Вальпроат 500-Тева табл. пролонг. 500мг №100

действующее вещество:
вальпроат натрия и вальпроевая кислота

1 таблетка содержит вальпроата натрия 333 мг, вальпроевой кислоты 145 мг (что вместе соответствует 500 мг вальпроата натрия);

вспомогательные вещества: гипромеллоза, кремния диоксид водный, калия ацесульфам, метакрилатный сополимер основной бутилований, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), дибутилсебацинат, натрия лаурилсульфат.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:
белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с насечкой для деления с обеих сторон; практически без запаха.

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.
Код АТX N03А G01.

В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожные свойства на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).

Аналогично в ходе исследований с участием людей было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическую действие при различных формах эпилепсии. Вероятно, механизм этого действия базируется на ГАМК-эргическую (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов.

В ходе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия этих наблюдений у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует иметь в виду эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Абсорбция. После приема препарата Вальпроат 500-Тева его биодоступность в плазме крови приближается к 100%. В плазме крови препарат Вальпроат 500-Тева находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Вальпроат 500-Тева в желудочно-кишечном тракте наступает сразу и продолжается, имея равномерное и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучше поддержания терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточной жидкости, быстро обновляются.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и дозозависим и насыщаемая. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг / л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15%.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобная концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).

Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Вальпроат 500-Тева в период лактации.

После начала длительной терапии препаратом Вальпроат 500-Тева равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается через 3-4 дня, в некоторых случаях - через длительный период времени.

Терапевтические плазменные концентрации вальпроевой кислоты обычно находятся в диапазоне 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг / л (1040 мкмоль / л), то суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм. Вальпроат 500-Тева метаболизируется в печени. Основными метаболическими путями является глюкуронидация и бета-окисления. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственно расщепление, ни расщепления других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии любого ферментиндукуючого влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450.

Выведение. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на два приема. У доношенных младенцев период полувыведения составляет 20-30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как ребенок взрослеет.

Выводится вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов.

Кинетика в отдельных групп пациентов

Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особо значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основании клинического ответа (то есть контроля судом).

Основным показанием к применению препарата Вальпроат 500-Тева, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансных эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.

Также препарат Вальпроат 500-Тева в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
• парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы)
• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимичний эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании является терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе острый и хронический гепатит тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами; печеночная порфирия; комбинация из мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG), например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A системы цитохрома P450. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.

Особенно важны такие виды взаимодействий

Нейролептики, ингибиторы МАО (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Вальпроат 500-Тева может усиливать эффекты других психотропных средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировки терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно - нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.

Фенобарбитал. Вальпроат 500-Тева увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала через ингибирование печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, если необходимо, определить его плазменную концентрацию.

Примидон. Вальпроат 500-Тева увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним побочные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы примидона в случае необходимости.

Фенитоин. Вальпроат 500-Тева уменьшает общие плазменные концентрации фенитоина. В частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа на определение плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин. Сообщалось о случаях возникновения клинической токсичности у пациентов, получавших вальпроат натрия / вальпроевая кислота одновременно с карбамазепином. Это обусловлено тем, что вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.

Ламотриджин. При одновременном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают применения ламотриджина. В результате применения вальпроата натрия метаболизм ламотриджина может уменьшаться, а его период полувыведения - увеличиваться. Если возможно, дозу ламотриджина в таких случаях следует уменьшить.

Зидовудин. Применение вальпроата натрия / вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического воздействия зидовудина.

Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фелбамат. Вальпроат может снижать средний клиренс фельбамата на 16%.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и препарата Вальпроат 500-Тева может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значимым.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевой кислоты. Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующими эффектами (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин ) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует откорректировать дозы в соответствии с клинического ответа и их уровней в крови.

Комбинация фельбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, и соответственно, повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать ее концентрацию в плазме крови.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызвать судороги, приводит к риску возникновения эпилептического припадка, если эти два лекарственные средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Вальпроат 500-Тева.

