Теваграстим р-н д/ін. 30млн. МО/0,5мл шприц №1

действующее вещество: филграстим;

1 предварительно наполненный шприц (0,5 мл) содержит филграстима 30 млн МЕ (300 мкг);

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, полисорбат 80, натрия гидроксид, сорбит (Е 420), вода для инъекций.

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор бесцветный и прозрачный.

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03A A02.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - это гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. ТеваГрастим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ (филграстим), значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. Филграстим производится по технологии рекомбинантной ДНК с помощью Е. соli (К802). У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией ТеваГрастим может вызывать незначительное увеличение циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; в некоторых из этих больных наблюдалась эозинофилия или базофилия до начала лечения. ТеваГрастим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов при использовании рекомендованных доз. Нейтрофилы, вырабатываемые в ответ на применение филграстима, демонстрируют нормальную или повышенную функциональную активность, что подтверждается анализами хемотаксичными и фагоцитарной функций. После окончания лечения филграстимом число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1-7 дней.

Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении у больных, которые проходят химиотерапию цитостатиками. Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе или миелоаблативной терапии с последующим пересадкой костного мозга. Влияния препарата на частоту лихорадки и инфекционных осложнений выявлено не было. Препарат уменьшает продолжительность лихорадки у больных, которые проходят миелоаблативную терапию с последующим пересадкой костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную трансплантации стволовых клеток периферической крови (СКПК) проводят после высокодозной цитотоксической терапии или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Инфузия СКПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая продолжительность риска геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

По сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга, применение аллогенных СКПК, мобилизованных с помощью филграстима, выявило у реципиентов более ускоренное восстановление кроветворения, что привело к значительному сокращению времени восстановления количества тромбоцитов.

Ретроспективное европейское исследование, которое оценивало использования Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми формами лейкоза, выявило повышенный риск реакций «трансплантат против хозяина», а также повышенный риск связанной с лечением смертности и общей смертности у больных, принимавших Г-КСФ. Другое ретроспективное международное исследование пациентов с острой и хронической формами миелоидного лейкоза не выявило повышенного риска реакций «трансплантат против хозяина», а также связанной с лечением смертности и общей смертности у больных. Метаанализ исследований аллогенной трансплантации, включая 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и одно исследование «случай-контроль», обнаружил влияния препарата на риск острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или связанных с лечением случаев ранней смерти.

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг / кг / сутки подкожно ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении 2 лейкаферезов получить количество СКПК, равной 4 × 106 CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, способствует планомерному проведению противовирусной и / или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Эффективность и безопасность ТеваГрастимf были оценены в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы ИИИ рака груди, легких и неходжкинской лимфомы. Не было значимой разницы между ТеваГрастимом и референтным препаратом по продолжительности тяжелой нейтропении и частоты фебрильной нейтропении.

Рандомизированные, слепые, однодозовые, перекрестные клинические исследования с участием 196 здоровых добровольцев продемонстрировали сопоставимость фармакокинетического профиля ТеваГрастима и референтного препарата при подкожном или внутривенном применении.

Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл / мин / кг. При длительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.

При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг / мл в течение 8-16 часов. Объем распределения в крови составляет около 150 мл / кг.

В онкобольных фармакокинетический профиль ТеваГрастима был сопоставим с таким референтного препарата при однократном и повторном подкожном применении.

• Сокращение продолжительности нейтропении и уменьшение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и МДС).
• Сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с высоким риском пролонгированного тяжелой нейтропении.
• Мобилизация стволовых клеток периферической крови (СКПК).
• Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 109 / л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
• Уменьшение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0 × 109 / л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности

Утилизацию остатков неиспользованного препарата необходимо проводить в соответствии с национальными требованиями. На шприцы без устройства для безопасного ввода не нужно одевать колпачок на уже использованную иглу. Использованные шприцы составляют в контейнер с прочными стенками и держат его в недоступном для детей месте. Заполненный контейнер утилизируют в соответствии с национальными требованиями. Запрещается выбрасывать использованные шприцы в мусорное ведро.

В шприцев с устройством для безопасного ввода защитное устройство предупреждает возможность нанесения ранений после использования, поэтому не требует никаких особых мер утилизации. Шприцы с устройством для безопасного ввода утилизируют в соответствии с национальными требованиями.

