Сиброва раствор для инъекций по 284 мг в шприце, 1,5 мл

действующее вещество: Инклисиран натрия;

1 предварительно наполненный шприц содержит 1,5 мл раствора, содержащего Инклисирана Натрия эквивалентно 284 мг Инклисирана.

1 мл содержит Инклисирана натрия, эквивалентно 189 мг Инклисирана;

другие составляющие: Вода для инъекций, гидрооксид натрия (для корректировки рН), фосфорная кислота (для корректировки рН), азот (газ свободного объема).

Раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце.

Основные физико-химические свойства: Прозрачный раствор, бесцветный или бледно-желтый цвет, практически не содержит частиц.

Липид-модифицирующие средства, прочие липид-модифицирующие средства.

Код АТТ: C10AX16.

Механизм действия

Инклисиран - это двухцепочечная малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (siPHK), снижающая уровень холестерина, конъюгированная на кодирующей цепи с триантенным N-ацетилгалактозамином (GalNAc) для облегчения поглощения гепа. В гепатоцитах инклисиран использует механизм РНК-интерференции и направляет каталитический распад мРНК на пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексина типа 9. Это увеличивает рециркуляцию и экспрессию рецепторов ХС-ЛПНП (холестерин L итин гепатоцитов, что увеличивает поглощение ХС-ЛПНП и снижает его уровень кровообращения.

После однократного подкожного введения 284 мг инклисирана снижение ХС-ЛПНП было заметно в течение 14 дней. Среднее снижение ХС-ЛПНП на 48-51% наблюдалось через 30-60 дней после введения дозы. На 180-й день уровень ХС-ЛПНП был все еще снижен примерно на 53%.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях и некоторых публикациях доза 284 мг инклисирана является эквивалентной и обозначается как 300 мг соли инклисирана натрия.

Эффективность инклисирана оценивали в трех исследованиях III фазы у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярное заболевание или заболевание периферических артерий), эквивал немия или 10-летний риск сердечно-сосудистых явлений 20 % и выше, оцененный по шкале риска Фремингема или эквивалентной шкале) и/или семейной гиперхолестеринемии (СГ). Пациенты получали максимально переносимую дозу статина, с другой липид-модифицирующей терапией или без нее, и нуждались в дополнительном снижении ХС-ЛПНП (пациенты, у которых целые лечения не достигались). Приблизительно 17% пациентов имели непереносимость статина. Пациентам вводили подкожные инъекции 284 мг инклисирана или плацебо на 1-й, 90-й, 270-й и 450-й день. За пациентами наблюдали до 540-го дня.

Влияние инклисирана на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не определялось.

В сводном анализе фазы III вводимый подкожно инклисиран снижал ХС-ЛПНП на 50-55% уже на 90-й день (Рис. 1), и этот показатель сохранялся во время длительной терапии. Максимальное снижение ХС-ЛПНП достигалось на 150-й день после второго введения. Небольшие, но статистически значимые увеличения ХС-ЛПНП до 65% были связаны с низшими выходными уровнями ХС-ЛПНП (приблизительно <2 ммоль/л (77 мг/дл)), более высокими исходными уровнями его состояний.

АССС и эквивалент риска АССС

Были проведены два исследования у пациентов с АССС и эквивалентом риска АССС (ORION-10 и ORION-11). Пациенты получали максимально переносимую дозу статина, с другой липодмодифицирующей терапией (например, эзетимиб) или без нее, и нуждались в дополнительном снижении ХС-ЛПНП. Поскольку снижение ХС-ЛПНП должно улучшать сердечно-сосудистые последствия, сопутствующими первичными конечными точками в каждом исследовании были процент изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня до 510-го дня по сравнению с Г от выходного уровня после 90-го и до 540-го дня для оценки суммарного влияния на ХС-ЛПНП со временем.

ORION-10 - это многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое 18-месячное исследование с участием 1561 пациента с АССЗ9.

Средний возраст на выходном уровне составлял 66 лет (диапазон: от 35 до 90 лет), 60% пациентов были возрастом ≥65 лет, 31% - женщин, 86% -европеоидная раса, 1%. -испанского или латиноамериканского происхождения Средний выходной уровень ХС-ЛПНП составил 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 69% пациентов получали высокие дозы статинов, 19% - средние дозы статинов, 1% - низкие дозы, а 11% не применяли статины. Наиболее часто применяемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.