Применение препарата Вальпроат 500-Тева одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например с ацетилсалициловой кислотой ), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем ), что приводит к 60-100% снижение уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоты (см. Раздел «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Холестирамин может снижать абсорбцию препарата Вальпроат 500-Тева.

Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.

Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении.

С азтреонамом. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

С нимодипином (перорально и как экстраполяция парентерально). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).

Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота обычно не вызывает ферментиндукуючого влияния, поэтому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогенов и прогестерона у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. По этой же причине она не уменьшает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К

В отличие от этого, препарат Вальпроат 500-Тева может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина через конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Одновременное применение вальпроата и топирамата было ассоциировано с энцефалопатией и / или гипераммониемией. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гиперамониемичнои энцефалопатии.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении / лейкопении.

Дети женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины.

Из-за высокого тератогенный потенциал и риск нарушений развития у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Вальпроат 500-Тева не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения неэффективны или не переносятся пациентками. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярном оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Вальпроат 500-Тева, планирует беременность или забеременела.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством и должны быть уведомлены о рисках, связанных с применением препарата Вальпроат 500-Тева при беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией о рисках в виде соответствующих материалов, таких, как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ней рисков применения данного препарата.

В частности, врач, назначает препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:

• суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;
• необходимость использования эффективных средств контрацепции;
• необходимость регулярного оценивания лечения;
• необходимость немедленного обращения к врачу при планировании или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Системная красная волчанка. Несмотря на то, что вальпроевая кислота редко вызывает нарушение функции иммунной системы, при назначении препарата больным системной красной волчанкой следует тщательно оценить соотношение польза / риск такой терапии.

Нарушение функции печени. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и / или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

В возрасте от 3 лет риск значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые надо обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов в группе риска (см. Выше «Условия возникновения»):

• неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например, астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвота и боли в животе
• у пациентов с эпилепсией, рецидив эпилептических припадков.

Пациента (или его семью для детей) надо проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования, лабораторные исследования функции печени.

Обнаружения.Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровне протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроат 500-Тева. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь.

Панкреатит. Очень редко сообщалось о развитии тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения уменьшается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, неврологический дефицит и противосудорожное политерапия. Риск летального исхода возрастает при наличии у пациента нарушения функции печени на фоне панкреатита.

Если у пациента острая боль в животе, необходимо как можно быстрее выполнить медицинское обследование. У пациентов с панкреатитом применения вальпроата натрия следует прекратить.

У детей в возрасте до 3 лет препарат Вальпроат 500-Тева следует применять только в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать только после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. Вместе с этим следует применять салицилаты детям в возрасте до 16 лет (см. Справочную информацию аспирина / салицилатов по синдрома Рея).

В качестве меры пресечения, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы препарата вследствие повышения концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Снижение дозы следует осуществлять с учетом клиническое состояние пациента.

Гематологические показатели. Рекомендуется контролировать показатели крови (общий анализ крови, включая определение содержания тромбоцитов, оценку времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, а также перед проведением любого хирургического вмешательства и в случае возникновения у пациентов гематом или спонтанных кровотечений (см. Раздел « побочные реакции »).

Гипераммониемия. При подозрении на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо оценить метаболические показатели до начала лечения из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата (см. Раздел «Противопоказания»).

Повышение массы тела. Пациентов нужно предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии следует применять соответствующие стратегии для его минимизации (см. раздел «Побочные реакции»). Следует следить за массой тела в течение всего периода лечения вальпроевой кислотой.

Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата Вальпроат 500-Тева у женщин детородного возраста следует принимать только после очень тщательной оценки, если преимущества от его применения преобладают риск возникновения врожденных пороков развития ребенка в утробе матери. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата Вальпроат500-Тева, так и у женщин, которые уже получают терапию этим препаратом и планируют беременность.

Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Данные исследований противоэпилептических препаратов также показали небольшое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Таким образом, следует тщательно наблюдать за пациентами в отношении любых признаков появления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения.