Безопасность и эффективность введения филграстима в один и тот же день с миелосупрессивными цитотоксическими препаратами не установлены. Из-за чувствительности миелоидных клеток, делятся быстро, миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать филграстим менее чем за 24 часа до или ранее чем через 24 часа после введения этих препаратов не рекомендуется. Предварительные данные, полученные от небольшого количества пациентов, которые одновременно получали филграстим и 5-фторурацил, свидетельствуют о риске усиления тяжести нейтропении.

Возможно взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучалась в клинических исследованиях.

Учитывая тот факт, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном применении. Хотя исследования такого взаимодействия не проводили, не существует доказательств вредного воздействия этого взаимодействия.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, наблюдали у пациентов в начале или при дальнейшем лечении филграстимом. В случае возникновения клинически значимых реакций гиперчувствительности применение филграстима необходимо прекратить и в дальнейшем не возобновлять. Не назначать филграстим пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

Побочные реакции со стороны легких

Сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, в частности интерстициальную болезнь легких, после введения Г-КСФ. Пациенты с легочными инфильтратами или пневмонией в недавнем анамнезе могут иметь более высокий риск возникновения таких реакций. Появление симптомов со стороны дыхательной системы, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, могут быть первыми признаками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Необходимо отменить филграстим и назначить соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

Сообщалось о развитии гломерулонефрита у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Обычно гломерулонефрит исчезал после снижения дозы или отмены филграстима и пегфилграстиму. Рекомендуется регулярное проведение анализа мочи.

Синдром капиллярного утечки

Сообщалось о случаях синдрома капиллярного утечки после применения Г-КСФ, это состояние характеризуется гипотонией, гипоальбуминемией, отеком и загустения крови и может представлять угрозу жизни при отсутствии своевременного лечения. Состояние пациентов, у которых развиваются симптомы синдрома капиллярного утечки, необходимо тщательно контролировать и обеспечить им стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость интенсивной терапии.

Спленомегалия и разрыв селезенки

Обычно бессимптомные случаи спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки было зафиксировано у пациентов и здоровых доноров, которые применяли филграстим. Несколько случаев разрыва селезенки были летальными. В связи с этим у таких пациентов рекомендуется контролировать размеры селезенки (например, клинический осмотр, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки у доноров и / или пациентов, которые сообщают о боли в верхней левой части живота или в левом плече. Уменьшение дозы филграстима замедляет или останавливает увеличение селезенки у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, а 3% больных потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты возможные и для некоторых немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелоидный лейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима больным с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Филграстим не рекомендуется к применению при этих заболеваниях. Особое внимание нужно обращать на дифференциальную диагностику бластного криза при хроническом миелолейкозе и острого миелолейкоза.

Острый миелоидный лейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима больным с вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им филграстим следует с осторожностью. Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у больных в возрасте до 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t (8; 21), t (15; 17) и inv (16)).

Тромбоцитопения

Сообщалось о случаях тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 × 109 / л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшения дозы филграстима.

Лейкоцитоз

В менее 5% больных, получавших филграстим в дозах более 0300000 МЕ / кг в сутки (3 мкг / кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100 × 109 / л и более. Каких-либо побочных реакций, которые непосредственно были связаны с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если после ожидаемого снижения количества лейкоцитов их численность превысит 50 × 109 / л, лечение филграстимом следует немедленно прекратить. Однако если филграстим применяется для мобилизации СКПК препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70 × 109 / л.

Иммуногенность

Как и во всех терапевтических белков, существует возможность проявлений иммуногенности. Скорость выработки антител против филграстима обычно низкая. Появление связующих антител происходит неожиданно, как и при применении других биологических препаратов; однако на сегодняшний день нет данных об их нейтрализующей активности.

Аортит

Были получены сообщения о развитии аортита после применения Г-КСФ у здоровых лиц и у онкобольных. Симптомы могут включать лихорадку, боль в животе, недомогание, боли в спине и могут сопровождаться повышением уровня маркеров воспаления (например С-реактивного белка, количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировали с помощью компьютерной томографии, и он обычно исчезал после отмены Г-КСФ.

