Вальпроат 300-Тева табл. пролонг. 300мг №100

действующие вещества: вальпроат натрия тавальпроева кислота;

1 таблетка содержит вальпроата натрия 199,8 мг, вальпроевой кислоты 87 мг (что вместе соответствует 300 мг вальпроата натрия);

вспомогательные вещества: гипромеллоза, кремния диоксид водный, калия ацесульфам, метакрилатный сополимер основной бутилований, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), дибутилсебацинат, натрия лаурилсульфат.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с насечкой для деления с обеих сторон; практически без запаха.

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код АТX N03А G01.

В фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептическое эффект препарату также может наблюдаться при различных типах эпилепсии. Вальпроат, скорее всего, действует путем усиления ГАМК-эргического активности, ингибируя или сдерживая распространение электрического разряда.

В некоторых исследованиях in vitro наблюдалась стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не очень выражен и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные нужно учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки при применении вальпроата натрия ВИЧ-1-инфицированным пациентам.

Всасывания. Биодоступность вальпроата в плазме крови после его перорального приема составляет около 100%. Препарат имеющийся в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.

Препарат немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентраций в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью претерпевает быстрого обмена. Вальпроевая кислота преимущественно связывается с альбумином плазмы крови. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемая. При общих уровнях в плазме крови 40-100 мг / л, как правило, 6-15% вальпроевой кислоты является несвязанными.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости является приближенным к концентрации несвязанной вещества в плазме крови (около 10%). Вальпроевая кислота подвергается диализа, однако гемодиализована фракция очень ограниченной (что составляет примерно 10%) в результате связывания действующего вещества с альбумином. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер. При применении препарата женщинами, которые кормят грудью, вальпроевая кислота выводится в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови). Необходимо примерно 3-4 дня, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при инициировании длительного лечения данным препаратом. Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л).

Метаболизм. Метаболизм препарата преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями является конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградации других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболической системы цитохрома Р450.

Вывод. В течение длительного лечения период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (но может колебаться от 5 до 20 часов), что является основой для схемы дозирования два раза в сутки. У доношенных младенцев период полувыведения составляет 20-30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как ребенок взрослеет. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Небольшая фракция остается неизменной, но большая часть обнаруживается в моче в виде метаболитов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, что является следствием этого, и соответствующим образом уменьшать дозу. У пациентов пожилого возраста оказывались изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными. Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).

Мутагенность. Результаты исследований не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата ни in vitro , ни in vivo.

Канцерогенность. Введение препарату крысам и мышам приводило к незначительному статистически значимого увеличения опухолей. В зависимости от биологического вида, пола и используемой соли вальпроевой кислоты отмечались различные типы опухолей и пораженных органов и тканей. Поскольку результаты не являются воспроизводимыми и в связи с химической структурой лекарственного препарата и отсутствием генотоксичности, вальпроат натрия нельзя считать канцерогенным.

Фертильность. В ходе исследований при применении препарата в высоких дозах у крыс и собак было обнаружено атрофию яичек и снижение сперматогенеза. Однако при этом исследования фертильности не выявили неблагоприятных эффектов препарата у крыс. Эмбриотоксические и тератогенные эффекты отмечались во всех исследуемых биологических видов (крыс, мышей, кроликов и обезьян).

Основным показанием к применению препарата Вальпроат 300-Тева, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансных эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.

Также препарат Вальпроат 300-Тева в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
• парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
• эпилепсия с вторичной генерализацией;
• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимичний эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании является терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства; острый и хронический гепатит тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе, особенно вызванный лекарственными средствами; печеночная порфирия; комбинация из мефлохином и экстрактом зверобоя (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. Поэтому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены, учитывая соответствующие данные. Особенно значимыми являются такие взаимодействия:

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Вальпроат 300-Тева может усиливать действие других психотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Таким образом, необходимо клиническое наблюдение и, вероятно, коррекция дозы препарата.

