Савис таблетки по 2 мг, 28 шт.

Диеногест - производное нортестостерона без андрогенной и с определенной антиандрогенным активностью, что составляет примерно одну треть активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке только с 10% относительной аффинностью. Несмотря на низкую аффинность к рецепторам прогестерона, диеногест оказывает сильное прогестагенной эффект in vivo. Диеногест не проявляет значительную андрогенным, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест влияет на эндометриоз, уменьшая эндогенную продукцию эстрадиола и таким образом подавляя трофические эффекты эстрадиола на эутопичний и эктопический эндометрий. При непрерывном применении диеногест приводит к созданию гипоэстрогенного, гипергестагенного эндокринной среды, что вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Данные по эффективности

Преимущество диеногеста сравнению с плацебо была продемонстрирована в процессе трехмесячного исследования при участии 198 пациенток с эндометриозом. Боль в области таза, связанный с эндометриозом, измеряли с помощью визуальной аналоговой шкалы (0-100 мм). Через 3 месяца терапии Диеногест была определена статистически значимая разница по сравнению с плацебо (D = 12,3 мм; 95% ДИ: 6,4-18,1; p <0,0001) и клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходным уровнем (среднее уменьшение = 27,4 мм ± 22,9).

Через 3 месяца лечения уменьшение количества проявлений тазовой боли на 50% и более, при отсутствии повышения дозы обезболивающих средств, наблюдали в 37,3% пациентов, принимавших диеногест (плацебо: 19.8%); уменьшение количества проявлений тазовой боли на 75% и более, при отсутствии повышения дозы обезболивающих средств наблюдали в 18,6% пациентов, принимавших диеногест (плацебо 7,3%).

Продолжение этого исследования показало непрерывное уменьшение связанного с эндометриозом боли в области таза при лечении длительностью до 15 месяцев.

Данные трех исследований при участии пациенток, получавших диеногест по 2 мг в сутки, свидетельствуют о существенном снижении эндометриоидных поражений через 6 месяцев лечения.

В процессе небольшого исследования применения диеногеста в дозе 1 мг в сутки выявлено отсутствие овуляции через 1 месяц терапии. Диеногест не исследовалась по контрацептивной эффективности в больших исследованиях.

Данные по безопасности

При применении диеногеста уровень эндогенного эстрогена умеренно снижался.

До сих пор данные длительных исследований по минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и риска переломов у пациентов, принимающих диеногест, отсутствуют. Показатель МПКТ оценивалась в 21 взрослого пациента до лечения и через 6 месяцев приема диеногеста, при этом его среднее значение не уменьшилось. У 29 пациентов, принимавших лейпрорелин ацетат (ЛА), среднее снижение составило 4.04% ± 4,84 за тот же период (Δ между группам = 4.29%; 95% ДИ: 1,93-6,66; p <0,0003 ).

Во время приема диеногеста, в течение периода до 15 месяцев (n = 168) не было зафиксировано никаких значительных различий стандартных лабораторных показателей (гематологический анализ крови, биохимический анализ крови, уровень печеночных ферментов, липидов и гликированного гемоглобина).

Данные по безопасности для подростков

Безопасность и эффективность применения диеногеста относительно показателя МПКТ исследовали при неконтролируемых клинических исследований в течение 12 месяцев среди 111 девушек (12-18 лет), в которых эндометриоз был подтвержден клинически. Средний показатель изменения МПКТ поясничного отдела (L2-L4) от начала лечения составлял 1,2% у 103 пациентов. В подгруппе пациентов с пониженным показателем МПКТ был выполнен повторный анализ через 6 месяцев после завершения лечения, во время которого было обнаружено повышение показателей МПКТ на 0,6%.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не указывают на существование особого риска для человека на основании стандартных исследований токсичности при многократном приеме, генотоксичности, канцерогенного действия и токсического влияния на репродуктивную функцию. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут вызывать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Примечание: для выявления возможных взаимодействий, следует ознакомиться с инструкциями по применению лекарственных средств, применяемых сопутствующее.

Влияние других препаратов на диеногест

Прогестогены, включая диеногест, метаболизируются главным образом системой цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), расположенной в слизистой оболочке кишечника и в печени. Поэтому индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм прогестагена.

