Таки Лонг капсулы по 5 мг, 50 шт.

действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата такролимуса);

1 капсула пролонгированного твердого действия содержит такролимуса 5 мг (в виде такролимуса моногидрата);

другие составляющие:

содержание капсулы: этилцеллюлоза, гипромелоза (тип 2910), моногидрат лактозы (450М), моногидрат лактозы (100М), стеарат магния;

оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)*, понсо 4R (E 124)*, желатин.

* Входит только в состав капсулы дозировкой по 5 мг.

Капсулы пролонгированного действия жесткие.

Основные физико-химические свойства: капсулы по 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером 0, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью "5mg" черного цвета; крышечка: серовато-красная с радиальной надписью "TR" черного цвета.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Код ATX L04A D02.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому угнетению путей передачи Т-клеточных сигналов, тем самым предотвращая транскрипцию дискретного ряда генов цитокинов.

Такролимус – высокоактивный иммуносупрессант, доказанный в экспериментах in vitro и in vivo.

Такролимус подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус ингибирует активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкин-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус может абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Обычно такролимус быстро абсорбируется. Лекарственное средство Такни Лонг – лекарственная форма такролимуса пролонгированного действия, имеет удлиненный профиль абсорбции при пероральном применении, среднее время достижения максимальной концентрации в крови (Сmах) составляет примерно 2 часа (tmax).

Абсорбция такролимуса вариабельна, средняя биодоступность такролимуса при пероральном применении (капсулы с немедленным высвобождением) составляет 20-25% (индивидуальный диапазон у взрослых пациентов составляет 6-43%). Биодоступность такролимуса при пероральном применении в форме капсул пролонгированного действия снижалась при приеме после еды. При применении капсул пролонгированного действия с едой наблюдалось снижение как скорости, так и степени абсорбции такролимуса.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса, поэтому лечение препаратом Такни Лонг можно начинать перорально.

После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме капсул пролонгированного действия отмечается высокая корреляция между AUC и минимальным уровнем такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови позволяет выявить системную экспозицию препарата.

Распределение

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения носит двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус значительно связывается с эритроцитами, при этом соотношение распределения цельная кровь/плазменная концентрация составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Подходящий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47,6 л.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом посредством цитохрома Р450 3A4. Такролимус также в значительной степени метаболизируется в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты обладают слабой иммуносупрессивной активностью или не имеют ее вообще. В системном кровотоке имеется только один из неактивных метаболитов в небольшой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Экскреция

Такролимус – это вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, определенное концентрацией препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значение этого параметра составляло 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно.

Клиренс повышается под влиянием таких факторов как низкий гематокрит и гипопротеинемия (приводящие к увеличению несвязанной фракции такролимуса) или применение кортикостероидов, под влиянием которых повышается интенсивность метаболизма.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составил около 43 часов.

После внутривенного и перорального применения 14С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности проявлялась в фекалиях. Приблизительно 2% выводились с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до выведения из организма и основным путем элиминации является желчь.

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Также есть данные о желудочно-кишечном метаболизме, который происходит с помощью CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременное применение лекарственных средств, в том числе ингибирующих или индуцирующих CYP3A4 растительного происхождения, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить его уровень в крови. Так же отмена указанных лекарственных средств, в том числе растительного происхождения, может влиять на скорость метаболизма такролимуса и, соответственно, на его уровень в крови.

Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что повышение уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 предпочтительно является результатом увеличения пероральной биодоступности такролимуса, обусловленной угнетением желудочно-кишечного метаболизма. Воздействие на печеночный клиренс менее выражено.

При одновременном применении с веществами, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, настоятельно рекомендуется тщательно отслеживать уровень такролимуса в крови под наблюдением трансплантолога, а также мониторинг функции трансплантата, удлинение интервала QT (с помощью ЭКГ), функцию почек и другие побочные реакции (в том числе реакции нейротоксичности), и при необходимости приостанавливать прием или корректировать дозу такролимуса для поддержания соответствующей экспозиции такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Также необходимо обеспечить тщательный мониторинг состояния пациентов при применении такролимуса одновременно с несколькими лекарственными средствами, влияющими на CYP3A4, из-за возможного усиления или нейтрализации воздействия на экспозицию такролимуса.

