Тенофовіру дизопроксилу фумарат табл. 300мг №30

действующее вещество: tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; крахмал прежелатинизированный; стеарат магния; краситель Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (состав: гипромелоза; индигокармин (E 132); лактоза, моногидрат; титана диоксид (E 171); триацетин).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, миндалевидной формы, с гравировкой "Н" с одной стороны и "123" - с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX J05A F07.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозида монофосфата (нуклеотид). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовир дифосфат, являющийся обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом деоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не показал влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, относящиеся к вирусу ВИЧ

ВИЧ - антивирусная активность in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB, составляет 1-6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изота. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧBaL в основных моноцит/макрофаг клетках. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC50 в 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов (см. «Результаты клинических исследований»). Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, уже леченным антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе приводит к низкому уровню пониженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations ― с TAMs), включавшими либо M41L, либо L210W мутацию обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение с помощью тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, относящиеся к вирусу гепатита B (HBV)

Противовирусная активность в отношении HBV in vitro: антивирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG 2 2.2.15. Величины EC50 для тенофовира были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л с величинами CC50 (50% концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовиру дизопроксила фумарата. В клеточных анализах штаммы HBV, обуславливающие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,7–3,4 сравн. Штаммы HBV, обусловливающие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,6 Штаммы HBV, обуславливающие мутации, связанные с резистентностью к адефовиру rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 2,9–10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с величинами EC50, кратными 1,5 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. К пациентам, получавшим лечение, вошли те, которые не проходили предварительно проходили лечение ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с начальными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксила. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовир монофосфат и в активный компонент - тенофовир дифосфат.

Всасывание. После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Введение многочисленных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Cmax, AUC0 и Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3 32 2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с пищей. При пероральном введении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составила примерно 25%. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax - примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после обильной жиры пищи, медианное значение Cmax в сыворотке крови было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение. После внутривенного введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. После перорального введения тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется до многих тканей, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и содержании кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белком плазмы или сыворотки крови составило менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях значительно выше (примерно в 300 раз), чем наблюдаемые in vivo, тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro, опосредуемый какими-либо основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3D6, , CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации в 100 мкмоль/л не оказывал влияния на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и метаболизирующихся CYP450 лекарственных препаратов маловероятны.

Вывод. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс был оценен примерно в 230 мл/ч/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренс был оценен примерно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ток в проксимальную канальцевую клетку с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток в мочу с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 ).

Линейность-нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию повторного введения при каком-либо уровне дозы.

Возраст. Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (более 65 лет) не проводились.

Пол. Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.

Этническая принадлежность. Фармакокинетику в разных этнических группах специально не исследовали.

Применение для детей и подростков

ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивали у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (±СВ) Cmax составил 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau – 3,39±1,22 мкг·ч/мл. Экспозиция тенофовира, достигнутая у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была похожа на экспозицию, достигаемую у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде.

Хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (возрастом от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), было подобно воздействию, достигнутому у взрослых у взрослых. при получении одной пероральной дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата).

У детей от 12 лет и у детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились.

Почечные нарушения. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями разной степени, определявшимися в соответствии с первоначальным значением клиренса креатинина (нормальная функция почек; 50–79 мл/мин, умеренные – при CrCl 30–49 мл/мин и тяжелые – при CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) к тенофовиру увеличилась с 2 185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с CrCl > 80 мл/мин до соответственно 3 064 (30 %) нг·ч/мл , 6009 (42%) нг·ч/мл и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (CrCl < 10 мл/мин), нуждавшихся в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0-48h 42 857 нг·ч /мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов с ESRD и нуждающихся в диализе (см. Способ применения и дозы).

Фармакокинетику тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ESRD, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или другими формами диализа, не исследовали.

Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных о рекомендациях по дозировке (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночные нарушения. Однократную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (%CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг·час/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) ) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нг·час/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2 740 (44,0 %) нг·час/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклетенная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови не воспроизводимого период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель у стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Инфекция ВИЧ-1

Таблетки препарата Тенофовира дизопроксила фумарат назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Тенофовира дизопроксила фумарат назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИЗТ) или токсичностью, исключающими применение лекарственных средств первой линии пациентам в возрасте от 12 до 18 лет.