Инклисиран существенно уменьшал средний процент изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня 510-го дня по сравнению с плацебо на 52% (95% ДИ: -56%, -49%; р<0,0001) (Таблица 2).

Инклисиран также существенно уменьшал скорректированный по времени процент изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня после 90-го дня и до 540-го дня на 54% по сравнению с плацебо (95% ДИ: -56%, -00%; ). Дополнительные результаты см. в Таблице 2.

Таблица 2 Средний процент изменения от выходного уровня и разница с плацебо по липидным параметрам на 510-й день в исследовании ORION-10

На 510-й день целевой показатель ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 84% пациентов с АССЗ в группе инксилирана по сравнению с 18% пациентов в группе плацебо.
Последовательное и статистически значимое (р <0,0001) уменьшение процента изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня до 510-го дня и скорректированного по времени процента изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня5-0 всех подгруппах, независимо от выходных демографических показателей, выходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расы и применения статинов), сопутствующих заболеваний и географического региона.

ORION-11 - это международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебоконтролированное 18-месячное исследование с участием 1617 пациентов с АССС или эквивалентами риска АССС. Более 75% пациентов получали фоновое лечение высокими дозами статинов, 87% пациентов имели АССЗ и 13% - эквиваленты риска АССЗ.

Средний возраст на выходном уровне составлял 65 лет (диапазон: от 20 до 88 лет), 55% пациентов были возрастом ≥65 лет, 28% - женщинами, 98% -европеоидной расы, испанского и латиноамериканского происхождения. Средний выходной уровень ХС-ЛПНП составил 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 78% пациентов получали высокие дозы статинов, 16% - средние дозы статинов, 0,4% - низкие дозы, а 5% не применяли статины. Наиболее часто применяемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.

Инклисиран существенно уменьшал средний процент изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня до 510-го дня по сравнению с плацебо на 50% (95% ДИ: -53%, -47%; р<0,0001) (Табли

Инклисиран также существенно уменьшал скорректированный по времени процент изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня после 90-го дня и до 540-го дня на 49% по сравнению с плацебо (95% ДИ: -52%, -48; ). Дополнительные результаты см. в Таблице 3.

Таблица 3 Средний процент изменения от выходного уровня и разница с плацебо по липидным параметрам на 510-й день в исследовании ORION-11

На 510-й день целевой показатель ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 82% пациентов с АССЗ в группе инксилирана по сравнению с 16% пациентов в группе плацебо. У пациентов с эквивалентом риска АССС целевой показатель ХС-ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) был достигнут у 78% пациентов в группе инклиссирана по сравнению с 31% пациентов в группах. Последовательное и статистически значимое (р<0,05) уменьшение процента изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня до 510-го дня и скорректированного по времени процента изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня 50-10 их подгруппах, независимо от выходных демографических показателей, выходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расы и применения статинов), сопутствующих заболеваний и географического региона.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

ORION-9 - это международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое 18-месячное исследование с участием 482 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГ). Все пациенты получали максимально переносимую дозу статина, с другой липид-модифицирующей терапией (например, эзетимиб) или без нее, и требовали дополнительного снижения ХС-ЛПНП. Диагноз ГеСГ ставили на основании генотипирования или клинических критериев («подтвержденная СГ», используя либо критерии Саймона Брума, либо ВOO3/сети Dutch Lipid Network).

Сопутствующими первичными конечными точками были процент изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня до 510-го дня по сравнению с плацебо и скорректированный по времени процент изменения ХС-ЛПНП от дня дня и выходного уровня. в на ХС -ЛПНП со временем. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение ХС-ЛПНП от выходного уровня до 510-го дня, скорректированное по времени абсолютное изменение ХС-ЛПНП от выходного уровня после 90-го дня и до 54 Апо -В и не-ХС-ЛПВХ от выходного уровня до 510-го дня. Дополнительные вторичные конечные точки включали индивидуальную реакцию на инклиссиран и долю пациентов, достигших общих целевых липидных уровней с учетом их уровня риска АССС.

Середнiй вiк на вихiдному рiвнi становив 55 рокiв (дiапазон: вiд 21 до 80 рокiв), 22% пацiєнтiв були вiком ⩾ 65 рокiв, 53% - жiнками, 94% - европеоїдної раси, 3% - чорношкiрими, 3% - азiатами та 3% – испанского и латиноамериканского происхождения. Средний выходной уровень ХС-ЛПНП составил 4,0 ммоль/л (153 мг/дл). 74% пациентов получали высокие дозы статинов, 15% - средние дозы статинов, а 10% не применяли статины. 52% пациентов получали эзетимиб. Наиболее часто применяемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.

Инклисиран существенно уменьшал средний процент изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня до 510-го дня по сравнению с плацебо на 48% (95% ДИ: -54%, -42%; р<0,0001) (Табли

Инклисиран также существенно уменьшал скорректированный по времени процент изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня после 90-го дня и до 540-го дня на 44% по сравнению с плацебо (95% ДИ, -40%1, -40; ). Дополнительные результаты см. в Таблице 4.

Таблица 4 Средний процент изменения от выходного уровня и разница с плацебо по липидным параметрам на 510-й день в исследовании ORION-9

На 510-й день целевой показатель ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 52,5% пациентов с АССЗ в группе инксилирана по сравнению с 1,4% пациентов с АССЗ в группе плац. в то время как в популяции с эквивалентами риска АССС целевой показатель ХС-ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) был достигнут у 66,9% пациентов в группе инклиссирана по сравнению с 8,9% пациентов.

Последовательное и статистически значимое (р<0,05) уменьшение процента изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня до 510-го дня и скорректированного по времени процента изменения ХС-ЛПНП от выходного уровня 50-10 их подгруппах, независимо от выходных демографических показателей, выходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расы и применения статинов), сопутствующих заболеваний и географического региона.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило освобождение от обязательства по представлению результатов исследований инклиссирана в одной или нескольких подгруппах детей при лечении повышенных уровней холестерина2.

Поглощение

После однократного подкожного введения системное влияние инклисирана увеличивалось приблизительно пропорционально дозе в диапазоне от 24 до 756 мг. При рекомендованном режиме дозирования 284 мг концентрация в плазме достигала пика приблизительно через 4 часа после введения, со средним значениям Сmах 509 нг/мл. Концентрации достигали уровня ниже порога чувствительности в течение 48 часов после введения. Средняя площадь под кривой "концентрация в плазме/время", экстраполированная до бесконечности, составляла 7980 нг*ч/мл. Фармакокинетические результаты после многократного подкожного введения инклисирана были подобны однократной дозе.

Распределение

Инклисиран на 87% связывается с белками in vitro при соответствующих клинических концентрациях в плазме крови. После однократного подкожного введения 284 мг инклисирана здоровым взрослым очевидный объем распределения составляет примерно 500 л. На основании неклинических данных установлено, что инклисиран хорошо усваивается и обладает высокой селективностью к печени - органу-мишени для снижения уровня холестерина.

Биотрансформация

Инклисиран в основном метаболизируется нуклеазами к более коротким неактивным нуклеотидам разной длины. Инклисиран не является субстратом для обычных транспортеров лекарственных средств и, хотя исследования in vitro не проводились, не предполагается, что он с субстратом цитохрома Р450.

Вывод

Конечный период полувыведения инклисирана составляет примерно 9 часов; при многократной дозировке накопление не происходит. 16% инклисирана выводится с мочой.

Линейность/нелинейность

В клиническом исследовании фазы I наблюдалось приблизительно пропорциональное дозе увеличения влияния инксилирана после подкожного введения доз в диапазоне от 24 мг до 756 мг. После многократного подкожного введения инклисирана накопления и зависимых от времени змеи не наблюдалось.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

В клиническом исследовании фазы I наблюдалось отсутствие взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами инклисирана и фармакодинамическим влиянием на ХС-ЛПНП. Селективная доставка инклисирана к гепатоцитам, где он входит в индуцированный РНК комплекса сайленсинга (RISC), обуславливает длительное действие, что превышает ожидаемое на основе периода полувыведения из плазмы крови 9 часов. Максимальное влияние на уменьшение ХС-ЛПНП наблюдалось при применении дозы 284 мг, при этом более высокие дозы не приводили к большему эффекту.

Сибрава показан для лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией как дополнение к диете:

• в сочетании со статином или статином и другими гиполипидемическими средствами у пациентов, у которых целевой уровень ХС-ЛПНП не может быть достигнут с помощью максимально переносимой дозы статина, или
• отдельно или в сочетании с другими гиполипидемическими средствами лечения у пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к статину.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Инклисиран не является субстратом для обычных транспортеров лекарственных средств и, хотя исследования in vitro не проводились, не предполагается, что он с субстратом цитохрома Р450. Инклисиран не является ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 или обычных транспортеров лекарственных средств. Следовательно, клинически значимых взаимодействий инклисирана с другими лекарственными средствами не ожидается. Исходя из ограниченных данных, клинически значимых взаимодействий с аторвастатином, розувастатином или другими статинами не ожидается.

Почечная недостаточность

При фармакокинетическом анализе данных специального исследования при почечной недостаточности сообщалось об увеличении Cmax инклисирана примерно в 2,3, 2,0 и 3,3 раза, а также увеличении AUC инклисирана приблизительно в 1,8 пациентов с легкой (клиренс креатинина [CrCL] от 60 мл/мин до 89 мл/мин), умеренной (CrCL от 30 мл/мин до 59 мл/мин) и тяжелой (CrCL от 15 мл/мин до 29 мл) почечной недостаточностью соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на высшую преходящую экспозицию в плазме в течение 48 часов, снижение ХС-ЛПНП было подобным во всех группах почечной функции. На основании популяционного фармакодинамического моделирования корректировка дозы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не рекомендуется. Исходя из фармакокинетических и фармакодинамических свойств и оценки безопасности, корректировка дозы пациентам с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не требуется. Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисирана не исследовалось. Учитывая, что инклисиран выводится почками, гемодиализ не следует проводить в течение как минимум 72 часов после введения инклисирана.

Печеночная недостаточность

При фармакокинетическом анализе данных специального исследования при печеночной недостаточности сообщалось об увеличении Cmax инклисирана примерно в 1, 1 и 2, 1 раза, а также увеличении AUC инклисирана приблизительно в 1,3 А за классификацией Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью сравнительно с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на высокую преходящую экспозицию в плазме в течение 48 часов, снижение ХС-ЛПНП было подобным между группами пациентов с нормальной функцией печени и легкой печеночной недостаточностью, получаемых инклисираном. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью выходные уровни PCSK9 были заметно ниже, а снижение ХС-ЛПНП меньше, чем у пациентов.
с нормальной функцией печени. Корректировка дозы пациентам с легкой и умеренной
печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) не требуется. Инкслисиран не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью).

Другие особые категории

Популяционный фармакодинамический анализ был проведен по данным относительно 4328 пациентов. Установлено, что возраст, масса тела, пол, раса и клиренс креатинина существенно не влияют на фармакодинамику инклисирана. Корректировка дозы пациентам по таким демографическим показателям не рекомендуется.

Гемодиализ

Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисирана не исследовалось. Учитывая, что инклисиран выводится почками, гемодиализ не следует проводить в течение как минимум 72 часов.
после введения инксилирана.

Содержимое натрия

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается "не содержащим натрия".

Инклисиран не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Беременность.

Данные по применению инклисирана в беременных отсутствуют или ограничены. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные эффекты репродуктивной токсичности. В качестве меры пресечения желательно избегать применения инклисирана во время беременности.

Локтация

Неизвестно, проникает ли инклисиран в грудное молоко. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выделение инклисирана в молоко. Риск для новорожденных/младенцев исключить нельзя.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/удержании от терапии инклисираном следует принимать, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии инклисирана на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования на животных не показали никакого влияния на фертильность.

Дозировка

Рекомендованная доза составляет 284 мг инклисирана, который вводится в виде однократной подкожной инъекции в начале лечения, затем через 3 месяца, после чего каждые 6 месяцев.

Пропуск дозы

Если запланированная доза пропущена менее чем на 3 месяца, инклисиран следует ввести продолжать лечение в соответствии с первоначальным графиком пациента.