Особенности применения, связанные с сопутствующими заболеваниями

Особые предостережения при серповидно-клеточная аномалии и серповидно-клеточная анемии

У пациентов с серповидно-клеточная аномалией эритроцитов или серповидно-клеточная анемией на фоне применения филграстима наблюдались случаи серповидно-клеточная кризис, иногда с летальным исходом. Поэтому больным с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточная анемией филграстим следует назначать с осторожностью.

Остеопороз

Пациентам с сопутствующим остеопорозом, получающих непрерывную терапию филграстимом течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костной ткани.

Особые предостережения для пациентов с онкологическими заболеваниями

Не следует назначать филграстим для увеличения дозировки цитотоксической химиотерапии сверх установленных пределов.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапии

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, тогда как повышенные дозы химиопрепаратов обнаруживали более выраженной токсичностью, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций (см. Инструкцию по применению соответствующего химиотерапевтического препарата).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленным миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение СКПК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие особые предостережения

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников (например, в тех, кто подвергался интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижен.

Иногда у больных, получавших высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, включая венооклюзийной болезни и нарушение водного обмена.

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, получавших гранулоцитарный колониестимулирующий фактор после аллогенной трансплантации костного мозга.

Сообщалось о повышенной гемопоэтической активности костного мозга в ответ на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, проявлялась во временно положительных результатах сканирования костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов сканирования костей.

Особые предостережения для пациентов, которые проходят мобилизацию СКПК

Мобилизация

Проспективное рандомизированное сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в одной и той же популяции больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34 + клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения больного.

До назначения цитотоксических средств

У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации СКПК до рекомендованного минимального уровня (≥ 2,0 × 106 CD34 + клеток / кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие препараты, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация СКПК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных стволовых клеток периферической крови

Оценивая количество СКПК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты протокового цитометрического анализа количества CD34 + клеток зависят от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанных на исследованиях, проведенных в других лабораториях. Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34 + клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после проведения химиотерапии с применением высоких доз химиопрепаратов свидетельствуют о сложной, но постоянную зависимость. Рекомендуемая минимальное количество СКПК составляет ≥ 2,0 × 106 CD34 + клеток / кг и базируется на опубликованных данных об опыте надлежащего восстановления гематологических показателей. Количество клеток-предшественников, больше это значение, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество, меньше указанной, - более медленной нормализацией состава крови.

Особые предостережения для здоровых доноров, которые проходят мобилизацию СКПК

Мобилизация СКПК не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация СКПК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства стволовых клеток, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.

Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донорам возрасте до 16 лет или более 60 лет не оценивались.

Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 × 109 / л) после применения филграстима и проведения лейкафереза ​​наблюдалась у 35% испытуемых. Среди них было 2 случая тромбоцитопении менее 50 × 109 / л, что связали с проведением процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более чем одного лейкафереза ​​особое внимание нужно обращать на доноров, у которых количество тромбоцитов в лейкафереза ​​составляет менее 100 × 109 / л; в общем аферез не следует проводить, если количество тромбоцитов менее 75 × 109 / л.

Лейкаферез не следует проводить у доноров, которым назначены антикоагулянты или у которых есть нарушения гемостаза.

По донорами, которые принимают Г-КСФ для мобилизации СКПК, нужно наблюдать до нормализации гематологических показателей.

В доноров, которые получают Г-КСФ, наблюдались временные цитогенетические нарушения. Значимость этих изменений неизвестна. Однако не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза ​​рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами стволовых клеток в течение по крайней мере 10 лет для обеспечения мониторинга долгосрочной безопасности.

Особые предостережения для реципиентов аллогенных СКПК, мобилизованных филграстимом

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунологической взаимодействия аллогенных СКПК и реципиента присущий больший риск развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые предостережения для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией

Не следует назначать филграстим пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении, в которых развивается лейкоз или имеющие признаки развития лейкоза.

