Толанз таблетки по 10 мг, 30 шт.

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит оланзапину 10 мг;

другие составляющие: маннит (E 421), аспартам (E 951), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Таблетки диспергируются в полости рта.

Основные физико-химические свойства: 10 мг: круглые, плоские таблетки со скошенными краями, желтого цвета с линией разлома на одной стороне и тиснением «10» – на другой.

Антипсихотические средства. Код ATX N05A H03.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством и лекарственным средством, стабилизирующим настроение, с широким спектром фармакологического действия, что обусловлено воздействием на различные рецепторы. Обнаружено связывание с серотониновыми рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1-М5, адренергическим рецептором a1 и гистаминовым Н1-рецептором. В процессе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, обнаружен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к допаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, и в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина в процессе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием взрослых добровольцев выяснено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что оланзапинчутливые пациенты проявляли меньший уровень связывания со стриарными D2-рецепторами, чем другие пациенты, чувствительные к антипсихотическим лекарственным средствам и респиридону, по сравнению с пациентами, чувствительными к клозапину.

Клиническая эффективность

Во время двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительных контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин показал статистически достоверные данные улучшения как отрицательных, так и положительных симптомов.

В процессе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 больных шизофренией, шизоаффективностью и ассоциированными с этими заболеваниями расстройствами с различной степенью нарушений, связанными с депрессивными симптомами (16,6 пунктов по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение (р=0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с таким при лечении галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Оланзапин также показал сравнительную эффективность результатов с галоперидолом в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделе лечения. В процессе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таким при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.

В процессе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и в дальнейшем рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо, в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо в рамках предотвращения рецидива мании или рецидива депрессии.

В процессе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества над литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р=0,055).

В процессе 18-месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат. Длительное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом и отсрочкой рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Дети

Опыт применения лекарственного средства детям (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен в соответствии с полученными данными об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг в сутки. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные о поддержании эффекта лечения и долгосрочных исследованиях ограничены.

Абсорбция

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, максимальная концентрация его в плазме крови (Cmax) достигается через 5-8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Абсолютная биодоступность пероральной формы приема оланзапина, по сравнению с внутривенной, не установлена.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составлял примерно 93 % для концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют образованию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в процессе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у взрослых добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых пожилых добровольцев (в возрасте от 65 лет), по сравнению с более молодыми добровольцами, средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме крови был снижен (17,5 против 18,2 л/час). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пожилых добровольцев, находятся в пределах диапазона для более молодых добровольцев. У 44 больных шизофренией в возрасте от 65 лет дозировка от 5 до 20 мг в сутки не была связана с каким-либо характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин, по сравнению с мужчинами, средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/час). Однако оланзапин (5-20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (N=467), так и у мужчин (N=869).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/час). Исследования показали, что примерно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.

Пациенты, которые курят

У пациентов со слабыми нарушениями функции печени, которые курят, средний период полувыведения был более длительным (39,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,0 л/час) по сравнению с таковым у пациентов без нарушений функции печени, которые не курят (48,8 часа и 14,1 л/час соответственно).

У некурящих по сравнению с курящими (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/час).

Клиренс оланзапина в плазме крови ниже у пожилых пациентов по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. И все же значение влияния таких факторов, как возраст, пол и курение, может влиять на клиренс оланзапина в плазме крови, а период полувыведения мал по сравнению с общей изменчивостью между индивидуумами.

В процессе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Дети

Фармакокинетика оланзапина у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) и взрослых схожа. В ходе клинических исследований среднее воздействие оланзапина было примерно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков. Опыт применения лекарственного средства детям (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен в соответствии с полученными данными об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг в сутки. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные о поддержании эффекта лечения и долгосрочных исследованиях ограничены.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на исходную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата; известен риск закрытоугольной глаукомы.

Дети

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, имеющие потенциальное влияние на оланзапин

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2

Курение или применение карбамазепина повышали метаболизм оланзапина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Cmax после приема флуоксамина на 54 % у некурящих женщин и на 77 % у курящих мужчин. Средний рост AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать пониженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если инициировано лечение ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности

Назначение активированного угля снижало пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 % и должно применяться в течение 2 часов до приема или 2 часов после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапин не ингибировал основные CYP450-изоферменты (например, 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (представляющих преимущественно путь CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4, 2C19).

Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении ЦНС

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение ЦНС.

Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами с известным риском увеличения интервала QTc.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин (60 мг за один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает средний рост максимальной концентрации оланзапина на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапина на 16 %. Значение влияния этих факторов невелико по сравнению с общей изменчивостью между индивидуумами, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендуются.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами

Антигипертензивные средства. Оланзапин из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не оказывают влияния на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина. Абсорбция

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, максимальная концентрация его в плазме крови (Cmax) достигается через 5-8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Абсолютная биодоступность пероральной формы приема оланзапина, по сравнению с внутривенной, не установлена.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составлял примерно 93 % для концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют образованию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в процессе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у взрослых добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В процессе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6-12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут привести к повышению летальности, включают возраст от 65 лет, дисфагию, успокоение, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с или без аспирации), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако случаи летальности были выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В процессе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в процессе данных исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В процессе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же антипаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапия оланзапином начиналась с дозы 2,5 мг в сутки, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг в сутки.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) – это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининкиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет

Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных исходах. Иногда сообщалось о предварительном повышении массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением на предмет проявления признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В процессе клинических исследований выявлена низкая частота антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдались транзиторные асимптоматические подъемы уровня печеночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АлАТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, пациентам с ранее существовавшими состояниями, связанными с ограниченным функциональным резервом печени, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин назначают с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо с осторожностью назначать при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При внезапном прекращении терапии редко (≥0,01 % и 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.

