Револад таблетки по 50 мг, 14 шт.
Получите AI аналитику по товару Револад таблетки по 50 мг, 14 шт.:
Viber
Telegram Аллергикам |  |
 Диабетикам |  |
 Водителям |  |
 Беременным |  |
 Кормящим матерям |  |
 Детям |  |
 Температура хранения |  |
 Рецептурный отпуск |  |
Свойства препарата Револад таблетки по 50 мг, 14 шт.
Основные
| Действующее вещество | |
| Торговое название | |
| Категория | |
| GTIN | 4820124490787, 7612797512685 |
| Страна производитель | Великобритания |
| Импортный | Да |
| Код АТС/ATX | |
| Первичная упаковка | Блистер |
| Международное наименование | Eltrombopag |
| Температура хранения | от 5 °С до 25 °С |
| Срок годности | 4 года |
| Рецептурный отпуск | по рецепту |
| Форма выпуска | Таблетки |
| Кол-во в упаковке | 14 |
| Дозировка | 50 мг |
| Упаковка | По 7 таблеток в блистере из полиамида / алюминиевой фольги / поливинилхлорида. По 2 блистера в картонной коробке |
| Код Морион | 142142 |
| Способ введения | орально |
| Производитель |
Кому можна
| Аллергикам | с осторожностью |
| Диабетикам | запрещено |
| Водителям | с осторожностью |
| Беременным | с осторожностью |
| Кормящим матерям | с осторожностью |
| Детям | от 1 года |
Револад таблетки по 50 мг, 14 шт. - Инструкция по применению
Состав
действующее вещество: ельтромбопаг;
1 таблетка содержит 50 мг ельтромбопага (в форме ельтромбопага оламина);
вспомогательные вещества: магния стеарат, манит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А);
оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Антигеморрагические средства, системные гемостатики. Код АТX В02В Х05.
Фармакодинамика
Тромбопоэтин является основным цитокинов, участвующий в регуляции мегакариопоеза и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Ельтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных с теми, запускаемых эндогенным тромбопоэтина, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.
Клиническая эффективность и безопасность
Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопения (ИТП)
Два рандомизированных двойных слепых плацебо исследования фазы ИИИ RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения ельтромбопага взрослым пациентам с предварительно леченных хронической ИТП.
Клиническое исследование, которое бы сравнивали ельтромбопаг с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности ельтромбопага.
Дети (в возрасте 1-17 лет)
Безопасность и эффективность применения ельтромбопага детям изучали в двух исследованиях.
TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой была устойчива ответ, определенная как доля лиц, получавших ельтромбопаг и достигли количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл в течение не менее 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-го по 12-й неделе во время двойное слепое рандомизированное фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТР течение по крайней мере 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или в них случился рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТР с медицинской причины и имели количество тромбоцитов <30000/мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 для получения ельтромбопага (n = 63) и плацебо (n = 29) и стратифицированные до трех выходных групп. Дозу ельтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.
В общем значительно больше доля пациентов, получавших ельтромбопаг (40%) по сравнению с группой плацебо (3%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p <0,001) . Этот результат был согласованным во всех трех возрастных группах (таблица 1).
Таблица 1
Стойка ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту
| Группы | ельтромбопаг n/N (%) [95% ДИ] |
Плацебо n/N (%) [95% ДИ] |
| Группа 1 (12-17 лет) | 9/23 (39%) [20%, 61%] | 1/10 (10%) [0%, 45%] |
Группа 2 (6-11 лет) |
11/26 (42%) [23%, 63%] | 0/13 (0%) [ДВ] |
| Группа 3 (1-5 лет) | 5/14 (36%) [13%, 65%] | 0/6 (0%) [ДВ] |
ДС - данные отсутствуют.
Статистически меньшее количество пациентов, которые получали ельтромбопаг, требовали экстренной терапии при рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p = 0,032).
На исходном уровне 71% лиц в группе ельтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о любое кровотечение (1-4-й степени по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших ельтромбопаг и сообщили о любое кровотечение, уменьшилась до половины от исходного уровня (36%). Для сравнения через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о любое кровотечение.
Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТП только в течение открытой фазы исследования, а 53% (8/15) пациентов могли уменьшить объем исходной терапии ИТП (n = 1) или прекратить (n = 7) такую терапию, предпочтительно применение кортикостероидов, без необходимости в экстренной терапии.
TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл по меньшей мере один раз в период между 1-м и 6-й неделей рандомизированного периода. Пациенты не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или в них случился рецидив во время такой терапии количество тромбоцитов была <30000/мкл (n = 67). Во время рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2: 1 для получения ельтромбопага (n = 45) и плацебо (n = 22) и стратифицированные до трех выходных групп. Дозу ельтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.
В общем значительно больше доля пациентов, получавших ельтромбопаг (62%) по сравнению с группой плацебо (32%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3] p = 0,011).
Стойка ответ была отмечена у 50% тех, кто дал начальную ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT.
Исследование с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С
Эффективность и безопасность ельтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с ВГС оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 - пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусных средств прямого действия.
Тяжелая апластическая анемия
Ельтромбопаг изучали в одноцентровое открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по меньшей мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤ 30 000/мкл.
Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имеет первостепенное рефрактерном заболевания, определено как отсутствие должного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. В остальных 10 участников была недостаточная ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили менее 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50% - не менее 3 предыдущие схемы ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не отвечает на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥ 50% были исключены из исследования.
На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000/мкл, уровень гемоглобина - 8,4 г/л, АКН - 0,58 × 109/л, а абсолютное количество ретикулоцитов - 24,3 × 109/л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% - от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили менее 2 предыдущие курсы ИСТ. Три пациенты имели цитогенетические патологии на исходном уровне.
Первичной конечной точкой была гематологическая ответ по оценке через 12 недель лечения ельтромбопагом. Гематологической ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов в 20000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение по крайней мере 8 недель повышение уровня гемоглобина на> 1,5 г/дл или уменьшение на ≥ 4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН> 0,5 × 109/л.
Частота гематологической ответа составила 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76%), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа за 2 показателям и 1 ответ за 3 показателям. Применение ельтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологическая ответ или независимость от переливаний ни были достигнуты. Пациенты, дали ответ, продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответы по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения ельтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения - 20,6 месяца, диапазон - от 5,7 до 22,5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое - из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы.
Во время лечения ельтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответа, равнялся 27 дней (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто ответил, равен 287 дней (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответа, равен 29 дней (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто ответил, равен 266 дней (медиана).
Более 50% тех, кто ответил и зависел от переливаний на исходном уровне, достигли снижения на> 80% потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем.
Предварительные данные подтверждающего исследования (исследование ELT116826), продолжающегося НЕРАНДОМИЗИРОВАННОГО открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной ТАА, продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям была отмечена у 45% пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры ельтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (max) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) - 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день максимальная концентрация составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC - 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день максимальная концентрация составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC - 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз ельтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВГС выше его экспозицию при лечении больных ИТП.
Абсорбция и биодоступность
Пик концентрации ельтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию ельтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение ельтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC (0- ¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Биодоступность ельтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг ельтромбопага примерно составляет 52%.
Распределение
Ельтромбопаг большой степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином. Ельтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.
Метаболизм
Ельтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования ельтромбопаг отвечал примерно в 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронирования и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Учитывая данные исследования применения человеку меченого радиоактивного ельтромбопага ожидается, что примерно 20% метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственные за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственные за печеночные, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.
Выведение
Абсорбированный ельтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится ельтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененном ельтромбопага в моче не обнаружено. Неизмененный ельтромбопаг, что выводится с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения ельтромбопага из плазмы составляет примерно 21-32 часа.
Фармакокинетические взаимодействия
Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным ельтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за печеночные ельтромбопага. Ельтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с привлечением глюкуронирования не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации ельтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.
Примерно 21% дозы Ельтромбопаг может метаболизируется путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисления ельтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что ельтромбопаг не является ингибитором CYP энзимов.
В исследованиях in vitro было показано, что ельтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP - breast cancer resistance protein) Ельтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением ельтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопага на 39% и 24% соответственно.
Ельтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.
В исследованиях in vitro было показано, что ельтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов, OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкм (1,2 мкг/мл). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что ельтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкм (1,2 мкг/мл).
Отдельные группы пациентов
Почечная недостаточность
Фармакокинетика ельтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопага уменьшалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация ельтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять ельтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например, путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность применения ельтромбопага пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика ельтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80% у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ельтромбопага при повторном применении был изучен путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациентов с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 - умеренное нарушение функции печени и 2 - тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC ельтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC ельтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.
Поэтому ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд - Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать риска тромбоза портальных вен (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения »).
Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять ельтромбопага с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение ельтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.
Расовая принадлежность
Влияние азиатского происхождения пациента (то есть у японцев, китайцев, тайваньцев и корейцев) на фармакокинетику ельтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 111 здоровых взрослых (31 человек азиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 человек азиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТП азиатского происхождения значение AUC ельтромбопага оказались примерно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения»).
Влияние восточноазиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику ельтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 635 пациентов с ВГС (145осиб азиатского происхождения и 69 - южноазиатского происхождения). На основании анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения значение AUC ельтромбопага оказались примерно на 55% выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения»).
Пол
Влияние пола на фармакокинетику ельтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТР значение AUC ельтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.
Влияние пола на фармакокинетику ельтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значение AUC ельтромбопага оказались примерно на 41% выше по сравнению с таковыми у мужчин.
Возраст
Влияние возраста на фармакокинетику ельтромбопаг оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики ельтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значение AUC ельтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Дети (от 1 до 17 лет)
По данным клинических исследований, вывод ельтромбопага из плазмы крови после приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики ельтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значение AUC ельтромбопага в плазме у пациентов восточноазиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значение AUC ельтромбопага в плазме у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше по сравнению пациентами мужского пола.
Параметры фармакокинетики ельтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.