Литий. Вальпроат 300-Тева не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фенобарбитал. Вальпроат 300-Тева повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови (за счет ингибирования печеночного катаболизма) и может приводить к развитию седативного эффекта, особенно у детей. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения, с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала в случае развития седативного эффекта; при необходимости определяются уровни фенобарбитала в плазме крови.

Примидон. Вальпроат 300-Тева повышает уровни примидона в плазме крови с обострением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.

Фенитоин. На фоне применения препарата Вальпроат 300-Тева общие концентрации фенитоина в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота смещает фенитоин с его сайтов связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму.

Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия / вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы препарата в случае необходимости.

Ламотриджин. Вальпроат 300-Тева ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может приводить к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недель комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии или иногда - только после соответствующего лечения. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг, а также при необходимости следует корректировать дозу (уменьшать дозу ламотриджина).

Зидовудин. На фоне применения вальпроата натрия / вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что увеличивает риск возникновения токсического действия зидовудина.

Фелбамат. На фоне применения препарата Вальпроат 300-Тева средний показатель вывода фельбамата может уменьшаться почти на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может обусловливать повышение концентраций руфинамиду в плазме крови. Это повышение является зависимым от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении / лейкопении.

Ацетилсалициловая кислота. Следует избегать совместного применения с салицилатами у детей до 3-х лет.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевой кислоты. На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоин, фенобарбитал, примидона, карбамазепина ) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. В случае применения препарата в составе комбинированной терапии дозы нужно скорректировать в соответствии с клинической ответы и уровней препарата в крови.

Одновременное применение фельбамата и вальпроевой кислоты может привести к снижению клиренса вальпроевой кислоты на 22-50% и, таким образом, привести к дозозависимое увеличение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровня препарата в плазме крови. При назначении препарата с фенитоином или фенобарбиталом может увеличиваться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому у пациентов, получающих оба препарата, необходимо осуществлять тщательный контроль за симптомов гипераммониемии.

На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судомоиндукуючий эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических приступов в течение комбинированного применения препаратов.

Одновременное применение препарата Вальпроат 300-Тева и веществ с высоким уровнем связывания с белками (например, ацетилсалициловой кислотой ) может привести к увеличению концентраций несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (угнетение печеночного метаболизма).

Карбапенемы (например, панипенем, меропенем и имипенем). Сообщалось об уменьшении уровней вальпроевой кислоты в крови, когда она одновременно применяется с карбапенемов препаратами, в результате чего уровне вальпроевой кислоты в течение суток уменьшались на 60-100%, что иногда сопровождалось судорогами. В связи с быстрым наступлением и значительным снижением концентраций вальпроевой кислоты последствия возможного взаимодействия между вальпроевой кислотой и карбапенемами у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать совместного применения с карбапенемами у пациентов, у которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. Раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать лечения выше указанными антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровня вальпроевой кислоты в плазме крови.

На фоне применения рифампицина может уменьшаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтического эффекта. Поэтому может потребоваться корректировка дозы вальпроата при одновременном применении с рифампицином.

Одновременное применение с ингибиторами протеаз , такими как лопинавир и ритонавир , увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови.

Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.

Другие виды взаимодействия. Потенциально гепатотоксических лекарственных средств и алкоголь могут увеличивать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. Раздел «Особенности применения).

Поскольку вальпроевая кислота обычно не вызывает индукции ферментов, применение вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, применяющих средства гормональной контрацепции.

По той же причине ее применения тоже не приводит к уменьшению общих уровней антагонистов витамина К в плазме крови.

Однако на фоне применения препарата Вальпроат 300-Тева может отмечаться увеличение свободной фракции варфарина , поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому во время лечения антагонистами витамина К следует осуществлять особенно усиленный мониторинг уровня протромбина.

Одновременное применение вальпроата и топирамата или ацетазоламиду ассоциируется с энцефалопатией и / или гипераммониемией. У пациентов, которым применяют эти два препарата, необходимо осуществлять тщательный мониторинг на наличие симптомов гиперамониемичнои энцефалопатии.

