Риксатон концентрат для раствора для инфузий по 10 мг/мл, 50 мл

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба;

другие составляющие: натрия цитрат, натрия хлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или желтоватый раствор.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L0lX СО2.

Ритуксимаб - это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые являются rликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей сменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, неrликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемоноэтических клетках, об-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементозависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие Clq связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcy на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток в результате апоптоза.

Число B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, лечившихся по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полианриитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимабе в дозе 375 мr/м2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом к 12-му месяцу число В-клеток >10 клеток/мкл, к 18-му месяцу - до 87%.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотератии или в комбинации с химютерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин) 00 мг/м2) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2 ,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD 19-nозивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2ритуксимаба в дозе 375 мr/м2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным относительно 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любого из исследованных ковариатов.

Ритуксимаб, введенный в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с недельными интервалами (в общей сложности 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших ритуксимаб, обусловливал среднюю Cmax после четвертой инфузии. ,5 до 996,6 мкr/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови у пациентов через 3-6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (в общей сложности 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 24/24 мл) после первой инфузии до 550 мкr/мл (диапазон от 171 до 1177 мкr/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мr/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

В клиническом исследовании, которое изучало детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЧ, фармакокинетику исследовали в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетика была сравнима между двумя возрастными группами (е3 до < 12 лет против е12 до < 18 лет). После двух внутривенных инфузий ритуксимаба 375 мr/м2 в каждом из двух индукционных курсов (циклы 1 и 2) с последующей внутривенной инфузией ритуксимаба 375 мг/м2 в каждом из курсов консолидации (циклы 3 и 4) максимальная концентрация наблюдалась ) со средним геометрическим значением 347 мкr/мл, со следующим постепенным снижением средней геометрической максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). В таком режиме дозирования минимальные уровни были стационарными (геометрические средние: 41,8 мкг мл (цикл перед дозой 2; после 1 цикла), 67,7 мкr/мл (цикл перед дозой 3, после 2 циклов) и 58,5 мкr/ мл (цикл перед дозой 4, после 3 циклов) Средний период полувыведения у пациентов в возрасте от 3 лет составлял 26 дней.

Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ были подобны тем, что наблюдались у взрослых пациентов с НХЛ.

Нет фармакокинетических данных в возрастной группе от ≥6 месяцев до <3 лет. однако, прогноз популяционного фармакокинетического анализа данных указывает на сравнимую системную экспозицию (площадь под кривой «концентрация/время» - AUC, Cmin) в этой возрастной группе по сравнению с группой пациентов в возрасте ≥3 лет (таблица 1). Меньший исходный уровень размера опухоли связан с более высокой экспозицией вследствие меньшего клиренса, зависящего от времени, однако системная экспозиция, на которую влияют разные размеры опухолей, остается в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинстические параметры при соблюдении режима дозировки ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Результаты представлены в качестве медиана (min-max); Сmin - цикл перед дозой 4.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м2 была повышена до 500 мг/м2 каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний терминальный период наведения - 32 дня (от 14 до 6 дней).

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Взрослые

Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м2 еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сутки (диапазон 0,116-0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25-7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (Cmax), минимальная концентрация на 180-й день (C1so) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/час» в течение 180 дней (AUC1so) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3 -533,5) мкг/мл, 2,1 (0-29,3) мкг/мл и 10302 (3653-21874) мкг/мл·дней удлинительно.

Дети

Популяционный фармакокинетический анализ данных 25 детей (в возрасте 6-17 лет) из ГПА и МПА, получавших четыре дозы по 375 мг/м2 ритуксимаба один раз в неделю, средний конечный период полувыведения составлял 22 дня (диапазон: от 11 до 42 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,221 л/сутки (диапазон от 0,0996 до 0,381 л/сутки) и 2,27 л (диапазон от 1,43 до 3,17 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (Cmax), минимальная концентрация на 180-й день (C180) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/час» в течение 180 дней (AUC180) составляли (медиана [диапазон]) 382,8 (270,6 -513,6) мкг/мл, 0,9 (0-17,7) мкг/мл и 9787 (4838-20446) мкг/мл·сут соответственно. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов младенческого возраста с ГПА или МПА были подобными таким показателям у взрослых с ГПА или МПА, учитывая влияние площади поверхности тела на параметры клиренса и объема распределения.

Вульгарная пузырчатка

Фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, получавших ритуксимаб 1000 мг в дни 1, 15, 168 и 182, сведены в таблицу 2.

Таблица 2. Популяционные фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, полученные в ОП – исследовании 2.

После первых двух введений ритуксимаба (на 1 и 15 день, соответствующего циклу 1), фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов с вульгарной пузырчаткой были подобны таковым у пациентов с ГПА/МПА. После двух последних введений (на 168 и 182 день, соответствующего циклу 2) клиренс ритуксимаба снизился, тогда как центральный объем распределения оставался неизменным.