В таблице описаны лекарственные средства, влияющие на такролимус. Приведенные примеры медикаментозного взаимодействия не являются исчерпывающими или всеобъемлющими, поэтому при применении такролимуса в комбинации с любым лекарственным средством следует ознакомиться с информацией о путях метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и предостережениях относительно одновременного применения, изложенных в инструкции для медицинского применения такого лекарства.

Лекарственные средства, влияющие на такролимус

Зафиксированы ошибки при применении лекарственного средства, в том числе случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это вызывало серьезные побочные реакции, в том числе отторжение трансплантата, или другие побочные реакции, которые могут быть результатом недостаточной или чрезмерной экспозиции такролимуса в организме. Для лечения пациентов следует применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом суточного дозирования; изменения лекарственной формы или режима должны осуществляться исключительно под тщательным наблюдением специалиста по трансплантологии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Такни Лонг не рекомендуется для применения детям в возрасте до 18 лет из-за ограниченных данных по безопасности и/или эффективности.

У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению такролимуса пролонгированного действия при лечении отторжения аллотрансплантата, рефрактерного к терапии другими иммуносупрессантами.

До сих пор нет клинических данных по применению такролимуса пролонгированного действия для профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца у взрослых пациентов.

В начальный посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, уровень электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Лекарственные средства, которые могут вступать во взаимодействие с препаратом

Из-за вероятности медикаментозного взаимодействия, которое может привести к возникновению тяжелых побочных реакций, в том числе отторжения или токсичности, ингибиторы или индукторы CYP3A4 можно применять одновременно с такролимусом исключительно после консультации с трансплантологом (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 возможно повышение уровня такролимуса в крови, что может привести к появлению тяжелых побочных реакций, в том числе нефротоксичности, нейротоксичности и удлинению интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если такого применения невозможно избежать, необходимо осуществлять частый мониторинг уровня такролимуса в крови, начиная с первого дня сопутствующего приема под наблюдением трансплантолога для корректировки дозы такролимуса, при необходимости, с целью поддержания одинаковой степени действия препарата. Также следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ, в том числе интервала QT, и клинического состояния пациента. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную ситуацию каждого пациента. Может возникнуть потребность в немедленном уменьшении дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогичным образом отмена ингибитора CYP3A4 может влиять на скорость биотрансформации такролимуса и вызывать субтерапевтический уровень такролимуса в крови, поэтому должна проводиться под пристальным наблюдением и контролем трансплантолога.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с индукторами CYP3A4 уровень такролимуса в крови может уменьшаться, что может повышать риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать применения в комбинации с такролимусом мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин). Если этого невозможно избежать, необходимо осуществлять частый мониторинг уровня такролимуса в крови под наблюдением трансплантолога, начиная с первых дней сопутствующего применения для корректировки его дозы, при необходимости, с целью поддержания одинаковой степени действия препарата. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогичным образом отмена индуктора CYP3A4 может влиять на скорость биотрансформации такролимуса и вызывать супратерапевтический уровень такролимуса в крови, поэтому должна проводиться под пристальным наблюдением и контролем трансплантолога.

Р-гликопротеин. Следует с осторожностью применять такролимус с лекарственными средствами, которые подавляют Р-гликопротеин, из-за вероятности повышения уровня такролимуса. Необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации такролимуса в цельной крови и клинического состояния пациента. Может возникнуть потребность в коррекции дозы такролимуса (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Растительные лекарственные средства. При применении такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению концентрации такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса или к повышению концентрации такролимуса в крови и риска токсического действия такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие взаимодействия. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее применяли циклоспорин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Также необходимо избегать приема большого количества калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Некоторые комбинации такролимуса с препаратами, которые имеют нефротоксическое или нейротоксическое влияние, могут повышать риск такого воздействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Нефротоксичность

Такролимус может вызывать нарушение функции почек у пациентов после трансплантации. Если не принять соответствующих мер, острая почечная недостаточность может переходить в хроническую форму. Следует обеспечить тщательный надзор за состоянием пациентов с нарушениями функции почек, поскольку может возникать потребность в снижении дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при применении такролимуса одновременно с лекарственными средствами, которые ассоциируются с нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего применения такролимуса с препаратами, которые оказывают нефротоксическое действие. Если такого применения невозможно избежать, необходимо обеспечить тщательный контроль минимального уровня такролимуса в крови и функции почек и рассмотреть возможность уменьшения дозы в случае возникновения нефротоксичности.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к тяжелому состоянию или состоянию, которое угрожает жизни; следует немедленно назначить адекватное лечение при появлении подозрительных симптомов или признаков. Поскольку уровень такролимуса в крови может существенно изменяться во время эпизодов диареи, рекомендуется дополнительный мониторинг концентрации такролимуса во время эпизодов диареи.

