Таксотер раствор для инфузий по 20 мг/мл, 4 мл, 1 шт.

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксел тригидрата в перечислении на доцетаксел безводный 20 мг;

другие составляющие: полисорбат 80, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.

Антинеопластические средства. Код ATX L01C D02.

Доцетаксел – антинеопластический препарат, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибированию их распада, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, играющую важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также клеток только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел добивается значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит сверхэкспрессия р-гликопротеина, кодируемого геномом медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo обнаружилось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям: как экспериментальным опухолям мышей, так и привитым человеческим опухолям.

Клиническая эффективность и безопасность.

Рак молочной железы.

Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантная терапия.

Пациенты с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского (KPS0). После стратификации в соответствии с количеством пораженных лимфоузлов (1–3, 4+) 1491 пациентка была рандомизирована в две группы: для получения 75 мг/м2 доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосф или для получения 50 мг/м2 доксорубицина с последующим введением 500 мг/м2 фторурацила и 500 мг/м2 циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы лечения применяли каждые 3 недели, всего проводили 6 таких циклов. Доцетаксел вводился в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства – в/в болюсно в 1-й день цикла лечения. Пациенткам, у которых развивалась осложненная нейтропения (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или инфекция), назначали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для вторичной профилактики. Пациентки в группе TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена и/или прогестерона, получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение продолжительности до 5 лет. Адъювантная лучевая терапия применялась в соответствии с рекомендациями, действующими для учреждений, участвовавших в исследовании, и была назначена 69% пациенток в группе TAC и 72% пациенток в группе FAC.

Были проведены два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ было запланировано провести через 3 года после даты, на которую в исследование была включена половина необходимого количества участников. Второй промежуточный анализ проведен после регистрации 400 событий безрецидивной выживаемости (БРВ), что обусловило медиану продолжительности наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ был проведен, когда все пациенты выполнили свои визиты через 10 лет последующего наблюдения (за исключением тех, у кого до этого было зарегистрировано событие БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности – общая выживаемость (ЗВ).

Окончательный анализ был проведен с медианой длительности последующего наблюдения 96 месяцев. По результатам этого анализа показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значительно продолжительнее, чем в группе FAC. Частота возникновения рецидивов в течение 10 лет у пациенток группы TAC была ниже, чем у пациенток группы FAC (соответственно 39% по сравнению с 45%), т.е. абсолютное снижение риска составило 6% (р = 0,0043). Общая выживаемость в течение 10 лет в группе TAC также была статистически значительно выше, чем в группе FAC (соответственно 76% по сравнению с 69%), то есть абсолютное снижение риска смерти составило 7% (р = 0,002). Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах, не были статистически значимыми для БРВ и ЗВ, в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и больше лимфатические узлы.

В целом результаты исследования продемонстрировали положительное соотношение «польза/риск» для схемы терапии TAC по сравнению со схемой терапии FAC.

Был проведен анализ каждой из подгрупп пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, получавшие лечение по схеме TAC (исследование TAX 316)

*Отношение рисков менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC было ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, чем применение схемы терапии FAC.

Пациенты с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, подлежащие химиотерапии (исследование GEICAM 9805). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, подтверждают целесообразность применения лекарственного средства Таксотер для адъювантной терапии пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым можно применять химиотерапию. 1060 пациенток рандомизировали в две группы: для получения 75 мг/м2 лекарственного средства Таксотер через 1 час после введения 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида (группа TAC, 539 пациенток) или для получения 50 мг введением 500 мг/м2 фторурацила и 500 мг/м2 циклофосфамида (группа FAC, 521 пациентка) как адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива9 (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма/гистологического дифференцирования (2–3 степень) и/или возраст до 35 лет). Обе схемы лечения применяли каждые 3 недели, всего проводили 6 таких циклов. Таксотер применяли в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства вводили внутривенно в 1-й день лечения каждые 3 недели. После рандомизации 230 пациенток в группе TAC сделали обязательным проведение первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенной инфекции была ниже у пациенток, получавших первичную профилактику с помощью Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена (ER+) и/или прогестерона (PgR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение продолжительности до 5 лет. Согласно рекомендациям, действующим для учреждений, участвовавших в исследовании, адъювантную лучевую терапию применяли 57,3% пациенток в группе TAC и 51,2% пациенток в группе FAC.

Был выполнен один первичный анализ и один анализ на основе обновленных данных. Первичный анализ проводился тогда, когда у всех пациенток продолжительность последующего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 77 месяцев). Анализ на основе обновленных данных был проведен, когда все пациентки выполнили свои визиты по истечении 10 лет последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех, у кого до этого было зарегистрировано событие БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности – общая выживаемость (ЗВ).

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значительно продолжительнее, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 32% по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,68, 95% ДИ: 0,49–0,93

р=0,01). По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 16,5% по сравнению с пациентками группы FAC (Отношение рисков 0,84, 95% ДИ: 0,65–1, 08, р=0,1646). Данные по БРВ не были статистически значимы, однако также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC.

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, общая выживаемость (ЗВ) в группе TAC также была более длительной и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24% по сравнению с пациентками группы FAC (Отношение рисков 0,76%, 95% ДИ: 0,46-1,26, р = 0,29). Однако разница ОВ не была значимо отличной между этими двумя группами пациенток.