Определение количества клеток крови

Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и временное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, требующие тщательного контроля количества клеток.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особую осторожность следует проявлять в случае диагностики тяжелых хронических нейтропении. Необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

В клинических исследованиях только у небольшого количества (3%) пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Это наблюдение было сделано только у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания; их связь с лечением филграстимом не определен. В около 12% больных с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях оказались аномалии, в том числе моносомий 7. В настоящее время не установлено, длительное лечение филграстимом развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Таким пациентам рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Другие особые предостережения

Следует исключить такие причины временной нейтропении, как вирусные инфекции.

У незначительного количества пациентов оказывались гематурия и / или протеинурия, для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и больным с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые предостережения для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Определение количества клеток крови

Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро оказывается лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2-3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем - в первые две недели лечения - не реже 2 раз в неделю и во время поддерживающего лечения - по меньшей мере один раз в неделю или в 2 недели.

Если доза филграстима 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту ли не ежедневно, через некоторое время начинаются сильные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или настоящего минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.

Риск, связанный с применением высоких доз миелосупрессивных препаратов

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленным миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения вместе с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. Выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, которые вызывают миелосупрессии

Нейтропения может быть обусловлена ​​инфильтрацией костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций (такими как бактерии группы Mycobacterium avium) или опухолями (лимфома). Таким пациентам, кроме назначения филграстима для лечения нейтропении, следует применять специфическое лечение основного заболевания. Влияние филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.

Оговорки

Сорбит. ТеваГрастим содержит сорбит (Е 420). Следует учитывать аддитивный эффект одновременного применения лекарственных средств, содержащих сорбит (или фруктозу), и потребление сорбита (или фруктозы) с пищей. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ПЗФ) нельзя применять этот препарат, кроме случаев, когда это крайне необходимо. У младенцев и маленьких детей (в возрасте до 2 лет) ПЗФ может быть еще не диагностирована. Лекарственные средства (содержащие сорбит / фруктозу), которые вводятся внутривенно, могут угрожать жизни и не должны назначаться этой категории пациентов, за исключением случаев острой клинической необходимости и отсутствии альтернативы. Прежде чем назначать этот препарат, нужно выяснить подробный анамнез симптомов ПЗФ у каждого пациента.

Натрий. 1 предварительно наполненный шприц ТеваГрастима содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически свободный от натрия.

Прослеживаемость. Для улучшения видстежуваности гранулоцитарных колониестимулирующий фактор в медицинской карточке пациента следует четко указывать торговое название назначенного препарата.

Филграстим может иметь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. После применения филграстима может возникнуть головокружение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Беременность. Данные по применению филграстима беременным женщинам ограничены или отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Повышенная частота потери эмбрионов наблюдалась у животных при высокой кратности клинической экспозиции и при наличии токсичности для самки. Имеются сообщения о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Филграстим не рекомендуется в период беременности.

Кормления грудью. Неизвестно, проникает филграстим или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев, которых кормят грудью. Решение о прекращении кормления грудью или прерывания / прекращения терапии филграстимом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность. В исследованиях на животных установлено, что филграстим не влияет на их репродуктивную функцию и фертильность.

Лечение должно проходить в сотрудничестве с онкологическим центром, имеет необходимое диагностическое оборудование, и специалистами с достаточным опытом работы в сфере гематологии и лечения с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Процедуры мобилизации и афереза ​​клеток должны проводить специалисты с достаточным опытом работы в этой области и при наличии адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Обычная цитотоксическое химиотерапия

Дозировка

Рекомендуемая доза ТеваГрастима составляет 0500000 МЕ (5 мкг) / кг массы тела один раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях подкожно вводили дозу 23 млн МЕ (230 мкг) / м2 / сут (4,0-8,4 мкг / кг массы тела в сутки).

Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не восстановится до нормальных значений. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, ожидаемая продолжительность терапии, необходимая для выполнения этих критериев, составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность лечения может значительно увеличиться (до 38 дней) в зависимости от типа, доз и схемы цитотоксической химиотерапии, которую применяют.

Конечно временное увеличение числа нейтрофилов наблюдается через 1-2 дня после начала лечения филграстимом пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию филграстимом не следует прерывать до того, как количество нейтрофилов после ожидаемого максимального снижения не восстановится до нормальных значений. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, раньше ожидаемого максимального снижения числа нейтрофилов.

