Роксера Плюс таблетки по 20 мг/10 мг, 30 шт.

действующие вещества: розувастатин, эзетимиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба,;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; маннит (E 421); кросповидон, тип А; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; повидон К 30; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный;

пленочная оболочка: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172) (содержится в таблетках 10 мг/10 мг и 15 мг/10 мг), железа оксид красный (Е 172) (содержится в таблетках 15 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг), железа оксид черный (Е 172) (содержится в таблетках 40 мг/10 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки 20 мг/10 мг: бледно-розового цвета, круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R4 с одной стороны.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C10B A06.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующим скорость фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И. Розувастатин уменьшает также соотношение ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП, общего холестерина/ ХС-ЛПВП, ХС-неЛПНП/ ХС-ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/ аполипопротеина А-И.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровень холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

Эзетимиб

Эзетимиб-это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по угнетению абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямопропрційно к уровню общего холестерина и ХС-ЛПНП и обратно пропорционально к уровню ХС-ЛПВП.

Одновременное применение эзетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых болезней у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

По данным клинических исследований, применение эзетимиба, как монотерапии или в комбинации со статинами, значительно снижает уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеида В (апо-В), триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, который участвовал в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, ЗА4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил является примерно на 50% менее активным, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной. Более 90 % фармакологической активности, направленной на угнетение циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.

Выведение

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина проходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной таковой у взрослых добровольцев.

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой "концентрация в плазме - время" (AUC) и Сmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек болезнь почек легкой или умеренной степени не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила - в 9 раз, по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят гемодиализ, были примерно на 50 % больше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлда - Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция по меньшей мере вдвое наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9, по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлда - Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлда - Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети

Два фармакокинетические исследования розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты в возрасте 10-17 или 6-17 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что влияние препарата у детей соответствует влиянию препарата у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предусмотрено из расчета дозы и в 2-летний период времени.

Эзетимиб

Абсорбция

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид).

Среднее значение Сmax в плазме крови эзетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 ч, а эзетимиба - через 4-12 ч.

Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водном растворе для инъекций.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в частности эзетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови, и составляют примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Выведение

После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые можно определить.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика эзетимиба одинакова для взрослых и детей в возрасте от 6 лет. Для детей в возрасте до 6 лет данные фармакокинетических исследований недоступны. Клинический опыт применения эзетимиба детям и взрослым включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18-45 лет). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг эзетимиба средние значения площади под кривой "концентрация в плазме - время" (АUC) общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда - Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлда - Пью) значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме общего эзетимиба немного выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Препарат Роксера® Плюс показан для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений как заместительная терапия у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Первичная гиперхолестеринемия/ гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат Роксера® Плюс показан как вспомогательная терапия к диете или других нефармакологических мероприятий (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Лекарственное средство Роксера Плюс противопоказано при:

• повышенной чувствительности к действующим веществам или к любым другим компонентам лекарственного средства;
• активном заболевании печени, в том числе стойком повышении уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любых повышениях уровней трансаминаз в сыворотке, втрое превышающих верхнюю границу нормы (ВГН);
• тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• миопатии;
• сопутствующем лечении циклоспорином;
• одновременном применении комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел "взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");
• беременности и во время периода кормления грудью; женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

Препарат Роксера® Плюс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 40 мг/10 мг, противопоказан пациентам с миопатией или уже имеющимися факторами развития миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе; наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; злоупотребление алкоголем; состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; принадлежность к монголоидной расе; сопутствующее применение фибратов.

Одновременное применение противопоказано

Циклоспорин

Одновременное применение препарата Роксера® Плюс с циклоспорином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). В период одновременного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Одновременное применение не рекомендовано

Ингибиторы протеазы

Одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и Смах розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы", а также таблицу 1 в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", а также таблицу 1 в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Фибраты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmax и AUC розувастатина (см. раздел "Особенности применения").

Учитывая данные специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они могут вызвать миопатию при приеме отдельно. Доза 40 мг/10 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам необходимо начинать терапию с дозы 5 мг розувастатина.

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. раздел "Побочные реакции").

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (примерно в 1,5-1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных эзетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с применением эзетимиба, не может быть исключен.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел "Особенности применения").

Другие взаимодействия

Антациды

Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих алюминия гидроксид и магния гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Антикоагуляты

Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не имело значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного соотношения (МЧС) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении эзетимиба к варфарину, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом (см. раздел "Особенности применения").

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МЧС.

Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Эритромицин

Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия через метаболизм, опосредованный цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

В доклинических исследованиях было выявлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, которые метаболизируются цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 - или N-ацетилтрансферазой.

Холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС-ЛПНП может замедлиться (см. раздел "способ применения и дозы").

Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных по фармакокинетике препаратов у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир - 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства Роксера® Плюс более 20 мг.

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые лечились высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимибом и очень редко в случае применения эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.

Если возникло подозрение на миопию, что проявляется мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВГН, прием эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, которые принимались одновременно, необходимо немедленно прекратить. Пациенты, которые начинают терапию лекарственным средством Роксера® Плюс, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел "Побочные реакции").

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или миастению глаз (см. раздел "Побочные реакции"). В случае усиления симптомов применение лекарственного средства Роксера® Плюс следует прекратить. Сообщалось о рецидивах, когда (повторно) вводили тот же или другой статин.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае наличия альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (> 5 раз от ВГН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНМ, не следует начинать применение препарата.