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск смерти снизился на 9% по сравнению с пациентками группы FAC (Отношение рисков 0,91, 95% ДИ: 0,63–1,32).

После 8 лет последующего наблюдения уровень выживаемости составил 93,7% в группе TAC и 91,4% в группе FAC, а после 10 лет последующего наблюдения – 91,3% в группе TAC и 89% в группе FAC.

Положительное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC осталось неизменным.

В рамках первичного анализа (по результатам дальнейшего наблюдения, медиана длительности которого составляла 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших схему TAC, в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами в (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавшие лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)

*Отношение рисков (TAC/FAC) менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC было ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости, чем применение схемы терапии FAC.

Были проведены поисковые анализы для разных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, отвечающих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, отвечающих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)

TAC – доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид; FAC – 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид; ДИ – доверительный интервал; ER – эстрогеновые рецепторы; PR  – прогестероновые рецепторы.

аОтсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см.

Расчетное отношение рисков определяли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения в качестве нормы.

Таксотер как монотерапия.

Были проведены два рандомизированных сравнительных исследования ІІІ фазы, в которых приняли участие пациентки с метастатическим раком молочной железы – 326 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациентки, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, – которые получали по рекомендованной схеме применения, то есть по 100 мг/м2 каждые 3 недели.

У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, доцетаксел сравнивался с доксорубицином (75 мг/м2 каждые 3 недели). Не влияя на общую выживаемость (продолжительность которой составляла 15 месяцев в группе применения доцетаксела по сравнению с 14 месяцами в группе применения доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе применения доцетаксела по сравнению с 23 неделями в группе применения доксорубицина, р = 0,54), доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (52% по сравнению с 37%, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2%), принимавших доцетаксел, препарат был отменен из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9%), принимавших доксорубицин, лекарственное средство отменили из-за кардиотоксичности (наблюдалось 3 случая застойной сердечной недостаточности с летальным исходом). .

У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, доцетаксел сравнивался с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг/м2 каждые 6 недель и 6 мг/м2 каждые 3 недели). Доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (33% по сравнению с 12%, р<0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р=0,0004) и удлинял общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р=0,01).

Во время этих двух исследований ІІІ фазы профиль безопасности доцетаксела согласовывался с таким по результатам исследований ІІ фазы (см. раздел «Побочные реакции»).

Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование ІІІ фазы для сравнения монотерапии доцетакселом и паклитакселом в лечении пациенток с поздними стадиями рака молочной железы, предварительная терапия которых включала антрациклин. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии. Обе схемы терапии применяли каждые 3 недели.

Не влияя на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию

(32% по сравнению с 25%, р = 0,10), доцетаксел удлинял медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиана выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца;р = 0,03).

В группе монотерапии доцетакселом наблюдалось больше нежелательных явлений III/IV степени

(55,4%) по сравнению с группой лечения паклитакселом (23,0%).

Таксотер в комбинации с доксорубицином.

Было проведено одно масштабное рандомизированное исследование ІІІ фазы с участием 429 пациентов с метастатическим раком, ранее не получавших противоопухолевой терапии; в этом исследовании пациенты получали либо доксорубицин (50 мг/м2) в комбинации с доцетакселом (75 мг/м2) (группа АД), либо доксорубицин (60 мг/м2) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м2) (группа АС) . Обе схемы терапии применяли в 1-й день цикла каждые 3 недели.

• Время до прогрессирования заболевания (ЧДП) в группе АД было статистически значимо более длительным, чем в группе АС, р = 0,0138. Медиана ЧДП составила 37,3 недели (95% ДИ: 33,4–42,1) в группе АД и 31,9 недели (95% ДИ: 27,4–36,0) в группе АС.
• Общая частота ответа на терапию (СПВ) в группе АД была статистически значима выше, чем в группе АС, р = 0,009. ОВД составила 59,3 % (95 % ДИ: 52,8–65,9) в группе АД по сравнению с 46,5 % (95 % ДИ: 39,8–53,2) в группе АС.
• В этом исследовании в группе АД чаще, чем в группе АС, возникали случаи тяжелой нейтропении (90% по сравнению с 68,6%), фебрильной нейтропении (33,3% по сравнению с 10%), инфекции (8% по сравнению с 2,4%). %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АД наблюдалась более высокая частота случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокая частота тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2 ,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ³ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ³ 30 % (6,2% по сравнению с 1,1%). Смерть из-за токсических реакций на лекарственное средство случилась у 1 пациента в группе АД (из-за застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 – из-за септического шока, у 3 – из-за застойной сердечной недостаточности).

Уровень качества жизни, определенный с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), был схож в обеих группах и оставался стабильным как во время периода лечения, так и в течение последующего наблюдения.

Таксотер в комбинации с трастузумабом.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом изучался при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых характеризовались сверхэкспрессией HER2 и ранее не получали химиотерапии по поводу метастатической опухоли. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения доцетаксела (100 мг/м2) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60% пациенток предварительно получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли предварительно адъювантная терапия антрациклинами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток для этого применяли метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). В этом исследовании у 87% пациенток была выявлена сверхэкспрессия HER2 на уровне ИГХ 3+, а 95% пациенток, принявших участие в исследовании, имели сверхэкспрессию HER2 на уровне ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные по эффективности подведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселом в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба.

