Сертикан таблетки по 0,75 мг, 60 шт.

Эверолимус, ингибитор сигнала пролиферации, оказывает иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном, и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами, специфических Т-клеток, например интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), то предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP - основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), учитывая соотношение AUC.

Влияние пищи. Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды или между приемами пищи.

Распределение. Уровень концентраций эверолимуса в крови и плазме находится в диапазоне 5-5000 нг/мл и составляет от 17% до 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz/F), у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. После приема внутрь он является основным циркулирующим в крови компонентом. Шесть основных метаболитов эверолимуса были обнаружены в крови человека, в том числе три моногидроксилированные метаболиты, два метаболита с открытым гидролитическим кольцом и конъюгат эверолимуса фосфатидилхолин. Эти метаболиты также были обнаружены у животных в исследованиях токсичности и имели примерно в 100 раз меньшую активность, чем собственно эверолимус. Таким образом, считается, что большинство общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена исходным веществом.

Выведение. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры при применении эверолимуса 2 раза в день и циклоспорина в виде микроэмульсии были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Гомеостаз был достигнут на 4-й день с 2-3-кратным накоплением в крови по сравнению с воздействием после первой дозы. Tmax достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 мг 2 раза в день Cmax составлял в среднем 11,1 + 4,6 нг/мл, а AUC составляло в среднем 75 + 31 нг ч/мл. При применении дозы 0,75 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (Cmin) до применения следующей дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 нг/мл. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. Cmin существенно коррелировало с AUC, коэффициент корреляции составил 0,86-0,94. По результатам анализа фармакокинетических параметров у пациентов после перорального применения, клиренс (CL/F) составлял 8,8 л/ч (вариации между пациентами - 27%) и центральный объем распределения (Vc/F) составлял 110 л (вариации между пациентами - 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения - 28 ± 7 часов.

Фармакокинетика в особых групп пациентов

Нарушение функции печени. У 6 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 1,6 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В двух независимых исследованиях групп по 8 и 9 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC было в 2,1 и 3,3 раза выше. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC было в 3,6 раза выше. Средние периоды полувыведения при незначительных, умеренных и тяжелых расстройствах функции печени составляли 52, 59 и 78 часов соответственно.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон Clcrea 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса.

Применение в педиатрии. CL/F эверолимуса линейно увеличивался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). Гомеостаз CL/F составил 10,2 ± 3,0 л/ч/м2, а период полувыведения - 30 ± 11 часов. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет) с почечным трансплантатом de novo применяли диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в день одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии. В этой категории пациентов AUC эверолимуса достигало 87 ± 2,7 нг ч/мл и было таким у взрослых, получавших 0,75 мг 2 раза в день. Стационарные минимальные уровни (С0) составили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% в год была оценена у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16-70 лет). Модификация дозы не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно анализу фармакокинетических параметров популяции, клиренс после приема внутрь (CL/F) был (в среднем) на 20% выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию. 

Зависимость «действие-ответная реакция». Средняя минимальная концентрация эверолимуса (С0) в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (см. Таблицу 1).

У реципиентов печеночного трансплантата не наблюдалось очевидной связи между минимальными концентрациями эверолимуса и клиническими явлениями.

Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени - в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и/или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение.

Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и/или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивает концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Виды взаимодействия, которые наблюдались, в силу которых одновременное применение не рекомендуется

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза и снижение Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана (см. «Особенности применения»).

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз кетоконазола приводит к увеличению Cmax эверолимуса в 3,9 раза и AUC в 15 раз после однократного применения Сертикана (см. «Особенности применения»).

Ожидаемые виды взаимодействия, учитывая которые одновременное применение не рекомендуется

Мощные ингибиторы/индукторы CYP3A4. Совместное применение Сертикана с мощными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин) (см. «Особенности применения»).

Виды взаимодействия, которые наблюдались, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровым добровольцам, циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандимун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и Cmax на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с таковыми при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз эритромицина повышало Cmax эверолимуса в 2 раза и AUC - в 4,4 раза после однократного применения Сертикана.

Верапамил (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз верапамила повышало Cmax эверолимуса в 2,3 раза и AUC - в 3,5 раза.

Взаимодействия, влияющие на применение других препаратов

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/Pgp). Если циклоспорин в форме микроэмульсии применяют совместно с Сертиканом, может потребоваться незначительное уменьшение дозы циклоспорина (9-20%) для достижения рекомендуемых минимальных уровней циклоспорина (C0).

Октреотид. Одновременное применение эверолимуса из депо октреотида повышало Cmin октреотида при 1,47-кратном среднем геометрическом соотношении эверолимус/плацебо.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pgp). Однократное применение Сертикана здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином клинически значимо не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Состояние пациентов, принимающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, необходимо контролировать, ведь возможно развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A). В перекрестном исследовании лекарственного взаимодействия, состоящее из двух периодов, 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в 1-м периоде. Во 2-м периоде они применяли эверолимус 10 мг один раз в день в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14-1,37) и AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизмененным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Другие возможные взаимодействия.

Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (например зверобой, антиконвульсанты, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР (например противогрибковые средства (флуконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать уровень эверолимуса в крови.

Ингибиторы Pgp. Ингибиторы Pgp могут снижать высвобождение эверолимуса из клеток ЖКТ и повышать его уровень в крови.

Субстраты CYP3A4 и CYP2D6. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, который потенциально увеличивает концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение Сертикана и ингибиторов АПФ может увеличить риск ангионевротического отека.

Взаимодействие препарата с пищей/напитками. Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Иммуносупрессия

Существуют ограниченные данные о применении Сертикана без ингибитора кальциневрина (ИКН), в частности циклоспорина или такролимуса. Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, прекративших прием ИКН по сравнению с теми, которые продолжали принимать ИКН.

В клинических испытаниях Сертикан применяли одновременно с микроэмульсией циклоспорина или такролимусом, Базиликсимаб и кортикостероидами. Адекватные исследования применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводились.

Адекватные исследования применения Сертикана пациентам с высоким иммунологическим риском не проводились.

Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии> 40 часов, положительным кросс-маркером Т-клеток со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутым критериям, считался небольшим.

Трансплантация сердца: противопоказания индуцирования анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином

Индуцирования анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином с сопутствующим применением Сертикана/циклоспорина/стероидов противопоказано. В клиническом исследовании с участием пациентов, которым проводилась трансплантация сердца (исследование A2310), существенно повышен уровень смертности и заболеваемости серьезные инфекции наблюдался в течение первых трех месяцев после трансплантации в подгруппе пациентов, получавших индукционную терапию с применением анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина и эверолимуса (ЭВВ), по сравнению с активной контрольной группой, в которой вводился мофетила микофенолат (ММФ). Рост смертности было особенно заметным у пациентов, госпитализированных в трансплантации и которым была нужна вспомогательная желудочковая система (VAD) (смерть при применении ЭВВ 5/9 (55,6%) по сравнению с ММФ 1/14 (7,1%)). Независимо от функции почек, смертность была значительно выше при применении эверолимуса по сравнению с микофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушенной функцией почек (СКФ <40 мл/мин) доля смертей была особенно высокой, почти 30% (смерть при применении ЭВВ - 6/21 (28,6%) по сравнению с ММФ 2/20 (10%)).

Серьезные и оппортунистические инфекции

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе Сертикан, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис у пациентов, получавших Сертикан.

Среди оппортунистических инфекций, к которым могут быть подвержены пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, есть полиомавирусные инфекции, среди них: BK-вирусасоциированная нефропатия, что может привести к потере трансплантата почки, и JC-вирусасоциированная прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия (PML), что может иметь летальный следствие. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой, должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

В клинических исследованиях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), и цитомегаловируса (ЦМВ) была рекомендована после трансплантации, особенно для пациентов, подверженных повышенному риску оппортунистических инфекций.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать минимальные уровни эверолимуса в крови (C0), и рекомендуется коррекция дозы эверолимуса (см. «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с мощными ингибиторами, индукторами CYP3A4

Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими, как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется в течение одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их применения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, возможен повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. «Побочные реакции»). Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом для больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует контролировать возможное развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ангионевротический отек

Совместное применение Сертикана и ингибиторов АПФ часто приводило к возникновению ангионевротического отека. (См. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Нефротоксичность

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина, который применяют в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые негативно влияют на функцию почек.

Протеинурия

Применение Сертикана с ингибитором кальциневрина (ИКН) у пациентов с почечным трансплантатом de novo может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышении уровней эверолимуса в крови. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами, включая ингибитор кальциневрина, были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. У пациентов, принимающих Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Тромбоз почечного трансплантата

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, приводил к отторжению трансплантата. Это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Осложнения при заживлении ран

Сертикан, как и другие ингибиторы mTOR, может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может потребуется дополнительное хирургическое вмешательство.

Наиболее часто сообщалось о лимфоцеле у реципиентов почечного трансплантата с тенденцией преобладания у пациентов с более высоким индексом массы тела.

Перикардиальный и плевральный выпот

Частота перикардиального и плеврального выпота повышенная у реципиентов сердечного трансплантата; эти явления происходят в основном в течение 30 дней (более 75% случаев).

Мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается о оборотную азооспермию и олигоспермию у пациентов, принимавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может уменьшить сперматогенез. Мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

Тромботические микроангиопатической расстройства

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.