Дети женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины. Из-за высокого тератогенный потенциал и риск нарушений развития у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, данный препарат не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярном оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Вальпроат 300-Тева, планирует беременность или забеременела.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством и должны быть уведомлены о рисках, связанных с применением препарата Вальпроат 300-Тева при беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией о рисках в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ней рисков применения данного препарата.

В частности, врач, назначает препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:

• суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;
• необходимость использования эффективных средств контрацепции;
• необходимость регулярного оценивания лечения;
• необходимость немедленного обращения к врачу при планировании или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Системная красная волчанка. Несмотря на то, что вальпроевая кислота редко вызывает нарушение функции иммунной системы, при назначении препарата больным системной красной волчанкой следует тщательно оценить соотношение польза / риск такой терапии.

Нарушение функции печени. Прежде чем начать лечение, необходимо оценить показатели функции печени, а затем проводить периодический мониторинг в течение 6 месяцев, особенно у пациентов группы риска. Необходимо иметь в виду, что на фоне применения препарата часто может возникать изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз, не сопровождается никакими клиническими признаками, особенно в начале лечения. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в том числе с определением ПВ), пересмотреть при необходимости дозирования и повторять анализы учитывая динамику показателей.

Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени с возникновением печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, особенно у пациентов, принимавших препарат Вальпроат 300-Тева с другими препаратами.

Самый высокий риск отмечается у младенцев и детей младшего возраста (до 3 лет) с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, ассоциируется с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и / или генетическим метаболическим или дегенеративным заболеванием. В возрасте от 3 лет частота развития поражений печени значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно в период между 2-м и 12-й неделями лечения и обычно на фоне политерапии противоэпилептическими препаратами.

Предупредительные признаки и проявления. Ранняя диагностика основывается, прежде всего, на клинических признаках. Следует учитывать, особенно у пациентов группы высокого риска (см. Раздел «Условия возникновения»), два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе:

• во-первых, неспецифические системные признаки, которые обычно появляются внезапно, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторным рвотой и болью в животе
• во-вторых, рецидивирующие эпилептические припадки.

Рекомендуется проинформировать пациентов или их родственников (если пациентами являются дети) о необходимости немедленно сообщать врачу при возникновении любых таких симптомов. Кроме общего медицинского осмотра, необходимо также немедленно выполнить анализы с оценкой показателей функции печени. Наиболее релевантными из стандартных анализов есть те, отражающие синтез белка и особенно, ПЧ (протромбиновое время). Подтверждение патологически низких уровней ПЧ, особенно если они сопровождаются отклонениями от нормы со стороны других лабораторных показателей (значимое снижение уровней фибриногена и факторов свертывания крови, повышенный уровень билирубина, повышенные уровни трансаминаз, см. Также раздел «Особенности применения») требует отмены препарата Вальпроат 300 Тева.

Панкреатит. Очень редко сообщалось о развитии тяжелого панкреатита, иногда с летальным следствием.

Самый высокий риск отмечается у детей младшего возраста. Этот риск снижается с возрастом. Среди факторов риска могут быть тяжелые эпилептические припадки, неврологические нарушения или комбинированная терапия противосудорожными препаратами. Печеночная недостаточность, ассоциируется с панкреатитом, увеличивает риск наступления летального исхода.

Пациенты, у которых возникает острая боль в животе, требующих немедленного медицинского обследования. В случае развития панкреатита применения вальпроата следует прекратить.

Детям до 3 лет рекомендуется применять вальпроат натрия только в качестве монотерапии, только после оценки терапевтической ценности такого лечения и риска заболеваний печени или панкреатита у пациентов этой возрастной группы до начала терапии.

В качестве меры пресечения, следует избегать совместного применения с салицилатами всем пациентам в связи с риском развития гепатотоксичности (через одинаковый путь метаболизма).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты, циркулирующей в крови, и соответствующим образом снижать дозу препарата.