После двух внутривенных инфузий препарата Риксатон в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный непиод нанивыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный кл/0 .67 л /сутки), а средний равновесный объем распределения - 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционно фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади
поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные со состоянием отличия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не нужна. Фармакокинетические показатели пациентов с поражением функции нечинки или почек отсутствуют.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax После второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с таким после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmaxритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax После второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг.

Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг.

Фармакокинетические показатели ритуксимаба были сравнимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутримышечно с 2 сек. ти крови, составлявшей 369 мкг/мл, и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Риксатон показан для взрослых в следующих случаях:

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение ранее нелеченной фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярным лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III-IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение СП20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение детей (возрастом от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не кованой СD20-положительной диффузной большой В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (зрелым В-Клеточным острым) ) или Беркиттобразной лимфомой (БПЧ) в комбинации с химиотерапией.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Лечение ранее нелеченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в сочетании с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности применения пациентам, ранее леченным моноклональными антителами, включая ритуксимаб, или пациентам, рефрактерным до предварительного лечения ритуксимабом плюс химиотерапия.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА) в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов. Вульгарная пузырчатка Ритуксимаб показан для лечения пациентов с умеренной или тяжелой вульгарной пузырчаткой.

Индукция ремиссии у детей (в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами.

Вульгарная пузырчатка

Ритуксимаб показан для лечения пациентов с умеренной или тяжелой вульгарной пузырчаткой.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнями диагностирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечение одним или несколькими факторами.

При применении в комбинации с метотрексатом Риксатон снижает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенолорическим данным и улучшает физическую функцию.

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания к применению при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом и вульгарной пузырчатке.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Данные о взаимодействии ритуксимаба с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с ХЛЛ одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфа.мида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба. У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЛАМА) или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат Риксатон по поводу грануломатоза с полиангиитом, микроскопического полиангиита или вульгарной пузырчатки при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупреждающие карты содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно возможного риска развития инфекции, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

После применения ритуксимаба очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом. Пациентов необходимо регулярно осматривать по поводу любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да — то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая MPT-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание в отношении подозрительных на ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Риксатон необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, у которых был ослаблен иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии ритуксимабом вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции

Применение ритуксимаба ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может не отличаться клинически от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. описан ниже.

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при введении ритуксимаба, которые возникали через 30 минут - 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, омертвению, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Поб.

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых рентгенографией грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. способ применения и дозы) и применять интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25×109/л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с ХЛЛ), имеющих повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла абв любом из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25×109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно являются обратимыми. ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, и в отдельных случаях - кислорода, внутривенного введения физраствора или бронходилататоров. а также глюкокортикоидов, если нужно. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению при аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Поскольку во время инфузии ритуксимаба может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Риксатон.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не приводит к миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5×109/л и/или числом тромбоцитов менее 75х109/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба таким больным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, перенесшему аутологическую пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии препаратом Риксатон необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса применения препарата Риксатон пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон следует проводить скрининговый анализ вируса гепатита В (ВГВ), который имеет включать как минимум исследования на HBsAg и НВсАb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Риксатон не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или НВсАb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести по местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

При постмаркетинговом применении ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациента. в НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получающим препарат Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшими ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KHL. KLH) (4% против 76% при оценке повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние тигры антител против антигенной панели (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенна-Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда.

Гранулематюз с полиангиитом, микроскопический полиангиит и вульгарная пузырчатка

Инфузионные реакции

Применение ритуксимаба ассоциируется с связанными с инфузией реакциями, которые могут быть вызваны высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно носили обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров. а также глюкокортикоидов, если нужно. Следует тщательно наблюдать состояние пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также состояние пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Риксатон. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно восстановить с уменьшением скорости на 50% (например, со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению при аллергической реакции на фоне введения препарата Риксатон.

Данные по безопасности применения ритуксимаба пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеются ишемические заболевания сердца, принимали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риксатон следует учесть риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами во время введение препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Риксатон.

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, включая мигание и трепетание предсердий, сердечную недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому состояние пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия ритуксимаба и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения ритуксимабом (см. раздел Фармакодинамика). На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. «Побочные реакции»). Препарат Риксатон не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например д туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам с значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопросы применения ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Риксатон.

Пациенты, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Риксатон, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Риксатон пациентов следует повторно обследовать по любому потенциальному риску развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих ритуксимаб.

У всех пациентов до начала лечения Риксатоном следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и НВсАb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом B.

Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или НВсАb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести по местным медицинским стандартам с целью профилактики, реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения Риксатоном следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на применение препарата Риксатон, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Риксатон врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Риксатон.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Риксатон или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется. Пациентам, получавшим лечение препаратом Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. Если необходимость вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения ритуксимабом.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований.