ЧДП – время до прогрессирования заболевания; НО – показатель невозможно оценить или еще не достигнут.

1Полная популяция для анализа (популяция Intent-to-Treat).

2Рассчитана медиана выживаемости.

Таксотер в комбинации с капецитабином.

Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании ІІІ фазы, свидетельствуют о целесообразности использования доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала в себя антенну. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели), либо капецитабина (1250 мг/м2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующей 1-недельной перерывом). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела в качестве монотерапии (100 мг/м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость пациенток была выше в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составляла 442 дня (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6% (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7% (монотерапия доцетакселом); р=0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более продолжительным в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (<0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составляла 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению со 128 днями (монотерапия доцетакселом).

Немелкоклеточный рак легких.

Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без нее.

В исследовании ІІІ фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, принимавших доцетаксел в дозе 75 мг/м2, были статистически значительно выше, чем у пациентов, получавших наилучшую симптоматическую терапию (НСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года в группе пациентов, получавших доцетаксел (40%), тоже был статистически значительно выше, чем в группе пациентов, получавших НСТ (16%).

По сравнению с пациентами в группе получения НСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м2), принимали меньше наркотических анальгетиков (р<0,01), ненаркотических анальгетиков (р<0,01), других лекарственных средств, применявшихся в н связи с этим заболеванием (р = 0,06), и лучевой терапии (р < 0,01).

Общая частота ответа на терапию у пациентов, подлежащих оценке, составила 6,8%, а медиана продолжительности ответа на терапию составила 26,1 недели.

Таксотер в комбинации с препаратами платины у пациентов, ранее не получавших химиотерапии.

В исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ) IIIB или IV стадии и индексом KPS 70% или выше, ранее не получавших химиотерапии по поводу этого заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недели ) 75 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии, сразу после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м2 в течение 30–60 минут (схема лечения TCis); или для получения каждые 3 недели доцетаксела 75 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорелбина (V) 25 мг/м2 в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м2 в 1-й день каждого цикла лечения повторявшиеся каждые 4 недели (схема лечения VCis).

Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НИОКРЛ IIIB или IV стадии доцетакселом в комбинации с цисплатином (схема TCis) или винорелбином в комбинации с цисплатином (схема VCis)

*Данные, скорректированные для множественных сравнений, содержат поправки на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводили лечение) и приведены для всей совокупности пациентов, подлежащих оценке.

Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале для оценки симптомов рака легких, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, определяемые для первичных конечных точек.

Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или, по крайней мере, не хуже, чем комбинация сравнения (VCis), оказалось невозможно.

Рак предстательной железы.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим кастративно-резистентным раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании ІІІ фазы (ТАХ 327). Всего в исследовании приняли участие 1006 пациентов с KPS ³ 60, которые были рандомизированы в следующие группы терапии:

• Доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели; всего 10 циклов.
• Доцетаксел 30 мг/м2, который назначали еженедельно в течение первых 5 недель 6-недельного цикла лечения; всего 5 циклов.
• Митоксантрон 12 мг/м2 каждые 3 недели; всего 10 циклов.

Во всех трех схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приемом преднизона или преднизолона по 5 мг дважды в сутки.

У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, наблюдалась статистически значимая продолжительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, принимавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, принимавших доцетаксел по сравнению с контрольной группой, подведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели, доцетакселом в дозе 30 мг/м2 еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м2 каждые 3 недели.

†Стратифицированный логарифмический ранговой критерий.
*Порог статистической значимости 0,0175.

**ПСА – простатоспецифический антиген.

Поскольку на фоне еженедельного приема доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем на фоне приема доцетаксела каждые 3 недели, некоторые пациенты могут получить больше преимуществ от приема доцетаксела еженедельно.

По результатам оценки общего качества жизни статистически значимой разницы между исследуемыми группами не обнаружено.

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

Исследование STAMPEDE

Безопасность и эффективность доцетаксела, который вводился одновременно со стандартом лечения (АДТ) пациентам с местнораспространенным или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многогрупповом исследовании с несколькими стадиями (MAMS) – MRC PR08). В целом к необходимым группам лечения было распределено 1776 пациентов мужского пола:

• Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м², которые вводили каждые 3 недели в течение 6 циклов.
• Стандарт лечения как монотерапия.

Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг дважды в сутки непрерывно.

Из 1776 рандомизированных пациентов 1086 (61%) имели метастатическое заболевание, 362 были рандомизированы в группу приема доцетаксела в комбинации со стандартом лечения, 724 получали стандарт лечения как монотерапию.

У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей стандарт лечения как монотерапию, причем медиана общей выживаемости была на 19 месяцев дольше при добавлении доцетаксела к стандарту лечения (6 , 95% ДИ: 0,62-0,92, p = 0,005).

Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы приема доцетаксела по сравнению с контрольной группой обобщены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартом лечения в терапии пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (STAMPEDE)

aр-значение рассчитано на основе критерия отношения правдоподобия, скорректировано для всех факторов стратификации (кроме центральной и плановой гормональной терапии) и стратифицировано по периоду испытания.

bВыживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации по крайней мере одного из проявлений: биохимическая неудача (определяется как рост уровня ПСА на 50% выше надира (максимального снижения уровня, обусловленного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл с подтверждением посредством повторного анализа или лечения); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или регистрация отдаленных метастазов; явление со стороны костной системы; или смерть от рака предстательной железы.