Расстройства со стороны сердца

У пациентов, которые применяли такролимус в лекарственной форме с немедленным высвобождением, редко случались случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии; такие случаи могут также наблюдаться и при применении такролимуса пролонгированного действия. Большинство случаев были обратимыми и случались, в основном, при концентрации такролимуса в крови, которая была значительно выше рекомендуемой максимальной. Другие факторы, повышающие риск этого нежелательного явления: наличие предыдущего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, которые имеют высокий риск и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9-12 месяцев). Если развиваются нарушения, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Такни Лонг или замены лечения на другое иммуносупрессивное средство. Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует также соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT и пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, вызывают нарушение уровня электролитов или повышают экспозицию такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

Сообщалось о развитии лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV), у пациентов, которые лечились такролимусом (см. раздел «Побочные реакции»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. Сообщалось, что у пациентов с отрицательным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр (EBV-VCA) риск развития лимфопролиферативных расстройств повышается. Поэтому перед началом лечения такролимусом этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Инфекции, в том числе оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе такролимус, повышается риск возникновения инфекций, в том числе оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных), таких как ЦМВ-инфекция, нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), ассоциированная с JC-вирусом. У пациентов также повышается риск вирусных гепатитов (например, новое инфицирование или реактивация гепатитов В и С, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным последствиям, в том числе к отторжению трансплантата, или к летальному исходу, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактику и лечение следует осуществлять согласно соответствующим клиническим установкам.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Сообщалось о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии у пациентов, которые лечились такролимусом. Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и расстройства зрения, нужно провести соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, обеспечить надлежащий контроль артериального давления и судорог. У большинства пациентов происходит полная нормализация состояния после проведения соответствующих мероприятий.

Расстройства со стороны органов зрения

У пациентов, получавших лечение такролимусом, сообщалось о расстройствах со стороны органов зрения, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В некоторых случаях сообщалось о решении вопроса о переходе на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, нечеткости зрения или появлении дефекта поля зрения; в таких случаях рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если это необходимо.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП))

Диагноз ТМА, включая ТТП и ГУС, что иногда приводит к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассмотреть у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, неустойчивыми неврологическими проявлениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, необходимо немедленное лечение и на усмотрение врача следует рассмотреть прекращение применения такролимуса. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск ТМА (включая ГУС и ТТП).

Истинная эритроцитарная аплазия

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА) у пациентов, которые лечились такролимусом. У всех пациентов сообщалось о факторах риска IEA, таких как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Особые популяции

Существует ограниченный опыт применения препарата пациентам, которые не принадлежат к европеоидной расе, и пациентам с повышенным иммунологическим риском (например, при ретрансплантации, наличии панель-реактивных антител, PRA).

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться снижение дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Понсо 4R. Это вещество может вызвать аллергические реакции.

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства, особенно при сочетании такролимуса с алкоголем. Отсутствуют исследования влияния такролимуса на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Беременность. Данные о применении лекарственного средства показывают, что такролимус проникает через плаценту у женщин. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска побочных воздействий на течение и следствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода. В целях выявления потенциальных побочных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель) (частота 66/123 рождений, то есть 53,7%, однако данные показывали, что большинство новорожденных при рождении имели нормальную массу тела для их гестационного возраста), а также существует риск появления гиперкалиемии у новорожденного (Частота 8 из 111 новорожденных, то есть 7,2%), которая, однако, самостоятельно нормализуется. В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности при применении в дозах, ассоциирующихся с токсичностью для матери.

Период кормления грудью. Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко человека. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим лекарственное средство Такни Лонг, следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, которое проявлялось снижением количества сперматозоидов и их подвижности.