Способ применения

ТеваГрастим можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий на 5% растворе глюкозы. Более желательно подкожный путь введения, поскольку данные из клинических испытаний разового применения о том, что при внутривенном введении продолжительность эффекта филграстима может уменьшаться. Клиническая релевантность этих данных по многократного использования не выяснена. Путь введения следует выбирать в зависимости от особенностей каждого клинического случая.

Шприц без устройства для безопасного ввода и предотвращения ранений иглой или повторного использования.

Шприц с устройством для безопасного ввода и предотвращения ранений иглой или повторного использования

1. Продезинфицируйте место введения салфеткой, смоченной в спиртовом растворе. Зажмите участок кожи между большим и указательным пальцами, не перегибайте ее.

2. Введите иглу на всю длину в кожу.

3. Слегка потяните на себя поршень шприца, чтобы проверить, при введении не проколот кровеносный сосуд. В случае, если вы заметили кровь в шприце, извлеките иглу и введите ее повторно в другой участок кожи.

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время.

Во избежание боли лучше всего ежедневно менять место введения.

Шприцы без устройства для безопасного ввода

Вводить препарат следует медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами.

После введения препарата, сначала извлекают иглу, а затем отпускают кожу.

Для каждой последующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение ТеваГрастима, что остался в шприце.

Шприцы с устройством для безопасного ввода

Вводить препарат следует медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами до полного введения дозы и остановки движения поршня шприца.

Запрещается прикладывать чрезмерных усилий при нажатии на поршень.

После введения препарата извлекают иглу, продолжая нажимать пальцем на поршень, а затем отпускают кожу.

После того как палец снимут с поршня, защитное устройство шприца быстро опустится на иглу, чтобы закрыть ее.

Для каждой последующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение ТеваГрастима, что остался в шприце.

Миелоаблативную терапия с последующей трансплантацией костного мозга

Дозировка

Рекомендованная начальная доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг массы тела в сутки.

Первую дозу ТеваГрастима следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. Табл. 1).

Таблица 1

Способ применения

ТеваГрастим можно вводить путем 30-минутной или 24-часовой инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. ТеваГрастим следует разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы для инфузий.

Мобилизация стволовых клеток периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией СКПК

Дозировка

Для мобилизации СКПК при применении в качестве монотерапии рекомендуемая доза филграстима составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг в сутки в течение 5-7 дней подряд. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза ​​назначения филграстима в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации СКПК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза составляет 0500000 МЕ (5 мкг) / кг в сутки, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого максимального снижения не восстановится до нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста абсолютного числа нейтрофилов с менее 0,5 × 109 / л до более 5,0 × 109 / л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно лишь одного лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Способ применения

При применении филграстима для мобилизации СКПК в качестве монотерапии препарат можно вводить в виде непрерывной 24-часовой п инфузии или путем подкожной инъекции. Для инфузии лекарственное средство ТеваГрастим разводят в 20 мл 5% раствора глюкозы для инфузий.

При применении филграстима для мобилизации СКПК после миелосупрессивной химиотерапии препарат следует вводить путем подкожной инъекции.

Мобилизация стволовых клеток периферической крови у здоровых доноров для аллогенной трансплантации СКПК

Дозировка

Для мобилизации СКПК у здоровых доноров филграстим следует вводить в дозе 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг в сутки в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез следует начинать на 5-й день терапии и в случае необходимости продлить до 6-го дня с целью получения 4 × 106 CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.

Способ применения

Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Тяжелая хроническая нейтропения

Дозировка

Врожденная нейтропения. Рекомендованная начальная доза составляет 1200000 МЕ (12 мкг) / кг в сутки однократно или в несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения. Рекомендованная начальная доза составляет 0500000 МЕ (5 мкг) / кг в сутки однократно или в несколько введений.

Коррекция дозы. Филграстим следует вводить ежедневно путем подкожной инъекции к достижению и стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5 × 109 / л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1 или 2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 × 109 / л до 10 × 109 / л. Больным с тяжелыми инфекциями можно использовать схему с более быстрым увеличением дозы. В клинических исследованиях 97% пациентов, ответивших на лечение, дали полный ответ после введения дозы ≤ 2400000 МЕ (24 мкг) / кг в сутки. Безопасность применения филграстима при длительном лечении пациентов с тяжелой хронической нейтропенией дозами, превышающими 2400000 МЕ (24 мкг) / кг в сутки, не установлена.