Натрий

Данное лекарственное средство содержит 23,06 ммоль (или 530,1 мг) натрия на дозу. Данный факт должен приниматься во внимание пациентами, находящимися на натрий-контролируемой диете.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с noллиангием и микроскопический полиангит

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечения метотрексатом

Применение препарата Риксатон пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата Риксатон ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, находящуюся во введении анальгетика/антипиретика и антиристаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Риксатон. Пациентам с ревматоидным артритом. инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы » и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения препарата Риксатон у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в результате головной боли, зуда, раздражения слизистой горла, рипепермии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и рипертермии. Общее количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата Риксатон и применении жаропонижающих, антигистаминых средств и в отдельных случаях кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходиллататоров, а также Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Риксатон. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно восстановить с уменьшением скорости на 50% (например, со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакции гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы для немедленного применения при аллергической реакции на фоне введения препарата Риксатон.

Данные по безопасности применения препарата Риксатон пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиопогов [NУНА]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Риксатон, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риксатон следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные заболевания. во время введение препарата. Поскольку на фоне введения препарата Риксатон может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузий препарата Риксатон.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны таким, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований. ические реакции»).

Ритуксимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. После затасовки ритуксимаба может возникать головокружение.

Женщины с потенциалом к рождению детей / Контрацепция у женщин

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Риксатон.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер.

Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, рожденных женщинами, получавшими ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях животных. Поэтому препарат Риксатон не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциального риска для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Риксатон. В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Фертильность

Исследования на животных не выявили статистически значимого влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Инфузии следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Средства для премедикации и профилактические средства

Перед каждым введением препарата Риксатон следует проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Риксатон не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Детям с НХЛ премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом Н1 (= димедрол или эквивалент) следует вводить за 30-60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует дать преднизон, как отмечено в Таблице С.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, начиная за 48 ч до начала терапии с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при количестве лимфоцитов более 25×109/л рекомендуется применение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией ритуксимаба с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома.

Пациентам с ГПА, МПА. или вульгарной пузырчаткой премедикация с помощью внутривенного введения метилnреднизолона в дозе I ОО мг должна быть завершена за 30 минут перед инфузией препарата Риксатон с целью уменьшения частоты возникновения и тяжести побочных реакций, связанных с инфузией.

Взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендуется введение метилпреднизолона в дозе 1000 мr/сут в течение 1-3 дней перед первой инфузией препарата Риксатон (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Риксатон). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мr/сут и уменьшать дозу как можно скорее, исходя из клинической потребности) в течение и после 4-недельного курса индукционного лечения препаратом Риксатон.

При необходимости, взрослым пациентам с ГПА/МПА или вульгарной пузырчаткой во время или после терапии ритуксимабом рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (ССР), в соответствии с местными руководящими принципами по клинической практике.

Дети

Детям с ГПА или МПА рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сут (не более 1 г/сут) для лечения тяжелых симптомов васкулита перед первой инфузией ритуксимаба. К первой инфузии ритуксимаба можно ввести до 3 дополнительных суточных доз 30 мг/кг метилпреднизолона внутривенно.

После завершения внутривенного введения метилпреднизолона пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мr/кг/сут (не более 60 мг/сут) и снижать дозу как можно скорее исходя из клинической потребности.

Профилактика пневмоцистной пневмонии (ПЦП) рекомендуется детям с ГПА или МПА на время и после лечения ритуксимабом в зависимости от потребности.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту дозу, которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей длительной терапией до 8 циклов.

Препарат Риксатон следует вводить в 1 день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Раньше нелеченная фолликулярная лимфома.

Ранее нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года 12 инфузий).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 годы (в общей сложности 8 инфузий).

Монотерания

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендованная доза препарата Риксатон при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III-IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2 инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Риксатон в качестве монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимые в виде внутривенной инфузии 4 см. раздел «Фармакодинамика»).

Диффузная В – крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых.

Препарат Риксатон следует применять в сочетании с химиотерапией по схеме CHOP1. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в I день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии

Уменьшать дозу препарата Риксатон не рекомендуется. Если препарат Риксатон вводят в комбинации с химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для ранее нелеченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением в дозе 500 мг/м2 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Риксатон.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку пациенту.

Индукция ремиссии у взрослых

Рекомендуемая доза препарата Риксатон с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимого в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Поддерживающая терапия у взрослых

После индукции ремиссии ритуксимабом поддерживающую терапию следует начинать в период до 16 недель после последней инфузии ритуксимаба. После индукции ремиссии с помощью другой стандартной иммуносупрессивной терапии поддерживающую терапию ритуксимабом следует начинать в течение 4 недель после ремиссии заболевания.