Интервал QT. В процессе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥0,1 % – <1 %). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые предупредительные меры.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо проводить дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе или пациентам, чувствительным к факторам, снижающим порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В процессе сравнительных клинических исследований продолжительностью до одного года прием оланзапина ассоциировался со статистически значимым снижением частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в процессе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не применявшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует такому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ.

Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, так же как другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал более значительные изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, у которых уровень глюкозы изменился с нормального или пограничного до высокого, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших оланзапин в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Изменения уровня липидов следует корректировать надлежащим образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки необходимо выписывать оланзапин в таблетках в малых количествах, достаточных для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2 % пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7 % массы в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15 % массы в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по индексу массы тела (ИМТ). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,2 % пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов из группы плацебо.

В процессе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов составило 5,6 кг (при медиане применения 573 дня; N=2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % от исходной массы, при длительном применении оланзапина составляло 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,4 % пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.

Дисфагия. Нарушение эзофагеальной моторики и одышка были связаны с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В процессе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было связано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться при наличии оланзапина. В процессе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (N=1184), сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и со значимо более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падения, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Уровень прекращения терапии из-за побочных явлений был выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13 % по сравнению с 7 % соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получавших оланзапин, наблюдался более высокий уровень летальных исходов по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства с свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровень пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные. Учитывая, что в процессе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. В премаркетинговой базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Токсикологические исследования на животных

Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз большая доза по сравнению с максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозой для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равную двукратной максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в процессе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, в соответствии со снижением прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз превышающую максимальную рекомендуемую суточную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Препарат содержит аспартам (Е 951), который является производным фенилаланина, представляющим опасность для больных фенилкетонурией.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может привести к сонливости и головокружению, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т.ч. автотранспортных средств.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку существующий опыт лечения беременных оланзапин ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и длительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому нужно тщательно контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8% материнской дозы (мг/кг). Пациенткам не рекомендуется кормить грудных детей, если они принимают оланзапин.

Влияние на фертильность неизвестно.

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в день.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг/сут или 10 мг/сут при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. При условии развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировать дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждение рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг/сут. Увеличение рекомендуемой начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии необходимо проводить постепенно.

Оланзапин, таблетки, диспергирующиеся в ротовой полости, следует поместить в рот, где они быстро диспергируются в слюне, и их можно легко проглотить. Удалить целую таблетку из рта трудно. Поскольку таблетки, диспергирующиеся в ротовой полости, хрупкие, их необходимо принимать сразу после вскрытия блистера. В качестве альтернативы можно диспергировать в стакане воды непосредственно перед применением.

Оланзапин, таблетки, диспергирующиеся в ротовой полости, биоэквивалентны оланзапину, таблеткам, покрытым оболочкой, и имеют ту же скорость и величину абсорбции. Оланзапин, таблетки, диспергируемые в ротовой полости, можно применять в качестве альтернативы оланзапину, таблеткам, покрытым оболочкой.

Дети. Применение оланзапина для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности. В процессе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в день) традиционно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать у пациентов в возрасте от 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в день) можно назначать таковым пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Курильщики. Коррекция дозы зависит от наличия/отсутствия привычки к курению не требуется.

Курение может стимулировать метаболизм оланзапина. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг и в случае необходимости увеличить дозу оланзапина.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы у таких пациентов, если это показано, следует осуществлять постепенно, с осторожностью. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что говорит о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Препарат содержит аспартам (Е 951), который является производным фенилаланина, представляющим опасность для больных фенилкетонурией.

Оланзапин не рекомендован для лечения детей и подростков (до 18 лет). Исследования пациентов 13-17 лет показали различные побочные реакции: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличение уровня пролактина. Результаты, связанные с этими побочными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.

Симптомы. Очень распространенные (>10% случаев) – тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, который варьируется от седации к коме.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность развития НВС, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (<2% случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные последствия отмечались при острой передозировке на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки после приема 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфический антидот оланзапина отсутствует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендуются стандартные процедуры передозировки (например, промывание желудка, прием активированного угля). Было обнаружено, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50-60%.

Согласно клиническим проявлениям следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усугубить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥1% пациентов), связанными с применением оланзапина в процессе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерола (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюк, глюк паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалинфосфатазы, гамма креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице подведены основные побочные реакции и их частота, определенные в процессе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта.

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), редко (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить на основе наличия.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

Торрент Фармасьютикалс Лтд.

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Кади, Дист. Мехсана Гуджарат 382721, Индия.

Бхад и Макхну Маджра, Техсил: Бадди – 173205, Дист-Солан (Х.П.), Индия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.