарственные препараты. Поэтому препараты растительного происхождения, содержащие зверобой, не рекомендуется принимать одновременно с варфарином. Эффект может продолжаться в течение 2 нед после прекращения приема препаратов растительного происхождения. Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, необходимо измерить уровень МНИ и прекратить прием экстракта зверобоя. Поскольку МНИ может повыситься при отмене экстракта зверобоя, его следует тщательно контролировать. Может возникнуть необходимость скорректировать дозу варфарина.

При терапии варфарином уровень потребления витамина К с пищей должен оставаться неизменным. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах и зелени, таких как: листья чая (но не заваренный чай), зелень амаранта, авокадо, эндивий, горох, чайот, кочанная капуста, зеленый лук, плоды киви, кориандр, кожура огурец (но не без кожуры), листовая капуста, салат-латук, репа, листья мяты, оливковое масло, брокколи, петрушка, шпинат, фисташки, красные морские водоросли, лук, брюссельская капуста, масло репы, листья горчицы, соевые бобы водяной кресс.

Курение может усилить выведение варфарина, поэтому курящим пациентам может потребоваться увеличение дозы варфарина. Кроме того, прекращение курения может повышать эффект варфарина. Таким образом, пациенту, который после длительного курения бросает курить, необходим тщательный мониторинг уровней МНИ.

При необходимости быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Затем введение гепарина продолжать с одновременным приемом варфарина в течение 5-7 дней, пока МНИ не будет сохраняться на целевом уровне в течение как минимум двух дней.

При приеме оральных антикоагулянтов чаще всего поступают сообщения о такой побочной реакции, как кровотечение. Варфарин необходимо назначать с осторожностью пациентам, у которых существует риск серьезных кровотечений (например, при одновременном применении НПВП, после недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений являются высокий уровень антикоагуляции (МНИ > 4,0), возраст от 65 лет, нестабильный МНИ, недавно перенесенное желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьёзные болезни сердца, тенденция к падению опухоль, травма, почечная недостаточность, сопутствующий прием других лекарственных средств. Все пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно измерять МНИ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНИ, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНИ и более короткой продолжительности терапии. Пациенты должны быть предупреждены о мерах по минимизации риска возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о появлении и симптомах кровотечения.

Чрезвычайно важно измерение МНИ, консультация врача и уменьшение дозы или отмена препарата. Если МНИ высок, следует уменьшить дозу или прекратить терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. Следует измерять МНИ в течение 2-3 дней, чтобы убедиться, что он уменьшился.

Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.

Обязательным условием терапии Варфарином является строгое соблюдение назначенной дозы препарата.

Возникновение кровотечения может свидетельствовать о передозировке варфарином. Неожиданное кровотечение при приеме терапевтических доз должно быть исследовано и МНИ необходимо контролировать.

Антикоагуляция после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. У пациентов с трепетанием предсердий длительная терапия варфарином полезна, но риск ранней повторной эмболии низкий и поэтому перерыв в лечении после ишемического инсульта оправдан. Лечение варфарином следует начать снова через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и давления. У пациентов с эмболическими инсультами или неконтролируемой гипертензией лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.

Перед хирургическими операциями, если нет риска серьезных кровотечений, операция может быть проведена при МНИ <2,5. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции.

При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например, при угрожающей жизни тромбоэмболии, МНИ необходимо уменьшить до < 2,5 и начать терапию гепарином.

Если операция необходима и прием варфарина не может быть прекращен за 3 дня до операции, отмену антикоагуляции следует производить с помощью низких доз витамина К.

Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения постоперационного кровотечения.

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с пептической язвой желудка следует проводить с особой осторожностью, учитывая высокий риск кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть проинформированы о том, как распознать кровотечение, и в случае возникновения кровотечения, которые необходимо принять.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способны соблюдать необходимый режим приема варфарина. При потреблении большого количества алкоголя увеличивается опасность гипотромбинемии и развития кровотечений.