Лекарственное средство Такни Лонг - пероральная форма такролимуса, применяемая 1 раз в сутки. Терапия Такни Лонг требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии, проводимой только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Различные пероральные формы такролимуса не следует заменять без клинического надзора.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена различных пероральных лекарственных форм препарата с различным высвобождением опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны придерживаться режима применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования, при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Способ применения

Рекомендуемые начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными. В начальный послеоперационный период лекарственное средство Такни Лонг обычно применяют одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозировка лекарственного средства Такни Лонг нужно устанавливать прежде всего на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также учитывая данные мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже в подразделе «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

У пациентов после пересадки почек и печени de novo показатель AUC0-24 такролимуса для капсул пролонгированного действия на 1-й день был на 30% и на 50% ниже по сравнению с таковым при применении такой же дозы лекарственного средства в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения. На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни) была одинакова для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов с пересадкой почек и пересадкой печени. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при применении лекарственного средства Такни Лонг в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус - вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы препарата Такни Лонг может потребоваться несколько дней.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии неограниченна.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Пероральную терапию препаратом Такни Лонг следует начинать с суточной дозы 0,2-0,3 мг/кг/сут, которую применяют за один прием утром. Прием препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации.

Дозу препарата Такни Лонг обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии препаратом Такни Лонг. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей корректировки дозы препарата Такни Лонг.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Пероральную терапию препаратом Такни Лонг следует начинать с суточной дозы 0,1-0,2 мг/кг 1 раз в сутки, утром. Прием препарата начинать через 12-18 часов после трансплантации.

Дозу препарата Такни Лонг обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии препаратом Такни Лонг. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей корректировки дозы препарата Такни Лонг.

Перевод пациентов с лечения такролимусом в форме капсул с немедленным высвобождением препарата на Такни Лонг

Если пациентов после аллотрансплантации, которые принимали препарат в форме капсул с немедленным высвобождением в поддерживающей дозе 2 раза в сутки, необходимо перевести на прием препарата Такни Лонг 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Лекарственное средство Такни Лонг следует применять утром.

У стабильных пациентов, переведенных с такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением (2 раза в сутки) на терапию такролимусом в форме капсул пролонгированного действия (1 раз в сутки) в соотношении 1:1 (мг:мг) по общей суточной дозой, системная экспозиция такролимуса (AUC 0-24) для препарата в форме капсул пролонгированного действия была примерно на 10% ниже, чем для такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC 0-24) для капсул пролонгированного действия такое же, как для такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением. При переходе с такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением на капсулы Такни Лонг следует измерять минимальную концентрацию препарата до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса и в случае необходимости корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию препаратом Такни Лонг необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход нужно отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Лечение отторжения аллотрансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжелые побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)) может потребоваться уменьшение дозы препарата Такни Лонг.

Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени

При переходе с других иммуносупрессантов на применение препарата Такни Лонг лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почек и печени соответственно.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца

Для взрослых пациентов, переведенных на лекарственное средство Такни Лонг, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сут утром.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов

Клинический опыт применения такролимуса в форме капсул пролонгированного действия для лечения пациентов после трансплантации легких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Такролимус в форме капсул с немедленным высвобождением назначали для лечения пациентов после трансплантации легких в начальной пероральной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, пациентам после трансплантации поджелудочной железы - в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сут и после трансплантации кишечника - в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг сутки.

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы используют несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровень такролимуса в крови контролируется преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обеих лекарственных форм такролимуса (капсулы пролонгированного действия и капсулы с немедленным высвобождением) практически одинакова.

В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после начала приема препарата Такни Лонг перед следующим приемом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем, в период поддерживающей терапии, - периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением на лекарственное средство Такни Лонг, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота мониторинга уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус-это вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Такни Лонг может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов успешно при терапевтических минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в начальный посттрансплантационный период у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца - 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5-15 нг/мл.

Особые популяции

Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы.

Почечная недостаточность. Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендован тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Раса. Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с европеоидной расой.

Пол. Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы различные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста. Свидетельства о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, отсутствуют.