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитил трансферазы II типа (КПT-II) следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на лабораторные и диагностические методы. Поскольку вальпроат выводится с мочой, частично в виде кетоновых тел, очень редко это может привести к ложноположительных реакций тестов на кетонурии у пациентов с сахарным диабетом.

Вальпроат 500-Тева может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций. В начале лечения, при применении высоких доз вальпроевой кислоты, пациентов следует предупредить о риске развития сонливости, спутанности сознания, особенно в случае противосудорожного политерапии или при применении в комбинации с бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Вальпроат 500-Тева не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентками. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности.

В качестве монотерапии вальпроатом, так и политерапия, содержащий вальпроат, ассоциированные с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Данные, полученные из исследований, показали, что у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития.

Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

 Нарушения развития.

Есть данные, свидетельствующие о том, что внутриутробная экспозиция препарату может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удавалось. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.

Исследование при участии детей дошкольного возраста, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточны языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные по долгосрочным последствиям ограничены.

Существуют данные, свидетельствующие, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, повышен риск расстройств аутистического спектра и детского аутизма по сравнению с общей исследуемой популяции.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. Информацию выше и раздел «Особенности применения»).

Если женщина планирует беременность.

Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующем.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарату на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением может быть более приемлемым по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применение добавок, содержащих фолат, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильным дефектов или пороков развития через экспозицию препарату.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Риск в неонатальном периоде.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемия, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судом и расстройств сосание).

Кормления грудью.

Вальпроат выводится в грудное молоко в концентрации, составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных / младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. Раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить / воздержаться от приема препарата Вальпроат 500-Тева следует принимать с учетом пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышение уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. Раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.

Эпилепсия

Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массы тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученной клинического ответа. При неудовлетворительном контроле судом или при подозрении на возможность развития побочных реакций может быть необходимым, кроме клинического наблюдения, определения концентраций лекарственного средства в плазме крови.

В качестве монотерапии первой линии.

Благодаря лекарственной форме (таблетки пролонгированного действия) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:

• 25 мг / кг для детей;
• 20-25 мг / кг для подростков;
• 20 мг / кг для взрослых;
• 15-20 мг / кг для лиц пожилого возраста.

Если возможно, препарат Вальпроат 500-Тева следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10-15 мг / кг, затем ее следует повышать с интервалом 2-3 дня, достигая рекомендуемой суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг / кг / сут для пациентов пожилого возраста; 20 мг / кг / сут для взрослых или подростков; 25 мг / кг / сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.

В редких случаях, особенно при монотерапии, может возникнуть необходимость в применении суточных доз, превышающих 25 мг / кг, для пациентов пожилого возраста, 30 мг / кг для взрослых или подростков или 25 мг / кг для детей.

Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля за судорогами, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг / кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Вальпроат 500-Тева в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг / кг.

Также следует учитывать влияние препарата Вальпроат 500-Тева на другие противоэпилептические средства (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроат 500-Тева. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущий препарат на препарат Вальпроат 500-Тева, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определенных предварительных лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2-8 недель.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 20 мг / кг / сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнуто минимальной терапевтической дозы, которая дает возможность получить желаемый клинический эффект.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг / мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000-2000мг / сут. Редко дозу можно увеличить до максимального уровня - 3000 мг / сут. Следует корректировать дозу в индивидуальной клинической ответа.

Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Вальпроат 500-Тева для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовали.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярное расстройство. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, позволяет должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Вальпроат 500-Тева следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентками (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно просматривать при регулярном оценке лечения. Как правило, препарат Вальпроат 500-Тева назначают в качестве монотерапии в низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Детям до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу препарату относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. «Особенности применения»).

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

При повышении плазменных концентраций в 5-6 раз от максимально допустимого терапевтического уровня возможно возникновение тошноты, рвоты или головокружения.

