Темодал капсусы по 20 мг в саше, 5 шт.

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг темозоломида;

другие составляющие: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

оболочка капсулы по 20 мг: желатин, диоксид титана (E 171), натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (E 172).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы, имеющие крышечку и белый непрозрачный корпус. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке – TEMODAL; на корпусе – две полоски, соответственно 20 mg или 100 mg и Schering-Plough Лого. Цвет крышечек капсул соответствует дозировке: для 20 мг – желтый, для 100 мг – непрозрачный розовый.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATХ L01A X03.

Темозоломид – это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, возникающие вследствие этого цитотоксические поражения включают механизм аберантного восстановления метилового остатка.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам – 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамиду (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием ДНК, главным образом в положении О6 и N7 гуанина. Относительно AUC темозоломида экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель t1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида – 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 мин после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 ч). После перорального приема 14С-меченного темозоломида среднее выведение 14С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в значительной степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР, учитывая показатель AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Выведение. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы крови составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14С – почки. После приема внутрь приблизительно 5–10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, а остальные выводятся в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрация в плазме крови возрастает в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме крови, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости пациента. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в комбинации с радиотерапией и затем в качестве монотерапии;
• детей от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Темодал противопоказан пациентам с:

• повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому вспомогательному веществу;
• повышенной чувствительностью к дакарбазину (ДТИК);
• тяжелой формой миелосупрессии.

Исследования взаимодействий проводились только при участии взрослых пациентов.

В ходе отдельного исследования I фазы применения препарата Темодал с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита – МТИК.

Применение Темодала во время еды приводило к снижению Cmax на 33% и снижению показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax клинически значимо, не следует принимать препарат Темодал во время еды.

Учитывая данные фармакокинетических исследований II фазы, совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс препарата Темодал. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследование влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводилось. Однако поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Темодал с другими веществами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация таких инфекций, как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались во время лечения Темодалом (см. раздел «Побочные реакции»).

Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших Темодал в комбинации с радиотерапией, в том числе при одновременном применении со стероидами.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение Темодалом в комбинации с радиотерапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, получающих одновременно Темодал и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если Темодал применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих Темодал, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях по поводу дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими признаками гепатита В (в том числе с активным заболеванием) должны получить консультацию эксперта по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов следует обследовать и принимать решения по терапии.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение Темодалом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения препарата Темодал, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск относительно продолжения лечения. Токсическое влияние на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения Темодалом.

Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота часто ассоциируются с применением препарата Темодал, поэтому антиэметическую терапию можно проводить перед или после применения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиэметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные характеристики. У пациентов, получавших препарат Темодал, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Темодал такие лабораторные показатели должны отвечать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов  1,5 ´ 10(9)/л, количество тромбоцитов  100 ´ 10(9)/л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5 '10(9)/л, а количество тромбоцитов не превысит 100'10(9)/. Если абсолютное количество нейтрофилов 109/л или количество тромбоцитов 10(9)/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2/сут.

Дети. Нет клинического опыта применения препарата Темодал детям до 3 лет. Опыт применения препарата детям старшего возраста и подросткам очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (более 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами помладше. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал пациентам пожилого возраста.

Пациенты женского пола. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темодалом, а также в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения.

Пациенты мужского пола. Темодал может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам, получающим лечение темозоломидом, рекомендуется не планировать зачатие ребенка в течение не менее 3 месяцев после применения последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться по криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал.

Лактоза. Поскольку Темодал содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, тотальному дефициту лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Натрия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть можно утверждать, что оно практически не содержит натрия.

Способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами может быть незначительно нарушена при приеме препарата Темодал в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, которым применяли дозу 150 мг/м2, были получены данные о тератогенном влиянии и (или) токсичности в отношении плода. Поэтому Темодал не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темодалом.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли Темодал в грудное молоко; по этой причине во время лечения Темодал грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темодалом, а также в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения.

Фертильность мужчин. Темодал может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, получающим терапию этим препаратом, следует использовать эффективные средства контрацепции, а также рекомендуется не планировать зачатие ребенка в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы и обращаться за советом по криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможности необратимого бесплодия в результате терапии препаратом Темодал.

Препарат Темодал должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Одновременно можно проводить антиэметическую терапию.

Темодал, капсулы, следует принимать натощак.

Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Темодал применяют в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза

Темодал применяют перорально в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением фокальной радиотерапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения препарата Темодал следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Темодал в указанной дозе может быть продлено с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

• абсолютное количество нейтрофилов 1,5 ´ 10(9)л;
• количество тромбоцитов 100 ´ 10(9)/л;
• критерии общей токсичности (КЗТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение Темодала следует прервать или прекратить во время комбинированной фазы лечения в зависимости от критериев гематологической и негематологической токсичности согласно таблице 1.

Таблица 1

Прерывание или полное прекращение применения препарата Темодал во время проведения комбинированной терапии (Темодал + радиотерапия)

Темодал назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата в этой группе пациентов очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям младше 3 лет не установлены. Данных нет.

Клинически оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировка 10 000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о развитии супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом, у пациентов, применявших рекомендованные дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней).

При передозировке рекомендуется провести гематологическое исследование и в случае необходимости – поддерживающее лечение.

Резюме профиля безопасности

Опыт по клиническим исследованиям

У пациентов, получавших терапию Темодалом во время клинических исследований, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, усталость, судороги и сыпь. О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщалось с частотой «часто»; частота конфигураций лабораторных характеристик степени 3–4 представлена после таблицы 4.

У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43%) и рвота (36%) были, как правило, 1 или 2 степени (0-5 случаев рвоты в течение 24 часов) и проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной антиэметической терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4%.

Список побочных реакций приведен в таблице 4.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата Темодал, приведены в таблице 4. Эти побочные реакции классифицированы по классам систем органов и частоте. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до (от ≥ 1/10 000 до 1/1000); очень редко ( В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности).

Таблица 4

Побочные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Темодал

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 капсуле в саше; по 5 саше в картонной коробке.

По рецепту.

Шеринг-Плау Лабо Н. В., Бельгия.

Индустриепарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.