Исследование CHAARTED

Безопасность и эффективность доцетаксела, который вводили в начале андроген-депривационной терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 пациентов мужского пола были распределены до 2 групп лечения:

• АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, которые вводили каждые 3 недели в течение 6 циклов;
• АДТ как монотерапия.

Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей АДТ как монотерапию, при этом медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца дольше при добавлении доцетаксела в АДТ (Отношение рисков [ВР] = 0,61, 9 % доверительный интервал [ДИ] 0,47-0,80, p = 0,0003).

Результаты исследования эффективности или сравнения группы приема доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8.

Таблица 8

Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (исследование CHAARTED)

aСменные времени до явлений: Стратифицированный лог-ранговый критерий. Сменные частоты ответа: Точный критерий Фишера

*р-значение для наглядности.

** Ответ на простатоспецифический антиген: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, что определялось в двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель.

bВремя до кастрационно-резистентного рака предстательной железы = время от рандомизации до прогрессирования ПСА или клинического прогрессирования (т.е. увеличение симптоматических метастазов в костях, прогрессирование согласно критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) или клиническое ухудшение через рак, по мнению исследователя) , что происходит раньше.

cВремя до клинического прогрессирования – это время от рандомизации до клинического прогрессирования (т.е. до усиления симптомов метастазов в костях; прогрессирование согласно RECIST; или клиническое ухудшение через рак, по мнению исследователя).

Аденокарцинома желудка.

Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела в лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе с аденокарциномой желудочно-пищеводного соединения, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Всего в исследовании приняли участие 445 пациентов с KPS > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения или доцетаксела (T) (75 мг/м2 в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м2 в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м2 в сутки в течение 5 дней), или цисплатина (100 мг/м2 в 1 день) и 5-фторурацила (1000 мг/м2 в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF – 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составляла 6 (с диапазоном от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (с диапазоном от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ЧДП). В группе TCF было отмечено снижение риска прогрессирования на 32,1% вместе со статистически значимо более длительным ЧДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значительно продолжительнее (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7%. Данные по эффективности подведены в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность доцетаксела в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом (схема TCF) в лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (схема CF)

*Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий.

Анализы по подгруппам в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу TCF по сравнению со схемой CF.

Уточненный анализ выживаемости по результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 41,6 месяца, больше не демонстрировал статистически значимой разницы между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу схемы TCF и показал, что преимущество схемы TCF над схемой CF период между 18 и 30 месяцами последующего наблюдения.

В общем, результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, лечившихся по схеме TCF, наблюдали более длительное время до безвозвратного ухудшения общего состояния здоровья на 5% согласно опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительное время до безвозвратного ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF.

Рак головы и шеи.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323).

Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании приняли участие 358 пациентов с неоперабельной местнопрогрессирующей ПККГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы в две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м2 доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м2 цисплатина (Р), после которого вводился 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м2 в сутки в виде непрерывной инфузии. . Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался по крайней мере слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25% в двух измерениях). Через не менее 4 недель и не более 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) согласно действующим в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациям (схема лечения TPF/RT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м2 цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м2 в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался по крайней мере слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25% в двух измерениях). Через не менее 4 недель и не более 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) согласно действующим в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациям (схема лечения PF/RT). Локорегионарную лучевую терапию проводили в режиме стандартного фракционирования (1,8–2,0 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренного фракционирования/гиперфракционирования (дважды в сутки с минимальным интервалом 6 часов (5 дней в неделю). Для режимов ускоренного фракционирования рекомендованная суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционирования – 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичная конечная точка в данном исследовании – выживаемость без прогрессирования (ВБП) – у пациентов группы TPF была статистически значимее продолжительной, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности последующего наблюдения – 33,7 месяца. Медиана общей выживаемости в группе TPF тоже была статистически значительно продолжительнее, чем в группе PF (медиана СО 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28%, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности представлены в таблице 10.

Таблица 10

Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии больных неоперабельной местнопрогрессирующей ПККГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat)

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу внедрения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли согласно параметрам T и N по классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ).

**Логарифмический ранговой критерий.

***Критерий χ2 (хи-квадрат).

Показатели качества жизни.

У пациентов, лечившихся по схеме TPF, наблюдалось статистически значимое меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, которых лечили по схеме PF (р = 0,01, с применением шкалы EORTC QLQ-C30).

Показатели клинической пользы.

Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием подшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности понимать речь пациента, его способности есть в публичных местах, стандартности рациона питания) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF .

Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значительно продолжительнее, чем в группе PF. В обеих группах в течение лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324).

Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании ІІІ фазы (TAX 323). В этом исследовании принял участие 501 пациент с местно прогрессирующей ПККГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. Популяция участников исследования включала пациентов с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациентов, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценку эффективности и безопасности выполняли исключительно по показателям выживаемости, при этом успешность органосбережения формально не оценивалась. Пациенты в группе приема доцетаксела получали 75 мг/м2 доцетаксела (Т) путем внутривенной инфузии в 1-й день лечения с последующим введением 100 мг/м2 цисплатина (Р) в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м2 в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й день лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недели, всего производилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, получали химиолучевую терапию (СRT) в соответствии с протоколом (схема лечения TPF/СRT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м2 цисплатина (Р) в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения с последующим введением 1000 мг/м2 5-фторурацила (F) в сутки путем непрерывной внутрь. 1-го по 5-й день лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недели, всего производилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, получали химиолучевую терапию (СRT) в соответствии с протоколом (схема лечения PF/СRT).


Через не менее 3 недель и не более 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (с 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были проходить курс СRT продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии назначали 1-часовую внутривенную инфузию карбоплатина (AUC 1,5), максимальным количеством 7 доз. Облучение осуществляли с помощью мегавольтного оборудования фракциями по 2 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю в течение 7 недель до суммарной дозы облучения 70-72 Гр. В любое время после завершения СRT могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство на месте локализации первичной опухоли и/или в области шеи. Все пациенты в группе приема доцетаксела с профилактической целью получали антибиотики. Первичная конечная точка, которая использовалась для оценки эффективности в этом исследовании, – общая выживаемость (ЗВ) – у пациентов группы приема доцетаксела была статистически значимо продолжительнее (логарифмический ранговой критерий, р = 0,0058), чем у пациентов группы PF (медиана ЗВ 70 ,6 месяца по сравнению с 30,1 месяца соответственно), со снижением риска смерти в группе TPF на 30% по сравнению с группой PF (Отношение рисков (ВР) 0,70; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,54–0, 90) за медианы общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки, за которую было принято ВБП, показали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF на 29%, а также увеличение в этой группе медианы ВБП на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF) Эта разница также была статистически значимой (ВР составило 0,71; 95% ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности представлены в таблице 11.

Таблица 11

Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии у пациентов
с местнопрогрессирующей ПККГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat)

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел+цисплатин+5-фторурацил.

*Нескорректированный логарифмический ранговый критерий.

**Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения.

***Критерий χ2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения.

ЧП – не применимо.

Популяция педиатрических пациентов.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от требования обязательно предоставлять результаты исследований лекарственного средства Таксотер для всех подгрупп популяции педиатрических пациентов, больных раком молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, карциномы желудка и рак головы и шеи, за исключением низкодифференцированной носоглотки II и III типов (данные по применению препарата детям см. в разделе «Дети»).

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20–115 мг/м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз (конечная) 4 мин, 36 мин и между 11,1 и 17,5 часа соответственно при отборе образцов в течение периода до 24 часов. Дополнительное исследование, оценивавшее фармакокинетику доцетаксела в подобных дозах (75–100 мг/м2) у пациентов, но в течение более длительного интервала времени (более 22 дней) выявило более длительный средний конечный период полувыведения – от 91 до 120 часов. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Деление. После применения дозы 100 мг/м2, вводимой инфузионно в течение 1 ч, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Элиминация. При участии трех больных раком были проведены исследования с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом – 75% от количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных неактивных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациента.

Печеночная дисфункция. У небольшого количества пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥ 1,5 раза выше верхнего предела нормы (ВМН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27% (см. Способ применения и дозы).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в сочетании с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита-5- DFUR).

Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был подобен такому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен такому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доклинические данные по безопасности.

Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.

Было показано, что доцетаксел является генотоксическим посредством анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аберраций in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер in vivo на мышах.

Однако он не вызывал мутагенность в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT.

Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.

Побочное влияние на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствуют о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Рак молочной железы. Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Таксотер в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Таксотер как монотерапия предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующий препарат.

Таксотер в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Таксотер в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких. Таксотер предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Таксотер в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Таксотер в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Таксотер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Таксотер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм3. Тяжелые нарушения функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания к применению других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (а следовательно, может обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол и эритроцит. В этой связи следует с осторожностью назначать одновременный прием этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных эффектов доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять ретель торами CYP3A4 ( см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>95%). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, также имеющие высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы крови и дексаметазон. Доцетаксел не оказывает влияния на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакции гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические конфигурации при применении продукта. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее неоднократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл3 (см. «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется снизить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. Способ применения и дозы).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции реже развивались, если применялся Г-КСФ. Пациенты, лечащие TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, леченные TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с нейтропенией, особенно при повышенном риске развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к смерти в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать ранние проявления серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» (Гематологические изменения при применении препарата) и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой степени. За состоянием этих пациентов следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), что сопровождалось отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. Способ применения и дозы).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез. Пациенты должны информироваться о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. способ применения и дозы).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом больным с аденокарциномой желудка среди критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы – более чем у раза по сравнению с ВМН, билирубина – выше ВМН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения.

Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное заболевание. На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами лечения, которым известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (в том числе острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинская лимфома) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. За состоянием пациентов необходимо осуществлять наблюдение за возможным развитием второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухолей. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациентам с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием) следует находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты рекомендуется перед началом лечения.

Прочие предостережения.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 2 мес после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и другими лекарственными препаратами).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложнена нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетаксела (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как ранняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности при лечении и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузла, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления по сравнению с таковыми у пациентов младше 60 лет.