Резистентность к Варфарину возникает очень редко. Таким пациентам для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 обычных доз варфарина. Если прием варфарина недостаточно эффективен, следует установить другие более вероятные причины: отсутствие приема препарата, взаимодействие с другими лекарственными препаратами или пищевыми продуктами, а также лабораторные ошибки.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина C в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. Для таких пациентов следует начинать терапию без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

Вероятность кровотечений и геморрагических осложнений возрастает, если МНИ поднимается значительно выше целевого терапевтического уровня. Если геморрагические осложнения возникают, когда МНИ на целевом терапевтическом уровне, это, как правило, является признаком любого другого состояния, и должна быть определена причина кровотечения.

Для предупреждения кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом антитромбического белка С или S следует сначала лечить гепарином. Последующая начальная насыщающая доза варфарина не должна превышать 5 мг/сут. Применение гепарина следует продолжать 5-7 дней.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью. Необходимо убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила при приеме препарата. Печеночный метаболизм, равно как и синтез факторов свертывания у лиц пожилого возраста снижается. Вследствие этого легко может произойти избыточный эффект варфарина. Лечение следует начинать с осторожностью. Необходимо принять во внимание сопутствующий прием медикаментов во избежание нежелательных взаимодействий.

Многие лекарственные средства и продукты питания взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время. Прием любых лекарственных средств, включая ОТС-препараты, является основанием для усиления контроля уровня МНИ. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача перед началом приема каких-либо лекарственных средств, в т.ч. растительных лекарственных средств и витаминных препаратов

Многие условия и факторы, например лихорадка, диарея, рвота, гипер/гипотиреоз, сердечная недостаточность, нарушение всасывания и очень низкое или очень высокое употребление витамина K в связи с изменением диеты может повлиять на эффективность терапии варфарином.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с врачом.

Гипертиреоз, лихорадка и некомпенсированная сердечная недостаточность могут усугублять эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или снижению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНИ.

Воздействие таких факторов как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усилить эффект варфарина, поэтому может потребоваться снижение дозы.

Увеличение массы тела, диарея и рвота, напротив, снижают эффект варфарина, поэтому может потребоваться увеличение дозы.

Элиминация варфарина происходит медленнее у пациентов с определенным генетическим изменением фермента CYP2C9, метаболизирующего (S)-варфарин. Такие пациенты требуют только низкой поддерживающей дозы и имеют риск чрезмерного кровотечения, если получают высокую начальную дозу. Кроме того, требуется больше времени для достижения нового терапевтического уровня после корректировки дозы. Пациенты с генетической вариацией фермента VKOR также могут потребовать более низкие дозы из-за повышенной чувствительности к варфарину.

Препарат содержит лактозу. При редкой наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы/галактозы применение препарата не показано.

Не влияет.

Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может повлечь за собой варфариновую эмбриопатию (назальная гипоплазия и хондродисплазия), если варфарин принимать в период органогенеза (с 6 по 12 неделю), а также после этого он может служить причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Варфарин может вызвать геморрагию плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновая эмбриопатия, как описывается, встречается в 4-6% случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, Варфарин противопоказан в период беременности. Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать риском для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным наблюдением соответствующих специалистов.

Варфарин не проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью можно продолжать во время терапии варфарином.

Целевой уровень МНИ (Международный Нормализационных Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии:

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5-3,5.

Другие показания: МНИ 2,0-3,0.

Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНИ ниже 1,2 назначать 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывать согласно нижеприведенной таблице, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

При амбулаторном лечении и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная дозировка составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывать согласно нижеприведенной таблице, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2, или имеющих сопутствующие заболевания или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух лет. последующих дней. Затем дозу рассчитывать согласно нижеприведенной таблице, основанной на измерении МНИ на третий день.

Измерение МНИ проводить ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, обычно устанавливаемый на 5-6-й день лечения. Затем измерение МНИ производить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. При больших отклонениях в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимавшихся лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии коррекция проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицой. Если доза требует коррекции, следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

Плановые операции: пре-, пере- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.

Определить МНИ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. При высоком риске тромбоза пациенту для профилактики подкожно следует вводить низкомолекулярный гепарин.

Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекратить:

• за 5 дней до операции, если МНИ > 4,0;
• за 3 дня до операции, если МНИ = от 3,0 до 4,0;
• за 2 дня до операции, если МНИ = от 2,0 до 3,0.

Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНИ >1,8.