Способ применения

Врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения. Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Дозировка

Для устранения нейтропении. Рекомендованная начальная доза составляет 0100000 МЕ (1 мкг) / кг в сутки с увеличением дозы максимально до 0400000 МЕ (4 мкг) / кг в сутки до стойкой нормализации количества нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов более 2,0 × 109 / л). В клинических исследованиях более 90% пациентов ответили на этот дозирования, достигнув восстановления числа нейтрофилов в среднем за 2 суток.

Незначительном количестве пациентов (менее 10%) была необходима доза до 1 млн МЕ (10 мкг) / кг в сутки для устранения нейтропении.

Для поддержания нормального количества нейтрофилов. После устранения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента для поддержания числа нейтрофилов более 2,0 × 109 / л. В клинических исследованиях доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки с 1 по 7 день недели была достаточной для поддержания абсолютного количества нейтрофилов более 2,0 × 109 / л со средней частотой введения 3 раза в неделю. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов более 2,0 × 109 / л может потребоваться длительное применение препарата.

Способ применения

Устранение нейтропении или поддержания нормального количества нейтрофилов. Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Особые категории пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста

Клинические исследования филграстима включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но специальных исследований применения этой группе больных не проводилось, таким образом, специфических рекомендаций относительно дозирования сделать нельзя.

Применение пациентам с нарушением функции почек или печени

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не требуют коррекции дозы, поскольку исследования показали, что их фармакокинетические и фармакодинамические показатели подобны у здоровых добровольцев.

Применение детям с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

65% пациентов, принимавших участие в программе клинических исследований лечения тяжелой хронической нейтропении, были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения была очевидна для этой возрастной группы, которая включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Не было разницы в профилях безопасности для детей, которые лечились от тяжелой хронической нейтропении.

Клинические исследования показали одинаковую эффективность и безопасность филграстима для взрослых и детей, получавших цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозированию для детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Обращение с препаратом

Препарат ТеваГрастим при необходимости разводят 5% (50 мг / мл) раствором глюкозы для инфузий.

Разведение до конечной концентрации менее 0200000 МЕ (2 мкг) / мл не рекомендуется ни при каких условиях.

Раствор должен быть визуально проверенный перед применением. Только прозрачный раствор без видимых частиц может быть использован.

Если филграстим разводится до концентрации менее 1500000 МЕ (15 мкг) / мл, необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг / мл. Например, при разведении общей дозы филграстима меньше 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20% (200 мг / мл) раствора альбумина человека.

ТеваГрастим не содержит консервантов. Поэтому за возможного риска микробной контаминации шприцы с препаратом предназначены только для одноразового применения.

Разведенный 5% раствором глюкозы ТеваГрастим совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора для инфузий - 24 часа при температуре от 2 до 8 ° С. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если препарат не был введен сразу после разведения, время и условия хранения к использованию является ответственностью пользователя и обычно составляют не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С, если только разведение не было проведено в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Случайное однократное замораживание шприцев не влияет на стабильность ТеваГрастима.

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения филграстимом идентичны у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Действие филграстима при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% в течение 1-2 дней и затем возвращается к норме в течение 1-7 дней.

Наиболее серьезные побочные реакции, которые могут возникать при лечении филграстимом, включают: анафилактические реакции, серьезные побочные реакции со стороны легких (включая интерстициальную пневмонию и ОРДС), синдром капиллярного утечки, тяжелую спленомегалию / разрыв селезенки, трансформацию в МДС или лейкоз у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, реакцию «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток периферической крови, и серповидно-клеточная кризисов у пациентов с серповидно-клеточная анемией.

Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях: гипертермия, мышечно-скелетные боли (который включает боль в костях, боли в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, мышечно-скелетные боли в грудной клетке , боль в шее), анемия, тошнота, рвота. В клинических исследованиях с участием онкологических больных мышечно-скелетные боли легкий или умеренный у 10% пациентов и тяжелым у 3% пациентов.