Предостережения по применению во время адъювантной терапии рака молочной железы

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Предостережения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы (ТАХ327), 209 пациентов в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов в возрасте от 75 лет. В случае применения доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Предостережения по применению при гормоночувствительном раке предстательной железы

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были старше 65 лет, а 48 пациентов . У большинства пациентов старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих приращений частоты не достигло 10% разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с младшими пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по меньшей мере на 10% чаще).

Предостережение применения при аденокарциноме желудка

Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 6 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов постарше была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережения по вспомогательным веществам. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на ЦНС.

Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Таксотер принадлежит к антинеопластичным препаратам и, как и любое другое потенциально токсическое средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом Таксотер. При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат Таксотера или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препарата Таксотер или его раствор для инфузий попал на слизистые, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для введения. Не применяйте другие препараты доцетаксела, упаковка которых содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Таксотер®, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего всего 1 флакон).

Таксотер®, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для использования, препарат должен быть использован немедленно после открытия флакона. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия хранения отвечает пользователь.

Если флаконы хранились в холодильнике, перед использованием лекарственного средства следует подержать в течение 5 минут необходимое количество упаковок концентрата лекарственного средства Таксотер для приготовления раствора для инфузий при температуре до 25 °C.

Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Таксотер, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата Таксотер, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G.

Во флаконе с препаратом Таксотер, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество препарата Таксотер, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести однократной инъекцией (один укол) в пакет или флакон для инфузий объемом

250 мл, содержащий 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор (9 мг/мл) хлорида натрия для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела более 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (в том числе с учетом 1 часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть немедленно использован. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия хранения отвечает пользователь.

После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор согласно рекомендациям инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 ч при хранении при температуре до 25 °C. Кроме того, была показана физическая и химическая стабильность инфузионного раствора, приготовленного согласно рекомендациям, в течение 48 часов при хранении этого раствора в не ПВХ-пакетах и при температуре от 2 до 8 °C.

Перед применением раствор для инфузии Таксотера, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Инфузионный раствор доцетаксела перенасыщен, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. При появлении кристаллов раствор больше не может использоваться и должен быть утилизирован.

Неиспользованные препараты или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В этой связи пациентов следует предупредить о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения возникнут побочные эффекты.

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста. Контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам – не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Из-за генотоксического риска (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может оказать вредное влияние на плод. В этой связи доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у грудных детей, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг/сут (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней ; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии. применение»).

При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения.

Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (схема TAC) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). ).

Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В комбинации с трастузумабом (вводимой еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозировки и способа назначения трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2 дважды в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м² в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг дважды в сутки перорально.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 ч, после чего назначают цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 ч (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), продолжающуюся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически использовать Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводимая инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего в 1-й день цикла. –3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 ч в течение 1 мг 10 мг/мин. /м² инфузионно в течение 0,5–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы при лечении

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм³ в течение более одной недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетаксела0 следует снизить. 75 мг/м² и/или от 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются на фоне приема дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В сочетании с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был <25 000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах снизить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в общей характеристике лекарственного средства цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и во время последующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вторично возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
• В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом. Если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, то дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м². В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется на уровень > 1500 клеток/мм³, тромбоцитов – на уровень > 100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

 

Таблица 12

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила
 

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «общих характеристиках лекарственного средства».

В опорных клинических исследованиях доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по 15 сутки цикла). ) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы (ВМН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы – более чем у 2 5 раз по сравнению с ВМН, билирубина – выше ВМН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Таксотер не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований эффективности и безопасности применения Таксотера для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата Таксотер для лечения карциномы носоглотки у детей от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении препарата Таксотер детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. При передозировке препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления факта передозировки следует как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как предположительно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

• 1312 и 121 пациент, получавших доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с цисплатином;
• 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента (TAX 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов из части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).
• 545 пациентов [STAMPEDE], получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института США [National Cancer Institute, NCI] (G3 – степень 3; G3/4 – степень выраженности 3–4; G4 – степень выраженности), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций ( COSTART) и терминов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), редко (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеющая обратимый и некумулятивный характер; медиана количества дней до пика снижение количества нейтрофилов в крови составляет 7 дней; медиана длительности тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) составляет 7 дней) , алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (в любой степени) наблюдались у ≥ 10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Наиболее частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Для комбинации с АДТ и преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируются по меньшей мере на 2% чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии классификации побочных реакций)

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались следующие побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (со зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись всеобщей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком вены, из-за которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер как монотерапии в дозе 100 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7%; в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1,7% случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4%); анемия (G3/4: 8,9%); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2%).

Со стороны иммунной системы. Очень часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4%); дисгевзия (тяжелое: 0,07%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,7%). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3%); диарея (G3/4: 4%);
тошнота (G3/4: 4%); рвота (G3/4: 3%). Часто: запоры (тяжелые: 0,2%); боль в животе (тяжелый: 1%); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3%). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9%); поражение ногтей (тяжелые: 2,6%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелое: 1,4%). Часто: артралгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжка: 6,5%); астения (тяжелая: 11,2%); боль. Часто местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелый: 0,4%).