Метод применения

Пероральную суточную дозу лекарственного средства Такни Лонг рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки. Прием капсул пролонгированного действия препарата Такни Лонг следует осуществлять сразу после того, как их вынуть из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, который не предназначен для приема. Капсулы следует принимать целыми, запивать жидкостью (желательно водой). Для достижения максимальной абсорбции лекарственное средство Такни Лонг рекомендуется принимать на пустой желудок или по меньшей мере за 1 час до или через 2-3 часа после еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Пропущенную утреннюю дозу необходимо принять как можно быстрее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, может быть инициирована терапия такролимусом с внутривенным введением (см. инструкцию для медицинского применения такролимуса, 5 мг/мл, концентрата для приготовления раствора для инфузий) в дозе, примерно 1/5 от рекомендуемой пероральной дозы для соответствующих показаний.

Безопасность и эффективность применения лекарства Такни Лонг детям до 18 лет до сих пор не установлена. Доступны ограниченные данные, но на их основе не могут быть сделаны никакие рекомендации по дозировке.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайной передозировки такролимуса. При этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы.

На сегодняшний день не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде, выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови ожидается, что диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией в плазме крови была эффективна гемофильтрация или диафильтрация для уменьшения токсических концентраций. При пероральной передозировке могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, одновременно применяемых после трансплантации, профиль побочных реакций иммуносупрессантов точно установить сложно.

Наиболее частыми побочными реакциями (отмечались у >10% пациентов) тремор, нарушение функции почек, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные реакции отмечены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии. На фоне такролимуса, как и другими мощными иммуносупрессантами, у пациентов часто повышается риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение существующих инфекций. Возможно возникновение как локальных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе такролимуса в форме капсул пролонгированного действия, сообщалось о случаях ЦМВ-инфекции, нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-.

Образования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр (EBV), и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз; нечасто – коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателях коагуляции и кровотечения, тромботическая микроангиопатия; редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна – истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы: редко – гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия; часто – метаболический ацидоз, другие нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия; нечасто – обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики: очень часто – бессонница; часто – спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревоги, галлюцинации, психические расстройства, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные ужасы; нечасто – психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, тремор; часто – расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружения, парестезии и дизестезии, нарушения письма; нечасто – энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушение мозгового кровообращения, кома, нарушение речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия; редко – гипертония; очень редко – миастения; частота неизвестна – синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Со стороны органов зрения: часто – расстройства со стороны органов зрения, затуманивание зрения, светобоязнь; нечасто – катаракта; редко – слепота; частота неизвестна – оптическая нейропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – шум в ушах; нечасто – понижение слуха; редко – нейросенсорная глухота; очень редко – нарушение слуха.

Со стороны сердца: часто – ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто – сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, пальпитация; редко – экссудативный перикардит; очень редко – аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – гипертензия; часто – тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства; редко – тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит; редко – дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко – острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспептические симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и раздувания в животе, жидкий стул; редко – острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко – псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – нарушение функции печени; часто – расстройства со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха; редко – веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз печеночной артерии; очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто – дерматит, светочувствительность; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко – синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боли в суставах, боли в спине, спазмы мышц, боли в конечностях; нечасто – расстройства со стороны суставов; редко – снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность, ОПН, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто – гемолитико-уремический синдром, анурия; очень редко – нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения: часто – лихорадочные состояния, боли и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции; нечасто – гриппоподобный синдром, ощущение тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды; редко – падение, язвы, ощущение сжатия в грудной клетке, жажда; очень редко – увеличение массы жировой ткани.

Исследование: очень часто – отклонение от нормы показателей функции печени; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела; нечасто – повышение уровня амилазы в крови, отклонение от нормы показателей ЭКГ, отклонение от нормы пульса и частоты сердечных сокращений, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови; очень редко – отклонение от нормы показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто – первичная дисфункция трансплантата.

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Такая боль обычно является двусторонней, симметричной, интенсивной, восходящей в нижних конечностях и может быть связана с чрезмерно высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Этот синдром может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях необходимо было перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2,5 года.

Срок годности после раскрытия алюминиевого пакета – 1 год, но не больше срока годности, указанного на упаковке.

Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в упаковке.

По рецепту.

АО Фармацевтический завод Тева.

Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.