Побочные реакции, полученные в результате клинических исследований и спонтанных сообщений, приведены в таблице 2. В каждой подгруппе по частоте побочные реакции размещены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2
  
  

a - Див. подразделение «Описание отдельных побочных реакций».

b - Булы сообщение о реакции «трансплантат против хозяина» и летальные случаи у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Описание отдельных побочных реакций»).

c - Включае боль в костях, боли в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, мышечно-скелетные боли в грудной клетке, боль в шее.

d - Випадкы наблюдались в послерегистрационный период у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или СКПК мобилизацию.

e - Побични реакции, с более высокой частотой возникают у пациентов, принимающих филграстим по сравнению с частотой в группе плацебо и связанные с последствиями основного онкологического заболевания или цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных побочных реакций

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксии, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, которые развивались в начале или при дальнейшем применении препарата во время клинических исследований и в послерегистрационный период. Всего таких реакций было больше после внутривенного применения препарата. Иногда восстановление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, свидетельствует о причинно-следственная связь. В случае возникновения серьезных аллергических реакций применение филграстима следует прекратить и в дальнейшем не возобновлять.

Побочные реакции со стороны дыхательной системы

Во время клинических исследований и в послерегистрационный период сообщали о побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальное заболевание легких, отек легких, легочные инфильтраты, иногда приводили к дыхательной недостаточности или острого респираторного дистресс-синдрома, которые могут иметь летальный исход (см. Раздел « особенности применения »).

Спленомегалия и разрыв селезенки

При применении филграстима были зафиксированы случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными (см. Раздел «Особенности применения»).

Синдром капиллярного утечки

Сообщалось о случаях синдрома капиллярного утечки при применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Обычно они наблюдаются у пациентов с прогрессирующими злокачественными заболеваниями, сепсисом, при одновременном приеме нескольких химиотерапевтических препаратов или при аферез (см. Раздел «Особенности применения»).

Кожный васкулит

Сообщалось о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших филграстим. Механизм васкулита у пациентов, получающих филграстим, не выяснен. При длительном применении о кожный васкулит сообщали у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (количество лейкоцитов> 50 × 109 / л) наблюдался у 41% здоровых доноров, транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 × 109 / л) после применения филграстима и проведения лейкафереза ​​наблюдалась у 35% доноров (см. Раздел «Особенности применения») .

Синдром Свита

У пациентов, получавших филграстим, сообщали о случаях синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Псевдоподагра (хондрокальциноз)

Сообщалось о псевдоподагру (хондрокальциноз) в онкобольных, получавших филграстим.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. Разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»).

Дети

Данные клинических исследований с участием детей демонстрируют одинаковую эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получавших цитотоксическую химиотерапию, что свидетельствует об отсутствии возрастных различий в фармакокинетике филграстима. Единственной побочной реакцией, о которой постоянно сообщали, был мышечно-скелетные боли, не отличается от опыта применения взрослым. Недостаточно данных для дальнейшей оценки применения филграстима детям.

Другие особые категории пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста

Не наблюдалось каких-либо общих различий безопасности и эффективности у лиц старше 65 лет по сравнению с взрослыми лицами более молодого возраста (> 18 лет), которые получали цитотоксическую химиотерапию; клинический опыт не выявил различий по терапевтического ответа у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов более молодого возраста.

Недостаточно данных для оценки применения филграстима гериатрическим пациентам с другими утвержденными показаниями филграстима.

Пациенты детского возраста с тяжелой хронической нейтропенией

Сообщалось о случаях снижения плотности костной ткани и остеопороза у детей с тяжелой хронической нейтропенией, получавших длительное лечение филграстимом.

2,5 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке.

Несовместимость

ТеваГрастим нельзя разводить растворами хлорида натрия.

ТеваГрастим нельзя смешивать с другими препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и рядом пластмасс, этого не происходит при разведении способом, указанным в разделе «Способ применения и дозы».

По 0,5 мл (30 млн МЕ) в стеклянном шприце одноразового использования с перманентно присоединенной иглой и защитным колпачком, с или без устройства для безопасного ввода и предотвращения ранений иглой или повторного использования.

1 шприц в картонной коробке.

По рецепту.

Тева Фарма Б.В.

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.

Ул. Эли Хурвиц 18 Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.