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышен уровень билирубина крови (< 5%); G3/4 повышен уровень щелочной фосфатазы (< 4%); G3/4 повышенный уровень АСТ (< 3%); G3/4 повышен уровень АЛТ (<2%).

 

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых такое поражение развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (диапазон: от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м2), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

 

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата Таксотер в качестве монотерапии в дозе 75 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2%); анемия (G3/4: 10,8%); тромбоцитопения (G4: 1,7%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5%).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (тяжелых не было).

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3%); стоматит (G3/4: 1,7%); рвота (G3/4: 0,8%); диарея (G3/4: 1,7%). Часто: запоры.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8%). Часто: поражение ногтей (тяжелые: 0,8%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,8%); боль.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышен уровень билирубина крови (<2%).

 

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4:7,8%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7%); анемия (G3/4: 9,4%); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8%).

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было).

Со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); диарея (G3/4: 6,2%); рвота (G3/4: 5%); запоры.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,4%); кожные реакции (тяжелых не было).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 1,2%); боль. Часто местные реакции после введения препарата.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышен уровень билирубина крови (<2,5%); G3/4 повышен уровень щелочной фосфатазы (<2,5%). Нечасто: G3/4 повышен уровень АСТ (<1%); G3/4 повышен уровень АЛТ (<1%).

 

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5%); анемия (G3/4: 6,9%); тромбоцитопения (G4: 0,5%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,7%). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4:9,6%); рвота (G3/4:7,6%); диарея (G3/4: 6,4%); стоматит (G3/4: 2%). Часто: запоры.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7%); кожные реакции (G3/4: 0,2%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелое: 0,5%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,7%); горячка (G3/4: 1,2%). Часто местные реакции после введения препарата; боль.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышен уровень билирубина крови (2,1%), G3/4 повышен уровень AЛТ (1,3%). Нечасто: G3/4 повышен уровень АСТ (0,5%), G3/4 повышен уровень щелочной фосфатазы (0,3%).

 

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32%); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия.

Со стороны психики. Очень часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение

Со стороны сосудов. Очень часто: лимфоэдем.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боли в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; сыпь; поражение ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боли в костях; боль в спине.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто увеличение массы тела.

 

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени против 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% – IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

 

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой полости рта (G3/4: <1%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63%); анемия (G3/4: 10%). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1%); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: <1%); парестезия (G3/4: <1%). Часто: головокружение; головные боли (G3/4: < 1%); периферическая нейропатия

Со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фаринголарингеальная боль (G3/4: 2%). Часто: одышка (G3/4: 1%); кашель (G3/4: <1%); носовые кровотечения (G3/4: <1%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 18%); диарея (G3/4: 14%); тошнота (G3/4: 6%); рвота (G3/4: 4%); запоры (G3/4: 1%); боли в животе (G3/4: 2%); диспепсия. Часто: боли в верхних отделах живота; сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24%); алопеция (G3/4: 6%); поражение ногтей (G3/4: 2%). Часто: дерматит; эритематозная сыпь (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; Онихолизис (G3/4: 1%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2%); артралгия (G3/4: 1%). Часто: боли в конечностях (G3/4: <1%); боли в спине (G3/4: 1%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 3%); горячка (G3/4: 1%); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5%); периферические отеки (G3/4: 1%). Часто: Летергия; боль.

Результаты исследований. Часто: уменьшение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9%).

 

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32%); анемия (G3/4: 4,9%). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6%); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%); дисгевзия (G3/4: 0%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%).

Со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6%).

Со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3%).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто носовые кровотечения (G3/4: 0%); одышка (G3/4: 0,6%); кашель (G3/4: 0%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4%); диарея (G3/4: 1,2%); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9%); рвота (G3/4: 1,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелых не было). Часто: сыпь со шелушением (G3/4: 0,3%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3%); миалгия (G3/4: 0,3%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,6%).

 

Описание побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местнораспространенным (или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE)

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3-4: 12%), анемия, фебрильная нейтропения (G3-4: 15%).

Со стороны иммунной системы. Часто гиперчувствительность (G3-4: 1%).

Со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3-4: 1%).

Со стороны обмена веществ и питания. Часто потеря аппетита.

Нарушения психики. Очень часто: бессонница (G3: 1%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3: 2%) a, головная боль. Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения.

Со стороны сердца. Часто гипотензия (G3: 0%).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1%), кашель (G3: 0%), инфекция верхних дыхательных путей (G3: 1%). Часто: фарингит (G3: 0%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто диарея (G3: 3%), стоматит (G3: 0%), запор (G3: 0%), тошнота (G3: 1%), диспепсия, боль в животе (G3: 0%), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1%).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3%), изменения ногтей (G3: 1%). Часто: сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто летаргия (G3-4: 2%), гриппоподобные симптомы (G3: 0%), астения (G3: 0%), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3: 1%), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0%), гипофосфатемия (G3–4: 1%), гипокалиемия (G3: 0%).

 

Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование 8 – сводные данные

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4%); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3%); нейтропения (G3/4: 59,2%); тромбоцитопения (G3/4: 1,6%); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ).

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: <0,1%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%). Нечасто: синкопе (G3/4: 0%); проявления нейротоксичности (G3/4: 0%); сонливость (G3/4: 0%).

Со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: <0,1%). Часто: повышенное слезотечение (G3/4: <0,1%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,2%).