Ритуксимаб следует применять в виде двух внутривенных инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели с последующим проведением внутривенной инфузии по 500 мг каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать ритуксимаб в течение не менее 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Врачам следует учесть более длительный период поддерживающей терапии ритуксимабом (до 5 лет) для пациентов с высоким риском рецидива заболевания.

Вульгарная пузырчатка.

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку пациенту. Рекомендуемая доза ритуксимаба для лечения вульгарной пузырчатки составляет 1000 мг, введенная в виде внутривенной инфузии с последующим введением второй дозы 1000 мг в виде внутривенной инфузии через 2 недели в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую внутривенную инфузию по 500 мг следует проводить в месяц 12 и 18, а затем при необходимости регулярно каждые 6 месяцев на основании клинической оценки.

Лечение рецидива

В случае рецидива пациенты могут использовать 1000 мг внутривенно. Медицинский работник также должен рассмотреть возможность восстановления или увеличения дозы глюкокортикоидов на основании клинической оценки. Последующие инфузии можно проводить не ранее чем через 16 недель после предварительной инфузии.

Данное лекарственное средство применяется для лечения детей (возрастом от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее нелеченной СD20-позитивной диффузной большой В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомой Беркитра (ЛБ)/лейкозом Беркита лейкозом) (ВГЛ) или Берютт-подобной лимфомой (БПЛ) в комбинации с химиотерапией и индукцией ремиссии у детей (возрастом от 2 до 18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Риксатон состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 г. Рекомендуемая доза препарата Риксатон составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Потребность в дальнейших курсах должна определяться через 24 недели после предыдущего курса. В настоящее время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть относительно пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Только ревматоидный артрит

Альтерпативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата Риксатон в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат 4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, далее препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаз.

Опыт применения ритуксимаба в дозах выше одобренных для внутривенного введения в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было. В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Не ходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз у взрослых

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом либо в виде монотерапии (в целях индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после введения восьмой дозы ритуксимаба.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно у 30-55% пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), редкие (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000) и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «неизвестная частота».

Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; единичные - серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые— анемия, панцитония*, гранулоцитопения*; нечастые - нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие - транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови3; частота неизвестна — поздняя нейтропения3.

Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции4, ангионевротический отек; частые— повышенная чувствительность; единичные - анафилаксия; редкие синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна - острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией4.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: частые гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения: нечастые — депрессия, нервозность.

Со стороны нервной системы: части — парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – искажение вкуса; редкие - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5; частота неизвестна - краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности5.

Со стороны органов зрения: части — нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие — тяжелая потеря зрения5.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: части — звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна - потеря слуха5.

Со стороны сердца: частые — инфаркт миокарда4 и 6*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые — левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные — тяжелые заболевания сердца4 и 6; редкие — сердечная недостаточность4 и 6.

Со стороны сосудов: частые — артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие - васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые - бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые - астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единичные — интерстициальное заболевание легких7; редкие — дыхательная недостаточность4; частота неизвестна - легочные инфильтраты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – тошнота; частые - рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запоры, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация7.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — зуд, сыпь, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие - тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: части — мышечный гигиертонус, миалгия, боли в суставах, боли в спине, боли в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие — почечная недостаточность4.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые — лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые — боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожание*, полиорганная недостаточность4*; единичные - боль в месте инфузии.

Обследование: очень часто — снижение уровня IgG. Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национальный институт рака (NCI)).

1 в том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 Также см. См. раздел «Инфекции» ниже.

3 Также см. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 Также см. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

6¦ Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно с связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным исходом.

В ходе клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию. артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70-80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаби. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях — первом появлении, реактивации или обострении — в некоторых случаях с детальным следствием. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегалвирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникавшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В ступеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме RFC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при циклировании по схеме. ). Прогрессирование саркомы Калоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии вводимым в течение 4 недель ритуксимабом отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и носили обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-СНОР 88% по сравнению со СНОР 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%; лимфолейкозы) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т.е. число нейтрофилов оставалось ниже 1 х 109/л в период 24 -го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалось поздно (т.е. число нейтрофилов ниже 1 х 109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42 -го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений об отличиях относительно частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата как лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету (Binet) большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере в начальный уровень в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени сравнима у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях засторитуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии', например тахикардии и мигание/г-репетание предсердий., была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CНOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующему/рефрактерному заболеванию (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

3 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 С в наружной картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить без холодильника во наружной упаковке при температуре 30 °С до 7 дней, но не непревышая срок годности для готового продукта.

Относительно условий хранения лекарственного средства после разбавления см. См. раздел «Срок годности готового раствора для инфузий».

По 50 мл (500 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Сандоз ГмбХ – Бизнес подразделение технологическая разработка и производство биологических лекарственных средств Шафтенау (БТДМ ДПС).

Биохемиштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.