Если запланированная доза пропущена более чем на 3 месяца, следует начать новый график лечения -инклисиран следует ввести в начале, затем через 3 месяца, после чего каждые 6 месяцев.

Перевод с лечения ингибитором моноклональных антител к PCSK9

Инклисиран можно вводить сразу после последней дозы ингибитора моноклональных антител к PCSK9. Для поддержания снижения уровня ХС-ЛПНП рекомендуется вводить инклисиран в течение 2 нед после последней дозы ингибитора моноклональных антител в PCSK9.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлда-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют. Инклисиран следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Для пациентов с легкой, умеренной, тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности корректировка дозы не требуется. Опыт применения инклисирана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. У этих пациентов инклисиран следует применять с осторожностью. Меры предосторожности при гемодиализе см. в разделе 4.4.

Способ применения

Препарат предназначен для подкожного применения.

Инклисиран предназначен для подкожного введения в зону живота; альтернативными местами инъекций является плечо или бедро. Не следует делать инъекции в участки кожных заболеваний или травм, таких как солнечные ожоги, сыпь, воспаление или кожные инфекции.

Каждую дозу 284 мг вводят с помощью одного предварительно наполненного шприца. Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для одноразового использования. Инклисиран должен вводиться медицинским работником.

Безопасность и эффективность инклисирана у детей до 18 лет не установлены.

Никаких клинически значимых побочных реакций не наблюдалось у здоровых добровольцев, получавших инклиссиран в дозах, превышающих терапевтическую. Специального антидота при передозировке инклисираном нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принимать вспомогательные меры.

Резюме профиля безопасности

Единственными побочными реакциями, связанными с инклисираном, были побочные реакции в месте введения (8,2%).

Список побочных реакций

Побочные реакции приведены в соответствии с основными классами систем органов (Таблица 1). Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных).

Таблица 1 Побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших инклисиран

Описание некоторых побочных реакций

Побочные реакции в месте введения

При опорных исследованиях побочные реакции в месте введения возникали у 8,2% и 1,8% пациентов в группе инклиссирана и плацебо соответственно. Доля пациентов в каждой группе, прекративших лечение из-за побочных реакций в месте введения, составляла 0,2% и 0,0% соответственно. Все эти побочные реакции были легкой или средней степени тяжести, временными и миновали без последствий. Наиболее частыми побочными реакциями в месте введения у пациентов, получавших инклисиран, были реакции в месте инъекции (3,1 % ), боль в месте инъекции (2,2 % ), эритема у 6%) и сыпь в месте инъекции (0,7%).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 1833 пациентов, получавших инклиссиран во время опорных исследований, 981 (54%) был возрастом 65 лет и старше, а 239 (13%) - 75 лет и старше. Общие различия в безопасности между этими
пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдалось.

Иммуногенность

В ходе исследований 1830 пациентов прошли тесты на антитела к препарату. Подтвержденная положительность была выявлена у 1,8% (33/1830) пациентов до введения дозы и у 4,9% (90/1,830) пациентов в течение 18 месяцев лечения инклисираном. Клинически значимых отличий в профилях клинической эффективности, безопасности и фармакодинамики инклисирана у пациентов, которые имели положительный результат на антитела к инклисирану, не наблюдалось.

Лабораторные показатели

При клинических исследованиях фазы III наблюдались более частые повышения уровня печеночных трансаминаз в сыворотке от > 1 х верхней границы нормы (ВМН) до ≤3х ВМН у пациентов, которые получают: А7; ,2%) , сравнительно с плацебо (АЛТ: 13,6%; АСТ: 11,1%). Эти повышения не превышали клинически значимый порог 3х ВМН, проходили бессимптомно и не были связаны с побочными реакциями или другими признаками дисфункции печки.

3 года.

Не требует особых условий хранения. Не замораживать.

По 1,5 мл раствора в предварительно наполненном шприце, по 1 предварительно наполненном шприце в картонной коробке.

По рецепту.

Новартис Фарма ГмбХ, Германия.
Сандоз ГмбХ, Австрия.

Рунштрассе 25 и Обер Турнштрассе 8-10, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия.
Биохемиштрассе 10, Лангкампфен, 6336, Австрия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.