Нарушение обмена веществ/непереносимость вспомогательных веществ

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Интерстициальные заболевания легких

Случаи интерстициального заболевания легких, то есть интрапаренхиматозных воспаления легких (пневмонии) и/или фиброза неинфекционной этиологии, некоторые из летальным исходом, наблюдались у больных, получавших рапамицин или его производные, в том числе Сертикан. Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Состояние пациентов, как правило, улучшалось после отмены Сертикана и/или при назначении глюкокортикоидной терапии. Однако также отмечались летальные исходы.

Новые случаи сахарного диабета

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих Сертикан.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Лечение Сертиканом должен проводить в условиях стационара только врач, у которого есть опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и имеющий доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.

Взрослые. Суточную дозу Сертикана следует применять перорально, распределив на 2 приема (2 раза в сутки). Сертикан следует принимать или с пищей, либо между приемами пищи в одно и то же время, что и циклоспорин (в виде микроэмульсии) или такролимус.

Сертикан предназначен только для перорального применения.

Таблетки Сертикана следует глотать целиком, запивая 1 стаканом воды и не измельчая перед применением.

Для пациентов, которые получают Сертикан, может потребоваться корректировка дозы зависит от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменений в сопутствующем лечении и клинической картине. Корректировка дозы можно осуществлять с 4-5-дневными интервалами (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Доза 3 мг противопоказана, поскольку различные исследования показали повышение смертности при ее применении.

Трансплантация почки и сердца. Рекомендованная начальная доза составляет 0,75 мг дважды в день и должна применяться как можно скорее после трансплантации. Целевой минимальный уровень составляет 3-8 нг/мл.

Пациенты негроидной расы. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. До сих пор данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом пациентов негроидной расы.

Дети. Достаточные данные по применению Сертикана для лечения детей отсутствуют для подтверждения назначения пациентам этой возрастной группы. Однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей (см. «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Клинический опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов 65-70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста (см. «Фармакологические свойства»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировка дозы не требуется (см. «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови (С0). Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить примерно до двух третей обычной дозы. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) дозу необходимо уменьшить примерно до половины обычной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций.

Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «влияние-эффективность и влияние-безопасность», пациенты, у которых минимальный уровень эверолимуса в цельной крови (С0) достигал> 3 нг/мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата. Рекомендуемая верхний предел терапевтического диапазона не должна превышать 8 нг/мл. Доза свыше 12 нг/мл не исследовались. Описанные выше рекомендованные диапазоны эверолимуса основаны на данных, полученных методами жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.

Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 и Р-гликопротеина или ингибиторов, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Оптимально, чтобы коррекция дозы Сертикана осуществлялась на основании более чем одного измерения минимальной концентрации (С0), проведенного не ранее чем через 4-5 дней после последнего изменения дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы должна основываться на 2 последовательных измерениях минимального уровня с учетом длительного периода полувыведения эверолимуса. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровень эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация (С0) <50 нг/мл) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять в течение длительного времени одновременно с высокими дозами циклоспорина. Вследствие снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, которые применяют Сертикан, улучшается функция почек. Терапию Сертиканом и уменьшения дозы циклоспорина и стероидов нужно начинать сразу после трансплантации почки. Сертикан не следует применять одновременно с высокими дозами циклоспорина. В ходе исследования A2309 средняя начальная доза циклоспорина составляла 5,21 ± 2,72 мг/кг/сут. В дальнейшем дозу корректировали до достижения рекомендованного целевого уровня циклоспорина в крови (см. Таблицу 2) с постепенным снижением до средней дозы 1,49 ± 0,68 мг/кг/сут и среднего минимального уровня циклоспорина в крови 55 ± 38 нг/мл до 12-го месяца.

Рекомендуемый диапазон минимальных уровней циклоспорина в крови у пациентов, принимающих Сертикан

Сертикан в комбинации с циклоспорином изучали в пяти исследованиях у реципиентов почечного трансплантата, в общем 2497 пациентов (включая два исследования без контролируемой Сертиканом группы), и в трех исследованиях у реципиентов трансплантата сердца, в общем 1531 пациент (выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»).

Кроме того, Сертикан в сочетании с такролимусом изучали в одном исследовании, которое включало 719 реципиентов трансплантата печени (выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»).

Частоту побочных реакций, приведенных ниже, были определены по анализу случаев, наблюдавшихся в течение 12 месяцев в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях, изучавших применение Сертикана в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами реципиентам трансплантата. Все исследования включали группу лечения без Сертикана на основе стандартной терапии ИКН.

Ниже представлены побочные реакции, возможно или вероятно связанные с Сертиканом и наблюдались в клинических исследованиях III фазы. Если не указано иное, эти расстройства были выявлены с повышенной частотой в исследованиях III фазы, в которых сравнивали Сертикан со стандартным схемам терапии без Сертикана, или с такой же частотой, если эффект был известным побочным эффектом препарата сравнения (МФК) в исследованиях с трансплантацией почки и сердца). Профиль побочных реакций является относительно постоянным при всех показаниях после трансплантации. Оно написано в соответствии со стандартными классов органов по MedDRA.

Побочные реакции на лекарственные средства, полученные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с классами систем органов MedDRA. В рамках каждого класса систем органов побочные реакции на лекарственное средство классифицируются в порядке убывания частоты. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции базируется на такой классификации (CIOMS III): очень часто> 1/10, часто> 1/100 и <1/10, иногда> 1/1000 и <1/100, редко> 1/10000 и <1/1000, очень редко <1/10000 и неизвестно.

Инфекции и инвазии.

Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (63,1%), инфекции верхних дыхательных путей (24,8%), инфекции мочевыводящих путей (24,8%, часто при трансплантации сердца), инфекции нижних дыхательных путей, в том числе пневмония (12,9%, часто при трансплантации почки).

Часто: сепсис, раневая инфекция.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы).

Часто: злокачественные или неопределенные опухоли, опухоли кожи.

Нечасто: лимфомы, лимфопролиферативные расстройства.

Кровь и лимфатическая система.

Очень часто: анемия/эритропения (41,9%), лейкопения (15,8%), тромбоцитопения (11,1%).

Часто: панцитопения, тромботическая-микроангиопатические расстройства (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром, тромботические микроангиопатии).

Эндокринные нарушения.

Нечасто: гипогонадизм у мужчин (сниженный уровень тестостерона, повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов).

Нарушение обмена веществ и питания.

Очень часто: гиперлипидемия (холестерол и триглицериды) (52,2%), впервые диагностирован сахарный диабет (21,2%), гипокалиемия (12,9%).

Психические расстройства.

Очень часто: бессонница (26,9%), тревожность (15,1%).

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль (28,0%).

Сердечные нарушения.

Очень часто: перикардиальный выпот (при трансплантации сердца) (39,8%).

Часто: тахикардия.

Сосудистые нарушения.

Очень часто: артериальная гипертензия (46,2%), венозная тромбоэмболия (12,2%).

Часто: лимфоцеле (при трансплантации почки и сердца), носовое кровотечение, тромбоз трансплантата почки.

Редко: лейкоцитокластический васкулит *.

Неизвестно: лимфоедема.

Со стороны дыхательной, торакальной и средостения системы.

Очень часто: плевральный выпот (25,4%; часто при трансплантации почки), кашель (20,4%; часто при трансплантации почки), одышка (16,8%, часто при трансплантации почки).

Часто: пневмония.

Нечасто: интерстициальная болезнь легких.

Редко: легочный альвеолярный протеинозе *.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: запор, боль в животе (18,4%), диарея (19,2%), тошнота (29,6%), рвота (14,6%).

Часто: орофарингеальный боль, панкреатит, стоматит/язвы в ротовой полости.

Нарушение функции печени и желчного пузыря.

Нечасто: неинфекционный гепатит, желтуха.

Кожа и подкожная ткань.

Часто: акне, сыпь.

Редко: эритродермия *.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: артралгия, миалгия.

Мочевыделительной системы.

Часто: протеинурия, некроз почечных канальцев (при трансплантации почек), почечная недостаточность, в основном при применении с полной дозой ингибитора кальциневрина - циклоспорина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: эректильная дисфункция, киста яичника *.

Общие нарушения и нарушения в месте введения.

Очень часто: периферический отек (44,9%), нарушения заживления ран (32,5%), лихорадка (18,6%), боль (15,4%).

Часто: ангионевротический отек, преимущественно языка и глотки, главным образом при применении ингибиторов АПФ, грыжа послеоперационного рубца.

Исследование.

Часто: нарушения, выявленные при анализе функции печени (повышение уровня гамма-GT, АСТ, АЛТ).

* Постмаркетинговые исследования.

В контролируемых клинических испытаниях, где 3256 пациентов получали Сертикан в комбинации с другими иммуносупрессантами и проходили наблюдение в течение минимум 1 года, в 3,1% пациентов развились злокачественные новообразования (1,0% - злокачественные заболевания кожи; 0,6% - лимфомы или лимфопролиферативными расстройства). Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и продолжительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось чаще у пациентов, получавших Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в виде микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота возникновения побочных эффектов была ниже при уменьшении дозы циклоспорина (в виде микроэмульсии).

В клинических исследованиях рекомендован на сегодня режим применения циклоспорина вместе с Сертиканом в низкой дозе обусловил улучшение функции почек по сравнению с предыдущими исследованиями, в которых Сертикан вводили одновременно с полными дозами циклоспорина. Профиль нежелательных явлений, указанный выше, в целом был примерно похожим независимо от применения режима дозирования с полной или пониженной дозой циклоспорина.