Гематологические показатели. Рекомендуется контролировать показатели крови (общий анализ крови, включая определение содержания тромбоцитов, оценку времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, а также перед проведением любого хирургического вмешательства и в случае возникновения у пациентов гематом или спонтанных кровотечений (см. Раздел « побочные реакции »).

Гипераммониемия. При подозрении на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо оценить метаболические показатели до начала лечения из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитил трансферазы II типа (КПT-II) следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Повышение массы тела. Пациентов нужно предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии следует применять соответствующие стратегии для его минимизации (см. раздел «Побочные реакции»). Следует следить за массой тела в течение всего периода лечения вальпроевой кислотой.

Женщины репродуктивного возраста (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Вальпроат 300-Тева не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста или беременным за исключением случаев, когда такое лечение необходимо (т.е. если альтернативные методы лечения неэффективны или не переносятся пациенткой), из-за высокого тератогенный потенциал препарата и риск нарушений развития у младенцев, подвергавшихся воздействию препарата во время внутриутробного периода. Необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза / риск лечения в рамках регулярного контроля терапии при достижении пациенткой половой зрелости и когда женщина, получает Вальпроат 300-Тева, планирует беременность или становится беременной.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежный метод контрацепции во время лечения и быть подробно проинформированы о рисках, связанных с применением вальпроата во время беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врач, назначающий препарат, имеет убедиться в том, что пациентка незамедлительно информирована и в полной мере понимает все возможные риски, связанные с применением препарата.

В частности, пациентка должна осознавать следующее:

• характер и степень рисков, связанных с применением вальпроата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений внутриутробного развития;
• необходимость использовать эффективный метод контрацепции во время лечения;
• необходимость осуществления регулярного контроля терапии;
• необходимость неотложного обращения к врачу за консультацией, если она желает забеременеть или уже забеременела.

Для женщин, которые планируют забеременеть, необходимо заменить вальпроат альтернативным методом лечения до зачатия ребенка, если это возможно (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Терапию вальпроатом следует продолжать только после переоценки пользы и рисков для пациентки и под наблюдением врача, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств.

Нарушение интеллектуального развития после внутриутробного воздействия вальпроата (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Клинические данные свидетельствуют о том, что дети, которые подверглись воздействию вальпроата внутриутробно, имеют более высокий риск нарушения интеллектуального развития.

Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Данные исследований противоэпилептических препаратов также показали небольшое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Таким образом, следует тщательно наблюдать за пациентами в отношении любых признаков появления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения.

Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижение минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. Раздел «Побочные реакции»).

Карбапенемы. Одновременное применение препарата Вальпроат 300-Тева и карбапенемов не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболической синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванного вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерной эпилепсией (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональное сенсомоторную нейропатии, миопатии, мозжечковая атаксия, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой.

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат выводится с мочой, частично в виде кетоновых тел, очень редко это может привести к ложноположительных реакций тестов на кетонурии.

Вальпроат 300-Тева влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций. В начале лечения и при применении высоких доз вальпроевой кислоты, пациентов следует предупредить о риске развития сонливости, спутанности сознания, особенно в случае противосудорожного политерапии или при применении в комбинации с бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Препарат Вальпроат 300-Тева не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности

В качестве монотерапии вальпроатом, так и политерапия, содержащий вальпроат, ассоциированные с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития

Сообщалось, что у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удавалось.

Есть данные, свидетельствующие о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Нарушения развития

Сообщалось, что внутриутробная экспозиция препарату может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследование при участии детей дошкольного возраста, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточны языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные по долгосрочным последствиям ограничены

Данные исследований свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра и детского аутизма по сравнению с общей исследуемой популяции.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. Информацию выше и раздел «Особенности применения»).