Клиническим проявлением острого массивного передозировки обычно являются: кома, поверхностная или глубокая, что сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексия, миоз, угнетением дыхания и явлениями метаболического ацидоза миокардиальная депрессия, приводит к гипотензии, циркуляторного коллапса / шока.

Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.

Симптомы могут варьировать; сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких уровнях в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышение внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.

Наличие содержания натрия в составе препарату может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные медицинские мероприятия должны быть такими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае массивного передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): миелодиспластический синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, поражение костного мозга, включая истинную эритроцитарной аплазией, агранулоцитоз макроцитарная анемия, макроцитоз.

Сообщалось о случаях уменьшения уровней фибриногена или увеличение продолжительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата) - как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Сообщалось о нарушении коагуляции, болезнь Виллебранда I типа. В связи с этим до начала лечения, а также до начала проведения хирургического вмешательства и в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения необходимо выполнять анализы крови (общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, времени кровотечения и коагуляционные тесты по определению количественного содержания фактора свертывания крови VIII).

Несмотря на возможность снижения уровня тромбоцитов, рекомендуется выполнять подсчет количества тромбоцитов до начала лечения и через 3-6 месяцев после его начала, а также перед любым хирургическим вмешательством, особенно если применять дозы выше 30 мг / кг / сут.

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. Разделы «Особенности применения »и« Применение в период беременности или кормления грудью »), дефицит биотина / дефицит биотинидазы.

Метаболические и алиментарные нарушения: повышение аппетита, увеличение массы тела (следует тщательно наблюдать за увеличением массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников (см. Раздел «Особенности применения»)); гипонатриемия гипераммониемия, сообщалось о единичных случаях гипераммониемии без значимых поражений печени, подтверждались по результатам стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, то нет необходимости отменять терапию. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики:

спутанность сознания, галлюцинации, агрессия * возбуждения *, нарушение внимания *; редко - патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, трудности с обучением * дезориентация.

* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.

Со стороны нервной системы:

тремор, экстрапирамидные расстройства, ступор *, сонливость, судороги *, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение может наблюдаться через несколько минут после инъекции; спонтанно исчезает в течение нескольких минут нечасто - кома *, энцефалопатия *, летаргия * (см. ниже), оборотный паркинсонизм, атаксия, парестезии, дрибноамплитудний постуральный тремор (в первую очередь верхних конечностей, он может быть только временным; может потребоваться уменьшение дозы) редко - оборотная деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивное расстройство.

* Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме / энцефалопатии, они могут быть изолированными или связанными с увеличением частоты приступов энцефалопатии при терапии, их проявления уменьшаются после отмены или при уменьшении дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).

Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона, наблюдались редко.

С стороны орган ов слуха : глухота.

Со стороны сосудистой системы: кровотечение, васкулит.

Со стороны дыхательной системы : плевральный выпот

Со стороны желудочно-кишечного тракта:тошнота, рвота, панкреатит, иногда летальный (см. раздел «Особенности применения»), заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить, если увеличивать дозы Вальпроат 500-Тева очень медленно, применять таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия. У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия / вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: поражения печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является преходящим.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : гиперчувствительность, транзиторная и / или дозозависимая алопеция ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Наблюдались такие кожные реакции, как экзантематозные высыпания.

Со стороны почек и мочевых путей : почечная недостаточность, поражения почек, энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, оборотный синдром Фанкони, но механизм действия пока еще не ясен.

Со стороны репродуктивной системы: дисменорея, аменорея, мужское бесплодие, поликистоз яичников, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: плевральный выпот.

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и / или увеличения андрогена) гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): миелодисплатичний синдром.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов долгосрочной терапии с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рамбдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства : гипотермия, нетяжкие периферические отеки.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке и сухом месте для защиты от влаги. Таблетки вынимать из блистера непосредственно перед употреблением. Блистер не следует разрезать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере , по 10 блистеров в коробке.

По рецепту.

Меркле ГмбХ.

Людвиг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Германия.