Перед началом лечения

Препарат Роксера® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы "Фармакокинетика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы");
• сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни КК значительно повышены (> 5 раз от ВГН), лечение начинать не следует.

В период терапии

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 раз от ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 раз от ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию препаратом Роксера Плюс или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. В регулярном мониторинге уровней КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения применения статинов.

Во время клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарат Роксера® Плюс в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Роксера® Плюс в комбинации с фибратами нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Препарат Роксера® Плюс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

Фузидовая кислота

Препарат Роксера® Плюс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами нужно прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации.

Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата Роксера® Плюс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Применение препарата Роксера® Плюс 40 мг/10 мг противопоказано пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после. Применение препарата Роксера Плюс следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Роксера® Плюс.

Известно о редких летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин.

Во время исследований у пациентов, которые применяли комбинацию статин и эзетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 раз от ВГН). Следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии препаратом Роксера® Плюс и согласно рекомендациям относительно статина (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания" и "Способ применения и дозы").

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы "Противопоказания" и "Способ применения и дозы").

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующе с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы").

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии (см. раздел "Побочные реакции"). К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов нужно прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, которая потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно действующим рекомендациям.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фибраты

Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводили. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/ эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Антикоагулянты

При добавлении препарата Роксера® Плюс к варфарину, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет

Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Танера у детей в возрасте 10-17 лет оценивался только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (> 1 год) на половое созревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел "Побочные реакции").

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса - Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдать за ними. В случае появления признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Роксера® Плюс и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса - Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) во время применения лекарственного средства Роксера® Плюс, лечение необходимо немедленно прекратить и в дальнейшем никогда не применять это лекарственное средство.

Препарат Роксера® Плюс содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Препарат Роксера® Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Не проводили исследований по определению влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Препарат Роксера® Плюс противопоказан в период беременности и кормления грудью (см. раздел "Противопоказания").

Период беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Нет клинических данных по применению эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Препарат Роксера® Плюс не следует применять в период кормления грудью. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью.

Исследования показали, что эзетимиб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое влияние на обезьян и собак.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка, которую принимают независимо от приема пищи, перорально.

До перехода на лекарственное средство Роксера® Плюс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном применении. Доза препарата Роксера® Плюс должна базироваться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода.

Роксера® Плюс не подходит для начальной терапии. В начале применения или если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностировано заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.

Препарат Роксера® Плюс следует принимать минимум за 2 часа до и минимум через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дополнительная информация о специальных группах населения

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел "Особенности применения"). Дополнительная коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легким нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Применение препарата Роксера® Плюс 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Роксера Плюс противопоказано в любых дозах (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда - Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Роксера® Плюс не рекомендован пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлда - Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Препарат Роксера® Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особенности применения"). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг/10 мг противопоказана пациентам монголоидной расы (см. раздел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм

Известно, что специфические типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина. Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется уменьшить суточную дозу розувастатина.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел "Особенности применения"). Применение препарата Роксера® Плюс 40 мг/10 мг пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию препаратом Роксера® Плюс. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств с препаратом Роксера® Плюс избежать невозможно, следует взвесить пользу и риски от сопутствующего применения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены, поэтому применение препарата Роксера® Плюс не рекомендуется этой возрастной группе.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.

Розувастатин

Нужен контроль функции печени и уровней КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Эзетимиб

Были некоторые сообщения о передозировке эзетимибом, в большинстве случаев это не повлекло нежелательных явлений. Зафиксированные побочные реакции не имели значительного влияния.

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, как правило, легкие и временные.

В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, которые применяли розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

В таблице 2 представлены побочные реакции на применение розувастатина, определенные на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований.

Связанные с эзетимибом побочные реакции наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чем у пациентов, получавших плацебо (N = 1159), а также у пациентов, получавших сопутствующую терапию эзетимибом со статинами (N = 11308), чем у тех, кто получал монотерапию статинами (N = 9361). Постмаркетинговые побочные реакции, связанные с эзетимибом, были получены из сообщений об эзетимибе, который применялся отдельно или со статинами.

Нежелательные реакции классифицируются в зависимости от частоты и системы органов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); редко (≥ 1/10000 - < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 2

Побочные эффекты на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований


Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций на применение розувастатина зависит, как правило, от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по "тесту полоски"). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Просмотр данных клинических исследований и послерегистрационного опыта применения не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз розувастатина, а особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз от ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов:

• сексуальная дисфункция;
• исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при долгосрочной терапии (см. раздел "Особенности применения").

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно заключаются в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.

Показатели лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раз от ВГН) было подобным при применении эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не было связано с холестазом. Частота появления составляла 1,3% у пациентов, которые одновременно принимали эзетимиб и статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. Раздел "Особенности применения"). Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, рост КФК > 10 раз от ВГН был зафиксирован у 4-х из 1674 (0,2%) и у 1-го из 786 (0,1%) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1%) пациентов, которые одновременно принимали эзетимиб и статин, и в 4-х из 929 (0,4%) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано повышение миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел "Особенности применения").

Дети

У детей и подростков, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КК > 10 раз от ВГН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел "Побочные реакции"). Однако профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых подобный.

В клинических исследованиях с участием детей (в возрасте 6-10 лет) с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раз от ВГН наблюдалось у 1,1% пациентов в группе эзетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо. Повышение КФК (≥ 10 раз от ВГН) и случаи миопатии не были зарегистрированы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.