Выбор препарата Тенофовира дизопроксила фумарат для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых:

• скомпенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и (или) фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»).
• подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков от 12 до < 18 лет с:

компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, т.е. активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст до 12 лет.

Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.

Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь вывода тенофовира, можно заключить, что вероятность взаимодействий, опосредуемых CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низка.

Не рекомендуется одновременное применение. Тенофовиру дизопроксила фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид.

Тенофовиру дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурирующие за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например с цидофовиром). и (или) лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать одновременного или недавнего применения нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. «Особенности применения»).

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение, если он применяется с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Остальные взаимодействия. Взаимодействия между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими медицинскими препаратами, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены ниже в таблице 1 (увеличение отмечено «↑», уменьшение ― «↓», отсутствие изменений ― «↔», дважды ― «bid» и один раз в сутки ― «qd»).

Взаимодействие между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

Таблица 1

Общие

Перед началом терапии тенофовиром дизопроксила фумаратом, анализ на антитело к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже разделы «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1: поскольку не доказано, что эффективное угнетение вируса антиретровирусным лечением Тенофовира дизопроксила фумарат существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи следует принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B: пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

• Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид.
• Тенофовиру дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышения системной экспозиции к диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщали о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование 250 мг диданозина, вводимого вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином частотой введения 1 раз в до.

Воздействие на почки и кости у взрослых

Воздействие на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен до < 50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел Побочные реакции, проксимальная тубулопатия). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск почечной токсичности. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи ОПН после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема тенофовира дизопроксила фумарата с НПВП почечную функцию необходимо контролировать должным образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Не были проведены клинические оценки тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путем – почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир – известный нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном введении. Если только нет необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такое применение избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции почек. Почечную безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучали в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе.

Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовир дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения перевешивает потенциальные риски. Пациентам с ОПН (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, требующим гемодиализа, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечению, следует откорректировать интервал дозировки и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Воздействие на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах. и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости (МЩК) позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно большими в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержащую усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Костные аномалии (которые редко были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Воздействие на почки и кости в педиатрической популяции

Есть неопределенности, связанные с долговременными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть установлена ​​полностью. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки крови и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было выявлено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

См. раздел выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. способ применения и дозы), поэтому не следует назначать лечение тенофовира дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.

Воздействие на кости

Тенофовира дизопроксила фумарат может вызвать снижение МЩК. Влияние изменений МЩК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов в настоящее время неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, следует обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Болезни печени. Данные по безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT) ограничены. У таких пациентов более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры следует контролировать более внимательно.

Обострение гепатита

Обострение при лечении. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B относительно часты и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, следовательно, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщали об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщали о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует контролировать функциональное положение печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострение гепатита особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Применение с определенными антивирусными препаратами при вирусе гепатита С. При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/ велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофвира в при фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/ велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/ воксилапревира из тенофовира дизопроксила фумаратом, назначенного в сочетании со стимулируемым ВИЧ повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать по поводу побочных реакций, связанных с.

Характеристики массы тела и метаболизма. Во время антиретровирусной терапии у пациентов наблюдается увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны как с терапией, так и с образом жизни. Относительно липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, в то время как относительно увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для какого-либо конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействия inutero.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванной ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты следует учитывать для любого ребенка, подвергшегося влиянию аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться спустя многие месяцы после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) продолжительным влиянием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста

Применение тенофовира дизопроксила не исследовали пациентам старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата.

Тенофовира дизопроксила фумарат в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не следует применять этот препарат.

Не были проведены исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

Беременность

Большое количество данных о применении препарата беременным (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовиром дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсического воздействия на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление грудью

Было обнаружено, что тенофовир проникает в грудное молоко женщины. Существует недостаточное количество информации о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому тенофовир дизопроксила фумарат не следует применять в период кормления грудью.

В целом, как правило, ВИЧ- и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ- или HBV-инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния на применение тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность обнаружено не было.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей.

Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть:

• лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно длиться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с обнаружением анти-НВе) или до сероконверсии HBs или до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии;
• лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно длиться по меньшей мере до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия подходит для пациента.