Учитывать необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина из обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после больших операций.

Дети: терапию антикоагулянтами у детей проводить по назначению и под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии со следующей таблицей.

Печеночная недостаточность: эффект варфарина усиливается при умеренной печеночной недостаточности. Клинический статус пациента и значение МНИ следует тщательно контролировать. Варфарин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность: уровень свободного варфарина в плазме крови может быть увеличен при почечной недостаточности и нефротическом синдроме (в зависимости от других основных условий эти результаты приводят к повышению или снижению эффекта). Клинический статус пациента и значение МНИ следует тщательно контролировать.

Пациенты с генетически отклоняющимся ферментом: существенное отклонение ответа МНИ может быть связано с генетическими факторами, в частности, генетическим снижением активности фермента CYP2C9 и повышенной чувствительности к ферменту VKOR (фармакологическая мишень варфарина).

У пациентов с аллелями CYP2C9*2 или CYP2C9*3 в ферменте CYP2C9 снижается метаболизм (S)-варфарина и поэтому может потребоваться более низкие начальные и поддерживающие дозы.

Терапия антикоагулянтами у детей проводится по назначению и под наблюдением педиатров.

В случаях постепенной передозировки обычно достаточно прекратить прием препарата.

При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Повторно назначать активированный уголь для предотвращения всасывания и энтерогепатической циркуляции варфарина. При назначении активированного угля витамин К, который может потребоваться позже, следует вводить парентерально (внутривенно). В случае кровотечения действие варфарина может быть прекращено введением витамина К, концентрата свертывающего фактора или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны в будущем, следует избегать больших доз витамина К, превышающих 10 мг, поскольку пациенты становятся резистентными к варфарину в течение двух недель.

При терапии передозировки принимать следующие меры:

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто
(≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000);
очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны системы кровеобразования и лимфатической системы.

Часто: геморрагия.

Нечасто: анемия.

Редко: кумариновый некроз, синдром пурпурных пальцев, эозинофилия.

Очень редко: васкулит.

Метаболизм и нарушения питания.

Частота неизвестна: кальцифилаксия.

Нарушения со стороны сосудистой системы.

Частота неизвестна: холестероловый эмболизм.

Нарушения со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства.

Очень редко: кальцификация трахеи.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта.

Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в области живота.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко: оборатимое повышение уровня печеночных ферментов, холестатический гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень редко: оборатимая аллопеция, сыпь, экзема, крапивница, некроз кожи.

Нарушения со стороны репродуктивной и мочевыделительной системы.

Очень редко: приапизм, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень редко: аллергические реакции (обычно сыпь), зуд.

В постмаркетинговом периоде наблюдались следующие побочные реакции: лихорадка, субдуральная гематома, гемоторакс, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, панкреатит, мелена, пурпура, эритематозный отек кожи, приводящий к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи, гематурия, снижение гематокрита.

Чаще всего поступают сообщения (от 1 % до 10 %) о такой побочные реакции как кровотечение, которое развивается у около 8 % пациентов, которые ежегодно принимают варфарин. Умеренные кровотечения возникают ежегодно у 6 %, тяжелые кровотечения – у 1 % и летальные – у 0,25 % пациентов. Самый частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – это нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНИ, находящемся в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые необходимо исследовать.

Кумариновый некроз – редкое (<0,1 %) осложнение при терапии варфарином. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими.
90 % таких пациентов – женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология допускает недостаточность антитромботического протеина C или S. Прирожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина следует начинать одновременно с введением гепарина и в малых начальных дозах. Если возникает осложнение, то прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Синдром пурпурных пальцев – очень редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Допускают, что варфарин вызывает геморагии атероматозних бляшек, приводящие к микроэмболии. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина следует прекратить, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Если пациент имеет генетическую модификацию полиморфного CYP2C9 и VKOR ферментов, повышает чувствительность к варфарина, риск чрезмерного антикоагулянтного эффекта варфарина увеличивается. Это может увеличить риск развития геморрагических осложнений. Гемоглобин и значение МНИ следует тщательно контролировать.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в плотно закупоренном флаконе. Хранить флакон во внешней пачке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 таблеток во флаконе с водопоглощающей капсулой; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.