Увеличение клиренса половых гормонов через индукцию ферментов может уменьшить терапевтический эффект Савис и привести к нежелательным эффектам, например к изменениям характера менструального кровотечения.

Уменьшение клиренса половых гормонов из-за подавления фермента может уменьшить терапевтический эффект Савис и привести к развитию побочных реакций.

• вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индуцирования ферментов), например фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фельбамат, гризеофульвин и средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Индукция ферментов может наблюдаться после нескольких дней терапии. Максимальная индукция ферментов в  целом проявляется через несколько недель.

Предостережение.

Поскольку Савис - препарат, содержащий только прогестаген, считают, что особые предостережения и меры безопасности по применению прогестиносодержащих препаратов также касаются препарата Савис, хотя не все предостережения и меры предосторожности основываются на соответствующих результатах клинических исследований именно этого препарата.

При ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний / факторов риска в индивидуальном порядке должен быть проведен анализ соотношения риск / польза перед началом или продолжением применения препарата Савис.

Тяжелые маточные кровотечения

Маточное кровотечение, например у женщин с аденомиозом матки или лейомиомой матки, может увеличиваться при применении препарата Савис. Если кровотечение выражена и не прекращается в течение длительного времени, она может привести к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таком случае нужно рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.

Изменение характера кровотечения

Лечение препаратом Савис влияет на характер менструального кровотечения у большинства женщин.

Циркуляторные нарушения

На основании результатов эпидемиологических исследований выявлено небольшое количество данных о существовании связи между применением препаратов, содержащих только прогестаген, и повышением риска развития инфаркта миокарда или церебральной тромбоэмболии. Риск кардиоваскулярных и церебральных явлений скорее связан с возрастом, артериальной гипертензией и курением. У женщин с артериальной гипертензией риск развития инсульта может несколько увеличиваться при применении препаратов, содержащих только прогестаген.

Некоторые исследования свидетельствуют о существовании определенного, однако не статистически значимого увеличения риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), связанного с применением препаратов, содержащих только прогестаген. Общепризнанные факторы, повышающие риск возникновения ВТЭ включают: личный или семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте); возраст; ожирение, длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства или травмы. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить применение препарата Савис (при плановых операциях-минимум за 4 недели до нее) и не восстанавливать его раньше чем через 2 недели после полной реабилитации.

Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

В случае возникновения симптомов венозных и артериальных тромботических заболеваний или подозрений на них лечение следует прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном повышении относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих оральные контрацептивы (ОК), главным образом содержащие эстроген-прогестаген. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих или недавно применявших КОК, незначительное относительно общего риска рака молочной железы. Существует одинаковый риск выявления рака молочной железы у женщин, принимавших препараты, содержащие только прогестаген, или КОК. Однако информация, касающаяся препаратов, содержащих только прогестаген, базируется на гораздо меньшем количестве женщин, которые их применяют, поэтому она менее убедительной, чем данные, касающиеся КОК. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих ОК, так и биологическим действием этих препаратов, или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали ОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не употреблял ОК.

В редких случаях у женщин, принимавших гормональные вещества, подобные той, что содержит препарат Савис, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или появления признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих препарат Савис.

Остеопороз

Изменения МПКТ.

Применение диеногеста подросткам (12-18 лет) в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) на 1,2%. После прекращения лечения МПКТ повышалась снова у этих пациентов.

Средняя относительное изменение МПКТ от исходных показателей до окончания лечения составила 1,2% с диапазоном между-6% и 5% (ДИ 95%: -1,70% и -0,78%, n = 103). Повторное измерение через 6 месяцев после окончания лечения в подгруппе с пониженными значениями МПКТ показало тенденцию к восстановлению (средняя относительное изменение от исходных показателей: -2,3% при окончании лечения и -0,6% через 6 месяцев после окончания лечения с диапазоном между - 9% и 6% (ДИ 95%: -1,20% и 0,06% (n = 60)).

Нарушение МПКТ имеет особое значение в подростковом возрасте и в ранний период полового созревания, критический период роста костей. Неизвестно, уменьшит пиковую костную массу и повысит риск перелома костей в пожилом возрасте снижение МПКТ в этой популяции.

Перед началом лечения врачу следует взвесить преимущества применения препарата Савис и возможные риски применения для каждого подростка, учитывая также наличие существенных факторов риска остеопороза.