Дети

ВИЧ-1: для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза тенофовира дизопроксила фумарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей (см. разделы «Побочные реакции» и « Фармакодинамика»).

Хронический гепатит B: для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза тенофовира дизопроксила фумарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей (см. разделы «Побочные реакции» и « Фармакодинамика»). Оптимальная продолжительность лечения в настоящее время неизвестна.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно быстрее принять препарат с пищей, затем соблюдать обычное расписание приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенофовира дизопроксила фумарат, и с момента должного приема прошло более 12 часов, то есть почти пора принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 ч после приема Тенофовира дизопроксила фумарат у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема Тенофовира дизопроксила фумарат, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. В настоящее время нет данных, на основе которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное влияние тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены. Оценку показателей безопасности при легких почечных нарушениях (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводили. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превосходящей риск. Корректировка интервала дозировки рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу применения для пациентов с незначительными почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки Тенофовира дизопроксила фумарата каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с различными степенями почечной нарушенности, в том числе терминальной стадией. нуждались в гемодиализе. однако такая дозировка не была подтверждена в рамках клинических исследований. В результате клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов следует внимательно контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, так что применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:

• при тяжелых почечных нарушениях: по 1 таблетке Тенофовира дизопроксила фумарата принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке Тенофовира дизопроксила фумарата каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа (в общем, прием 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4 часа каждый час или после 12 часов). .

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в клинических исследованиях. Есть основания предположить, что длительный интервал дозирования Тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек следует контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов, не применяющих гемодиализ, с клиренсом < 10 мл/мин.

Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. «Особенности применения»).

Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в корректировке дозы (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При прекращении приема Тенофовира дизопроксила фумарата пациентами с хроническим гепатитом B, сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Таблетки Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать 1 раз в сутки, перорально, с едой.

Если пациенты испытывают трудности с глотением, таблетки Тенофовира дизопроксила фумарат можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и выпить.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Симптомы

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. разделы «Побочные реакции»), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.

Лечение

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовали.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщали о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), иногда приводившие к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовират дизопроксила фу. Для пациентов, принимающих Тенофовиру дизопроксила фумарат, рекомендуется контроль над почечной функцией (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте от незначительной до средней степени. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Редко сообщали о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться около 25% пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в пределах которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в пределах которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (как фумарат) (n=299) или ставудин (n=301) в сочетании с ламивудином и эфавиренцем в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в пределах которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила. (n = 426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После начального снижения дозы примерно до 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта-Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м2 (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения, ежегодное снижение по сравнению с начальным уровнем функции почек, о котором сообщали у пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, составило 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта-Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м2 на год (по уравнению MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивали во время двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в пределах которого пациенты получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином n = 45), или энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке крови ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл до 48 нед. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Сообщалось, что субъекты с высоким показателем печеночных нарушений по классификации Чайлда-Пью-Туркотта на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентны к ламивудину. Новые побочные реакции к тенофовиру дизопроксила фумарата не были обнаружены в исследовании, в котором пациенты, резистентные к ламивудину, получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила 4

Побочные реакции с потенциальным (по меньшей мере возможным) отношением к лечению указаны ниже классов систем органов и частоты. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке убывания проявлений. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/ 10 000 к <1/1000).

Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

Таблица 2

1 - Побочная реакция может возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром дизопроксила фумаратом в случае отсутствия этого заболевания.

2 - Побочная реакция была установлена ​​во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена ​​по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с начальными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. "Особенности применения").

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40–60% системной экспозиции диданозина, что увеличивает риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщали о случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические отличия. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения (см. «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общеопределенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным влиянием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В

Обострение гепатита в течение лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ в течение лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением начального уровня в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. В течение лечения рекомендуется контроль функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения исцеления. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. «Особенности применения»).

Применение подросткам

ВИЧ-1

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечали таковым у взрослых во время клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели минеральной плотности костей (МЩК), наблюдавшиеся при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

Хронический гепатит B

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

Снижение МЩК наблюдалось у HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МЩК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводили. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать почечную функцию всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Тенофовиру дизопроксила фумарат (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В случае побочных реакций необходимо обратиться к врачу.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30ºС в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед.

Юнит III, Формулейшн Забор № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия