Тайгециклин Ромфарм лиофилизат для раствора для инфузий, флакон 50 мг, 10 шт.

Механизм действия.

Тайгециклин, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибирует трансляцию белка в бактериях путем присоединения к рибосомной субъединице 30s и путем блокирования входа молекул амино-ацил-тРНК в сайт рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.

В целом считается, что тайгециклину присуща бактериостатическое действие. При исследовании влияния тайгециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раза выше минимальной угнетающей концентрации (МПК), было обнаружено снижение количества колоний на 2 log.

Механизм резистентности.                                                                                  

Тайгециклин способен преодолевать 2 основных механизма резистентности к тетрациклину: рибосомальную защиту и активное выведение (эфлюкс). Среди возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тайгециклином и миноциклинрезистентными изолятами, обусловленная эфлюксными насосами, обеспечивающими резистентность ко многим лекарственным средствам. Между тайгециклином и большинством классов антибиотиков нет перекрестной резистентности, в основе которой лежит мишень действия. Тайгециклин чувствителен к хромосомнокодированным эфлюксным насосам, обеспечивающим резистентность ко многим препаратам, представителям Proteeaе и Pseudomonas aeruginosa. Патогены семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженную чувствительность в обеих группах связывают с суперэкспрессией неспецифического эфлюксного насоса AcrAB, обеспечивающего резистентность ко многим препаратам. Пониженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана с суперэкспрессией эфлюксного насоса AdeABC.

Предельные точки.

Европейским комитетом по проверке антимикробной чувствительности (EUCAST) были установлены следующие предельные точки для МПК:

- для Staphylococcus spp. - S ≤ 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л;

- для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniaе, — S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;

- для Enterobacter spp. - S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;

- для представителей Enterobacteriaceae — S ≤ 1^{(^)} мг/л, R > 2 мг/л.

^{(^)} активность тайгециклина in vitro снижена в отношении Proteus, Providencia и Morganella spp.

Была установлена клиническая эффективность применения против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями МПК, данными по фармакокинетике/фармакодинамике и клиническими результатами нет. Следовательно, сведения о предельной точке для чувствительности не предоставляются. Следует отметить широкий диапазон МПК для организмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тайгециклина.

Количество данных о клинической эффективности тайгециклина против энтерококков ограничено. Однако клинические исследования показали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции поддаются лечению тайгециклином.

Чувствительность.

Частота приобретенной резистентности может варьироваться в зависимости от местонахождения и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь местные сведения относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, когда местная приобретенная резистентность достигла такого уровня, что польза применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту.

Патогенные микроорганизмы.

Преимущественно чувствительные виды.

- Грамположительные аэробы:

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Группа Streptococcus anginosus* (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Стрептококи групи Viridans

- Грамнегативні аероби:

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

- Анаероби:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Виды, которые могут приобретать устойчивость.

- Грамнегативні аероби:

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophonas maltophilia

-анаэробы:

группа Bacteroides fragilis†

виды, устойчивые к природе.

- Грамотрицательные аэробы:

Pseudomonas aeruginosa

* виды, в отношении которых была показана удовлетворительная активность во время клинических исследований.

† См. "Предельные точки" выше.

Электрофизиология сердца.

В ходе рандомизированного плацебо-и активноконтролируемого перекрестного четырехступенчатого исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния на интервал QTc при применении разовой дозы тайгециклина 50 мг или 200 мг внутривенно.

Дети.

Тайгециклин (0,75; 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования многократных нарастающих доз 39 детям в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными интраабдоминальными инфекциями или осложненными инфекциями кожи и мягких тканей. Все пациенты получали тайгециклин внутривенно от 3 до 14 дней подряд с дополнительной возможностью перейти на пероральные антибиотики на четвертый день или позже.

Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днем после применения последней дозы. Сводные результаты относительно клинического ответа в модифицированной популяции пациентов, которые начали лечение (mITT), представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническое выздоровление, популяция mITT.

Приведенные выше данные об эффективности следует оценивать критически, поскольку в этом исследовании было разрешено использовать сопутствующие антибиотики; кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов.

Абсорбция.

Биодоступность тайгециклина составляет 100%, поскольку его применяют внутривенно.

Распределение.

Связывание тайгециклина с белками плазмы in vitro составляло примерно 71-89% при концентрациях, которые наблюдались в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и с участием людей продемонстрировали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях.

При применении разовой дозы или при многократном применении ¹⁴с-тайгециклина крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было обнаружено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения тайгециклина в равновесном состоянии в среднем составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что указывает на активное распределение тайгециклина вне плазмы и накопление его в тканях.

Данных о способности тайгециклина проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет.

В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (100 мг, в дальнейшем-по 50 мг каждые 12 часов) было установлено, что C_max тайгециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг / мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг / мл при инфузии в течение 60 минут. Значение AUC_{0 - 12h} в равновесном состоянии составляет 2349 ± 850 нг×ч/мл.

Биотрансформация.

Рассчитано, что в среднем менее 20% тайгециклина метаболизируется перед выводом из организма. После введения ¹⁴с-тайгециклина здоровым добровольцам мужского пола в моче и Кале был обнаружен неизмененный ¹⁴с-Меченый материал; также присутствовали глюкуронид, N-ацетиловый метаболит и эпимер тайгециклина.

Исследования на микросомах печени человека in vitro демонстрируют, что тайгециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома P450 (CYP): 1A2, 2c8, 2c9, 2c19, 2D6 и 3a4 путем конкурентного ингибирования. Кроме того, тайгециклин не проявляет зависимости от никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфата при угнетении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидного ингибирования этих CYP энзимов.

Выведение.

Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения
¹⁴с-тайгециклина показывает, что 59% дозы выводится с калом и желчью, а 33 % — с мочой. В целом основной путь выведения тайгециклина-это экскреция неизмененного тайгециклина с желчью. Вспомогательные пути-образование глюкуронида и выведение в неизмененном виде почками. Общий клиренс тайгециклина при внутривенном применении составляет 24 л/ч, а почечный клиренс — примерно 13% от общего. Тайгециклину свойственна полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки; при применении нескольких доз средний период полувыведения составляет 42 часа, Хотя существует значительная межсубъектная вариабельность.

Результаты исследований in vitro с использованием клеток Caco-2 демонстрируют, что тайгециклин не ингибирует поток дигоксина, что свидетельствует о том, что тайгециклин не является ингибитором Р-гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тайгециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, характеризующейся сверхэкспрессией P-гликопротеина, тайгециклин является субстратом P-гликопротеина. Потенциальный вклад транспорта, опосредованного Р-гликопротеином, в распределение тайгециклина in vivo неизвестен. Сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина (например кетоконазола, циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетическое распределение разовой дозы тайгециклина не изменялось у пациентов с незначительными нарушениями функции печени. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и С Согласно классификации Чайлда — пью) системный клиренс тайгециклина уменьшается на 25% и 55% соответственно, а период полувыведения тайгециклина удлиняется на 23% и 43% соответственно (см. раздел «способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Фармакокинетическое распределение разовой дозы тайгециклина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин, n = 6). При тяжелых нарушениях функции почек значение AUC было на 30% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

В целом не выявлено разницы между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого возраста и младшего возраста (см. раздел «способ применения и дозы»).

Дети.

Фармакокинетику тайгециклина изучали в ходе двух исследований. Первое исследование включало детей в возрасте 8-16 лет (n = 24), которые получали тайгециклин разово (0,5 мг/кг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно) внутривенно в течение 30 минут. Второе исследование было проведено у детей в возрасте 8-11 лет, получавших тайгециклин многократно (0,75 мг/кг, 1 мг/кг или 1,25 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг) каждые 12 часов внутривенно в течение 30 минут. В ходе этих исследований нагрузочные дозы не использовали. Фармакокинетические параметры приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Доза, нормализованная на 1 мг/кг, C_max и AUC (среднее значение ± среднее отклонение) тайгециклина у детей.

* Однократная доза-AUC_0—∞, многократная доза–AUC_0-12h.

Целевая AUC_{0 - 12h} у взрослых после применения рекомендуемой нагрузочной дозы 100 мг и дозы 50 мг каждые 12 часов составляла примерно 2500 нг×ч/мл.

Анализ популяции для оценки фармакокинетики в обоих исследованиях определил массу тела как ковариат клиренса тайгециклина у детей в возрасте 8 лет и старше. Предполагается, что при режиме дозирования 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов (до максимальной дозы в 50 мг каждые 12 часов) у детей в возрасте 8-12 лет и 50 мг каждые 12 часов у подростков в возрасте 12-18 лет экспозиция препарата будет подобной такой, что наблюдается у взрослых при утвержденном режиме дозирования.

В ходе этих исследований у некоторых детей наблюдались более высокие значения C_max, чем у взрослых. Поэтому детям выбирать скорость проведения инфузии тайгециклина следует с осторожностью.

Пол.

Не было обнаружено клинически значимых различий между клиренсом тайгециклина у мужчин и женщин. Было определено, что AUC у женщин была на 20% выше, чем у мужчин.

Раса.

Клиренс тайгециклина не зависит от расы.

Масса тела.

Клиренс, клиренс с поправкой на массу тела и AUC у пациентов с разной массой тела, включая пациентов с массой ≥ 125 кг, существенно не отличались. У пациентов с массой ≥ 125 кг значение AUC было ниже на 24 %. Данных о пациентах с массой тела 140 кг и больше нет.

• осложненных инфекций кожи и мягких тканей, за исключением инфицированной диабетической стопы (см. раздел "Особенности применения";
• осложненных интраабдоминальных инфекций.

Дозировка.

Большие.

Начальная рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг, в дальнейшем следует применять по 50 мг каждые 12 часов в течение 5-14 дней.

Продолжительность лечения следует выбирать в зависимости от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента.

Дети и подростки (в возрасте от 8 до 17 лет).

Тайгециклин следует применять для лечения детей в возрасте от 8 лет только после консультации с врачом, який имеющим достаточный опыт лечения инфекций.

- Дети в возрасте от 8 до 12 лет: 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов внутривенно, максимальная доза — 50 мг каждые 12 часов в течение 5-14 дней.

- Подростки в возрасте от 12 до 18 лет: 50 мг каждые 12 часов в течение 5-14 дней.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не нужна (см. раздел "фармакокинетика").

Нарушение функции печени.

Пациентам с легким или умеренным поражением печени (степень А и B по классификации Чайлда — пью) коррекция дозы не нужна.

Пациентам (включая детей) с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлда — пью) дозу тайгециклина следует уменьшить на 50 %. Дозу препарата для взрослых следует уменьшить до 25 мг каждые 12 часов после дозы нагрузки 100 мг. Лекарственное средство необходимо применять с осторожностью и контролировать ответ на лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлда — пью) на введение (см. раздел «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, которые находятся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «фармакокинетика»).

Способ применения.

Тайгециклин применяют только путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 до 60 минут (см. раздел «особенности применения»). Детям желательно вводить тайгециклин в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут (см. раздел «особенности применения»).

Информацию о восстановлении и разведении лекарственного средства перед применением.

Для достижения концентрации тайгециклина 10 мг/мл порошок следует восстановить с помощью 5,3 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл), 5% раствора декстрозы для инъекций (50 мг/мл) или раствора Рингера с лактозой для инъекций. Содержимое флакона следует осторожно перемешать, вращая его до полного растворения порошка. Затем сразу набрать из флакона 5 мл полученного раствора и ввести в пакет для внутривенных инфузий объемом 100 мл или другой подходящий контейнер для инфузии (например в стеклянный флакон).

Чтобы получить дозу 100 мг, следует восстановить содержимое 2 флаконов в пакете для внутривенных инфузий объемом 100 мл или в другой соответствующей емкости для инфузии (например в стеклянном флаконе). Примечание: флакон содержит 6% избытка, следовательно 5 мл приготовленного раствора является эквивалентом 50 мг действующего вещества.

Восстановленный раствор должен иметь цвет от желтого до оранжевого; если раствор имеет другую окраску, его следует выбросить. Перед введением препараты для парентерального применения необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например на зеленый или черный).

Тайгециклин следует вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y-образный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких действующих веществ, то перед и после введения тайгециклина ее следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5% раствором декстрозы для инъекций (50 мг/мл). При проведении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузий, совместимые как с тайгециклином, так и с другими лекарственными средствами, которые вводят через эту систему (см. раздел «несовместимость»).

Флакон с лекарственным средством предназначен для разового использования; неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Совместимые растворы для внутривенного введения:

- 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл);

- 5% раствор декстрозы для инъекций (50 мг/мл);

- раствор Рингера с лактозой для инъекций.

Совместимость раствора тайгециклина, приготовленного с использованием 0,9% раствора натрия хлорида, при введении через Y-образный катетер подтверждена для таких препаратов или растворителей: Амикацин, добутамин, допамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, раствор Рингера с лактозой, лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам(лекарственная форма, что содержит ЭДТА), калия хлорид, пропофол, ранитидина гидрохлорид, теофиллин и тобрамицин.

Всего в течение 3 и 4 фазы клинических исследований тайгециклина было пролечено 2393 пациента с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями.

В течение клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота (21 %) и рвота (13 %). Эти реакции были в большинстве случаев легкой или средней степени, обычно развивались в начале лечения (через 1-2 дня) и были обратимыми.

Ниже приведены побочные реакции при применении тайгециклина, выявленные во время клинических исследований и исследований после выхода препарата на рынок (обозначены символом «*») . Частота определяется следующим образом: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии.

Часто: сепсис / септический шок, пневмония, абсцесс, инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Часто: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени.

Нечасто: тромбоцитопения, повышение международного нормализованного соотношения.

Редко: гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: анафилактические / анафилактоидные реакции* (см. раздел "противопоказания»и "особенности применения").

Нарушения обмена веществ и алиментарные нарушения.

Часто: гипогликемия, гипопротеинемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: флебит.

Нечасто: тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея.

Часто: боль в брюшной полости, диспепсия, анорексия.

Нечасто: острый панкреатит (см. раздел «особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия.

Нечасто: желтуха, поражения печени, большей частью холестатические.

Частота неизвестна: печеночная недостаточность * (см. раздел "особенности применения").

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: зуд, высыпания.

Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона*.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: ухудшение заживления, реакции в месте инъекции, головная боль.

Нечасто: воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции.

Лабораторные исследования.

Часто: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови.

Побочные реакции, присущие антибиотикам.

- Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до представляющего угрозу для жизни (см. раздел «особенности применения»).

- Чрезмерный рост нечувствительных к антибиотикам микроорганизмов, включая грибы (см. раздел «особенности применения»).

Побочные реакции, свойственные антибиотикам тетрациклинового ряда.

Антибиотики класса глицилциклинов структурно подобны антибиотикам тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидоза и гиперфосфатемии (см. раздел «особенности применения»).

Применение тайгециклина в период развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов (см. раздел «особенности применения»).

В ходе 3 и 4 фазы клинических исследований с привлечением пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями, серьезные побочные реакции, связанные с инфекциями, чаще возникали у пациентов, которые применяли тайгециклин (7,1 %), по сравнению с препаратами сравнения (5,3 %). Существенные различия наблюдали в частоте возникновения сепсиса / септического шока при применении тайгециклина (2,2 %) и препаратов сравнения (1,1 %).

В посттерапевтический период изменения уровней АсАТ и АлАТ возникали чаще у пациентов, которые применяли тайгециклин, по сравнению с пациентами, которые применяли препарат сравнения и у которых такие изменения возникали чаще во время терапии.

В ходе 3 и 4 фазы клинических исследований с привлечением пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями летальные последствия наблюдались у 2,4 % (54/2216) пациентов, которые применяли тайгециклин, и у 1,7 % (37/2206) пациентов, которые применяли активные препараты сравнения.

Дети.

Данные по безопасности, полученные в ходе двух фармакокинетических исследований (см. раздел «фармакокинетика»), очень ограничены.  Никаких новых или непредсказуемых проблем с безопасностью тайгециклина в течение этих исследований не наблюдалось.

Безопасность применения тайгециклина изучалась в ходе открытого фармакокинетического исследования с однократным применением нарастающих доз с участием 25 детей в возрасте от 8 до 16 лет, которые недавно выздоровели от инфекций. Профиль побочных реакций тайгециклина у них в целом совпадал с таковым у взрослых.

Безопасность тайгециклина также изучалась в ходе открытого фармакокинетического исследования с многократным применением нарастающих доз с участием 58 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (n = 15), осложненными интраабдоминальными инфекциями (n = 24) или с негоспитальной пневмонией (n = 19). Профиль побочных реакций тайгециклина у этих детей в целом совпадал с таковым у взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы в сыворотке крови (6,9 %), которые наблюдались с большей частотой, чем у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.