Со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5%). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0%); флебит (G3/4: 0%). Нечасто: лимфоэдем (G3/4: 0%).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0%); стоматит (G3/4: 6,0%); рвота (G3/4: 4,2%); диарея (G3/4: 3,4%); запоры (G3/4: 0,5%). Часто: боли в животе (G3/4: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая: <3%); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6%); поражение ногтей (G3/4: 0,4%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7%); артралгия (G3/4: 0,2%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10%); горячка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: HЗ).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0%); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2%).

 

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) 9805).

Со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3%) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия содержалась у 10 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась во время периода лечения, содержалась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана длительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия содержалась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC .

Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована спустя более 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность.

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана длительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалось застойной сердечной недостаточности и 1 пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии. FAC застойная сердечная недостаточность содержалась у 1 пациентки (0,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX316 алопеция, которая содержалась в период дальнейшего наблюдения, отмечалась у 687 из 744 пациенток (92,3%) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациенток (87,6%) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) алопеция содержалась у 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9%) и у 16 пациенток в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция содержалась у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2%) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0%) группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея содержалась у 121 из 744 пациенток (16,3%) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4%) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея содержалась у 7 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC.

Общие нарушения и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, которые начались во время периода лечения и удерживались в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0%) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1%) в группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки содержались у 19 пациенток (2,6%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, которые начались во время периода лечения и удерживались в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана длительности последующего наблюдения составляла 8 лет) лимфатические отеки содержались у 6 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 астения, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7%) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5%) группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) астения содержалась у 29 пациенток (3,9%) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся во время периода лечения, содержались в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана длительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у одной из пациенток (0%) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки содержались у 1 пациентки (0, 2%). Начавшиеся во время периода лечения лимфатические отеки удерживались в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения лимфатические отеки содержались у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Астения, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения астения удерживалась у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациенток (0,4%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенной инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

 

Таблица 13

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

 

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9%), нейтропения (G3/4: 83,2%); тромбоцитопения (G3/4: 8,8%); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7%). Часто: головокружение (G3/4: 2,3%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3%).

Со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0%).

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 1,0%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7%), тошнота (G3/4: 16%), стоматит (G3/4: 23,7%), рвота (G3/4: 14,3%). Часто: запоры (G3/4: 1,0%), боли в животе (G3/4: 1,0%), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0%). Часто: сыпь со зудом (G3/4: 0,7%), поражение ногтей (G3/4: 0,7%), усиленное шелушение каждого эпителия (G3/4: 0%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 19,0%), лихорадка (G3/4: 2,3%), задержка жидкости в организме (тяжелое/опасное для жизни: 1%).

 

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли ли Г-КСФ. ГКСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении препарата Таксотер в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3%), нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3%), анемия (G3/4: 9,2%), тромбоцитопения (G3/4: 5,2%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6%). Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Поражение органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7%). Нечасто аритмия (G3/4: 0,6%).

Со стороны сосудов: Часто: поражение вен (G3/4: 0,6%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6%), стоматит (G3/4: 4,0%), диарея (G3/4: 2,9%), рвота (G3/4: 0,6%) . Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6%), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9%). Часто: сыпь со зудом, повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6%). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто летаргия (G3/4: 3,4%), лихорадка (G3/4: 0,6%), задержка жидкости в организме, отеки.

Результаты исследований. Часто увеличение массы тела.

 

Индукционная химиотерапия с последующим применением (исследование TAX 324)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6%). Часто: нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5%), анемия (G3/4: 12,4%), тромбоцитопения (G3/4: 4,0%), фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Нечасто реакции гиперчувствительности.

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%). Часто: головокружение (G3/4: 2,0%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).

Со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 2,0%). Нечасто: ишемия миокарда.

Со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9%), стоматит (G3/4: 20,7%), рвота (G3/4: 8,4%), диарея (G3/4: 6,8%) , эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0%), запоры (G3/4: 0,4%). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8%), боли в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0%), сыпь со зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожи эпителия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0%), лихорадка (G3/4: 3,6%), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2%), отеки (G3/4: 1,2%).

Результаты исследований. Очень часто: уменьшение массы тела. Нечасто увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами лечения, для которых известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировался со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), в том числе острого миелолейкоза, миелодиспластического синдрома и нехода. В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы на фоне применения схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна).

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектов. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались при инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцания света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного пролива и обуславливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшении и/или потерях слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной.

Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствии желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфорации пищеварительного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные расстройства. Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития ОПН, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и случаях тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были также сообщения о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовал периферический лимфатический отек. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Сообщалось о случаях развития рецидивирующей реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, в котором ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другой участок), проведенной в участок, на котором ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких

Метаболические и алиментарные нарушения. Сообщалось о случаях нарушения электролитного равновесия. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей, потенциально летальном (частота неизвестна).

Расстройство опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Раствор для инфузий должен быть использован в течение следующих 6 часов при температуре ниже 25 С, включая 1 час инфузии.

По 4 мл (80 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Индустрипарк Хехст-Брюнингштрассе 50, Н500, Н590, Н600, Н750, Н785, Н790, H821 Франкфурт-на-Майне, Гессен, 65926, Германия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.