Если женщина планирует беременность

Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценивать.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующем.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарату на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением может быть более приемлемым по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применение добавок, содержащих фолат, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильным дефектов или пороков развития через экспозицию препарату.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Риск в неонатальном периоде

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или со снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемия, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судом и расстройств сосание).

Кормления грудью

Вальпроат выводится в грудное молоко в концентрации, составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных / младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. Раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить / воздержаться от приема препарата Вальпроат 300-Тева следует принимать с учетом пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышение уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. Раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.

Вальпроат 300-Тева - это форма с замедленным высвобождением действующего вещества, которая позволяет снизить ее максимальную концентрацию в плазме крови и обеспечивает более равномерные концентрации препарата в плазме крови в течение суток.

Лечение эпилепсии. Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату.

Оптимальную дозу определяют на основе клинического ответа. Необходимо определять концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови в дополнение к клинического наблюдения в случае, когда не удается достичь адекватного контроля припадков, или при подозрении на возможное развитие побочных эффектов.

Пероральная монотерапия первой линии. Применение формы препарата Вальпроат 300-Тева с пролонгированным высвобождением позволяет применять препарат в однократной дозе.

Средняя суточная доза препарату, которую желательно принимать в начале приема пищи, чаще всего составляет:

• 25 мг / кг для новорожденных и детей;
• 20-25 мг / кг для подростков;
• 20 мг / кг для взрослых;
• 15-20 мг / кг у пациентов пожилого возраста.

Детям до 12 лет, учитывая размер таблетки и необходимость титрования дозы следует применять вальпроат в форме сиропа.

Лечение вальпроатом необходимо начинать за возможности постепенно, начиная с суточных доз 10-15 мг / кг, повышая их каждые 2-3 дня до достижения оптимальной дозы (примерно в течение недели). Может быть инициировано фазу наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуто таких доз 15 мг / кг / сут у пожилых пациентов, 20 мг / кг / сут у взрослых и подростков и 25 мг / кг / сут у детей и младенцев. Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы более 25 мг / кг у пожилых пациентов, более 30 мг / кг у взрослых и подростков и более 35 мг / кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроата в качестве монотерапии, является редко необходимыми. Если при применении препарата в этом диапазоне доз не удалось достичь адекватного контроля, дозу можно увеличивать в дальнейшем. Суточные дозы 50 мг / кг желательно разделить на 3 приема в сутки. В таких случаях необходимо усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Вальпроат 300-Тева в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. При назначении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применения вальпроата натрия необходимо начинать постепенно, как и при применении в качестве монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении в качестве монотерапии. Однако в некоторых случаях может потребоваться увеличить дозу на 5-10 мг / кг по сравнению с дозой при монотерапии препаратом.

Также следует учитывать влияние препарата Вальпроат 300-Тева на другие противоэпилептические средства (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена лечения противоэпилептическими средствами препаратом Вальпроат 300-Тева. Переход от терапии другими противоэпилептическими средствами на применение препарата Вальпроат 300-Тева качестве монотерапии должен быть постепенным, так же, как и инициирования применения препарата Вальпроат 300-Тева качестве монотерапии первой линии. При инициировании терапии препаратом Вальпроат 300-Тева дозу других противоэпилептических средств, преимущественно барбитуратов, необходимо постепенно уменьшать в течение 2-8 недель до полного прекращения.

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах. Рекомендованная начальная доза - 20 мг / кг / сут. Эту дозу необходимо увеличивать как можно быстрее к достижению минимальной терапевтически эффективной дозы, благодаря которой можно достичь желаемого клинического эффекта. Уровни вальпроата в плазме крови 45-125 мкг / мл, как правило, позволяют достичь желаемого терапевтического эффекта. Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств - 1000-2000 мг в сутки. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг в сутки. Дозы необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной клинической ответа.

Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами. Доза препарата, применяемого для профилактики рецидивов, должна быть самой низкой возможной, при которой достигается адекватный контроль острых маниакальных симптомов. Превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентками (см. Разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные эффекты»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно просматривать при регулярном оценке лечения. Как правило, препарат Вальпроат 300-Тева назначают в качестве монотерапии в низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Вальпроат 300-Тева для лечения маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.