Адекватное применение кальция и витамина D при диетическом питании или при применении пищевых добавок является важным для здорового состояния костной ткани у женщин всех возрастных категории.

Не наблюдалось снижения МПКТ у взрослых.

У пациенток, находящихся в группе повышенного риска развития остеопороза, тщательная оценка соотношения польза / риск должна быть проведена до начала лечения Савис, поскольку уровень эндогенных эстрогенов умеренно снижается на фоне лечения Савис.

Другие состояния

По состоянию пациенток с депрессией в анамнезе следует тщательно наблюдать и отменить препарат при развитии выраженных проявлений депрессии.

Диеногест обычно не влияет на артериальное давление у нормотензивных женщин. Однако, если продолжительная клинически выраженная артериальная гипертензия возникает при применении препарата, рекомендуется отменить препарат Савис и лечить артериальную гипертензию.

При рецидиве холестатической желтухи и / или зуда, возникали в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, прием препарата следует прекратить.

Диеногест может иметь незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, больные сахарным диабетом, особенно с гестационным сахарным диабетом в анамнезе, должны тщательно обследоваться в течение применения препарата Савис.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время приема препарата Савис.

Вероятность внематочной беременности у женщин, применяющих для контрацепции препараты, содержащие только прогестаген, выше, чем у женщин, принимающих КОК. Поэтому для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или нарушениями функции маточных труб вопрос о применении препарата Савис следует решать только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Во время применения препарата Савис может возникать персистенция фолликулов (часто отмечается как функциональные кисты яичников). Большинство этих фолликулов бессимптомные, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Не применяется в гериатрической практике.

 

Одна таблетка Савис содержит 62,8 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Побочные реакции описано согласно MedDRA.

Побочные реакции чаще всего развиваются в течение первых месяцев применения Сависа и исчезают в процессе лечения. Могут наблюдаться изменения характера кровотечений, такие как кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея.

Побочные явления, о которых чаще всего сообщали во время лечения Савис, включают головную боль (9,0%), дискомфорт в молочных железах (5,4%), подавленное настроение (5,1%) и акне (5,1%).

Кроме того, лечение Савис влияет на характер менструальных кровотечений у большинства женщин. Характер менструальных кровотечений оценивали систематически с использованием дневников пациенток и анализировали с применением метода ВОЗ в течение 90-дневного отчетного периода. В течение первых 90 дней терапии препаратом наблюдали следующие характеры кровотечений аменорея (1,7%), редкие кровотечения (27,2%), частые кровотечения (13,4%), нерегулярные кровотечения (35,2%), длительные кровотечения (38 , 3%), нормальная кровотечение, то есть ни одна из предыдущих категорий (19,7%). В течение четвертого отчетного периода наблюдались следующие характеры кровотечений аменорея (28,2%), редкие кровотечения (24,2%), частые кровотечения (2,7%), нерегулярные кровотечения (21,5%), длительные кровотечения (4,0 %), нормальная кровотечение, то есть который не принадлежит ни к одной из предыдущих категорий (22,8%). Лишь иногда сообщали об изменениях характера менструальных кровотечений как о побочных реакциях у пациенток (см. Таблицу побочных реакций).

В таблице указаны побочные реакции в соответствии с классификацией MedDRA (MedDRA SOCs), о которых сообщалось во время лечения Савис, и их частота.
В рамках каждой группы побочные эффекты указанные в порядке убывания частоты: 

• часто (от ≥ 1/100 до <1/10);
• нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100).

Частота определена на основании объединенных данных четырех клинических исследований.

Также наблюдались такие побочные реакции: персистенция фолликулов, повышение аппетита, реакции гиперчувствительности.

Другие серьезные побочные реакции наблюдали при применении стероидных половых гормонов прогестагенов: венозные и артериальные тромбоэмболические нарушения, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт, новообразования молочных желез, опухоли печени, ощущение дискомфорта в спине, хлоазма, холестатическая желтуха, остеопороз (см. ниже), изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Снижение МПКТ

Применение Сависа подросткам (12-18 лет) в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) на 1,2%. После прекращения лечения МПКТ повышалась снова у этих пациентов.

Отчет о возможных побочных реакциях

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после разрешения лекарственного средства. Это позволяет проводить постоянный контроль баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочные реакции.