Клиническим проявлением острого массивного передозировки кома, более или менее глубокая, что сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексия, миоз, угнетением дыхания и явлениями метаболического ацидоза миокардиальная депрессия, приводит к гипотензии, циркуляторного коллапса / шока.

Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.

Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышение внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.

В случае передозировки возможно гипернатриемия из-за наличия натрия в составе препарату.

Неотложная помощь в условиях стационара должен включать промывание желудка, которое показано в 10-12 часов после приема препарата, поддержание эффективного диуреза, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

В отдельных случаях успешно применялся налоксон. При массивном передозировке оказывались эффективными гемодиализ и гемоперфузия.

Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): миелодиспластический синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, недостаточность красного костного мозга, в том числе эритробластопения, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Сообщалось о нарушении коагуляции, болезнь Виллебранда I типа. В связи с этим до начала лечения, а также до начала проведения хирургического вмешательства и в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения необходимо выполнять анализы крови (общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, времени кровотечения и коагуляционные тесты по определению количественного содержания фактора свертывания крови VIII).

Результаты исследований: снижение содержания факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции (такие, как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения).

На фоне применения препарата Вальпроат 300-Тева число тромбоцитов может уменьшаться на 10000-30000 / мм 3. В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и преходящим. В связи с этим рекомендуется определять число тромбоцитов до начала лечения и через 3 и
6 месяцев после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг / кг / сут. Могут возникать дефициты биотина / ферментативной активности биотинидазы.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (от высыпаний к реакциям гиперчувствительности).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и / или увеличение уровней андрогенных гормонов), гипотиреоз.

Метаболические и алиментарные расстройства: увеличение аппетита и массы тела, в частности у подростков и молодых женщин, гипонатриемия, гипераммониемия, ожирение. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.

Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени. При отсутствии клинических симптомов прекращения лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: спутанность сознания, агрессия, возбуждение, нарушение внимания, галлюцинации, патологическое поведение, психомоторная гиперактивность, проблемы с обучением. Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Со стороны нервной системы: тремор, экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит через несколько минут); седация, кома, энцефалопатия, вялость, оборотный синдром паркинсонизма, атаксия, парестезии, оборотная деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей. Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (что, как правило, легко исчезают), у пациентов, которым вальпроат натрия применяли в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного внедрения применения препарата. На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, иногда приводили к возникновению транзиторной коме / энцефалопатии. Они были или изолированными, или ассоциировались с рецидивом судом, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения дозы.

Со стороны органов слуха и ушного канала: глухота (иногда необратимая), шум / звон в ушах.

Со стороны сосудистой системы: кровотечение, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, панкреатит (иногда с летальным исходом), заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат. Частоту развития этих расстройств можно существенно уменьшить с помощью очень постепенного перехода применения вальпроата и применение препарата перед началом приема пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперчувствительность, транзиторная и / или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа, ангионевротический отек, сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системной симптоматикой), нарушения роста волос (например, необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, патологические переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроевой кислотой. Однако механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. Раздел «Особенности применения»). Системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевых путей: почечная недостаточность, тубулоинтерстициального нефрит, энурез, синдром Фанкони (патофизиологический механизм до сих пор еще не выяснен).

Расстройства, связанные с беременностью и послеродовым периодом и перинатальные расстройства: нарушения интеллектуального развития после внутриутробного воздействия вальпроата (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нерегулярные менструации, аменорея, синдром поликистозных яичников, бесплодия у мужчин.

Общие расстройства: нетяжкие периферические отеки, гипотермия.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке и сухом месте для защиты от влаги. Таблетки вынимать из блистера непосредственно перед употреблением. Блистер не следует разрезать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в коробке.

По рецепту.

Меркле ГмбХ.

Людвиг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Германия.