Таблица 2
Средние значения плазменных параметров фармакокинетики ельтромбопага в равновесном состоянии у детей с ИТП (50 мг 1 раз в день)
| Возраст | Cmax (мкг/мл) | AUC (0-t) (мкг × ч/мл) |
| 12-17 лет (n = 62) | 6,80 (6,17; 7,50) | 103 (91,1; 116) |
| 6-11 лет (n = 68) | 10,3 (9,42; 11,2) | 153 (137; 170) |
| 1-5 лет (n = 38) | 11,6 (10,4; 12,9) | 162 (139; 187) |
Показания
Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например кортикостероидами, иммуноглобулинами).
Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.
Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или трудно подвергались предыдущем лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания
Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы
Исследования in vitro показало, что ельтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 - organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследования in vitro также продемонстрировало, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием ельтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC0-∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с ельтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.
Субстраты OATP1B1 и BCRP
Применять ельтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.
Субстраты цитохрома Р450
Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что ельтромбопаг (в дозе до 100 мкм) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4 / 5 и 4A9 / 11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг ельтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозили или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении ельтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Ингибиторы протеазы ВГС
Корректировка дозы не требуется, если ельтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревир. Совместное применение разовой дозы ельтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.
Совместное назначение разовой дозы ельтромбопаг 200 мг с 800 мг боцепревир каждые 8 часов не изменяет AUC (0-t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническую значимость снижения Cmin не было установлено, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.
Влияние других лекарственных средств на ельтромбопаг
Циклоспорин
Исследования in vitro показали, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение влияния ельтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы ельтромбопага во время лечения осуществляется в зависимости от показателя количества тромбоцитов у пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере 1 раз в неделю в течение 2-3 недель после назначения совместного примененияельтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы ельтромбопага соответствии с количеством тромбоцитов.
Поливалентные катионы (хелатные соединения)
Ельтромбопаг вступает в хелатной сообщения с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение ельтромбопага разовой дозе 75 мг с поливалентным антациды, содержащие катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0- ¥ ельтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после применения ельтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции ельтромбопага за счет хелатного соединения.
Взаимодействие с пищей
Применение ельтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например с пищей, включая молочные продукты) значительно уменьшило AUC0-∞ и максимальная концентрация. И наоборот, применение ельтромбопага за 2 часа до или через 4 часа после приема пищи с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменило экспозицию ельтромбопага в плазме до клинически значимой степени.
Прием однократной дозы ельтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC ельтромбопага на 59%, а Cmaх - на 65%.
Прием однократной дозы ельтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь вместе с середньокалорийною пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний показатель AUC0-∞ ельтромбопага на 75% и средний показатель Cmax на 79%. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг ельтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения по 2 часа до приема пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ уменьшилось на 20%, а среднее значение Cmax - на 14%) .
Продукты с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенный соевое молоко и необогащенные крупы, существенно не влияли на экспозицию ельтромбопага в плазме независимо от калорийности и содержания жиров.
Лопинавир / ритонавир
Совместное применение ельтромбопага с лопинавир / ритонавиром (ЛПВ / РТВ) может уменьшать концентрацию ельтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единой дозы ельтромбопага 100 мг с ЛПВ / РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUCinf ельтромбопага в плазме крови на 17%. Поэтому применять ельтромбопаг вместе с лопинавиром / ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы ельтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром / ритонавиром.
Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8
Ельтромбопага метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут проявлять существенное влияние на концентрацию ельтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например флувоксамин) или уменьшение (например рифампицин) концентрации ельтромбопага.
Ингибиторы протеазы ВГС
Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой ельтромбопага 200 мг повторных доз боцепревир 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентрации ельтромбопага в плазме клинически значимой степени.
Лекарственные средства для лечения ИТП
Лекарственные средства, применяемые в сочетании с ельтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и / или азатиоприн, введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении ельтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать ее в пределах рекомендованного диапазона (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Особенности применения
Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия
Безопасность и эффективность комбинации ельтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, до сих пор не установлены.
Риск гепатотоксичности
Применение ельтромбопага может вызвать нарушение функции печени и проявлять серьезный токсическое воздействие на печень, что может быть опасным для жизни (см. Раздел «Побочные реакции»).
Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина до начала лечения ельтромбопагом, каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Ельтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушение подтвердятся, необходимо контролировать уровень печеночных ферментов в их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение ельтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (³ 3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3 × исходного уровня или> 5 × ВМН, в зависимости от того, какое значение ниже у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз перед лечением), а также при:
- прогрессировании процесса;
- персистенции процесса ≥ 4 недель;
- сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;
- появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.
Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)
Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10.
У пациентов с ВГС и циррозом печени при применении альфа-интерферона возможный риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночной энцефалопатии, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе ельтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). Пациенты с низким уровнем альбумина (<35 г / л) или ³ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличению риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения УВО по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г / л). Ельтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для информации относительно критериев прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по применению. Применение ельтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.
Тромботические / тромбоэмболические осложнения
Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), в 38 из 955 пациентов (4%), получавших ельтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические / тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭО были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших ельтромбопаг, против <1% тех, кто получал плацебо). Не наблюдалось ни одной специфической связи между временем начала лечения и развитием ТЭО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или MELD ≥10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥ 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с молодыми пациентами. Ельтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭО у таких пациентов.
Было установлено, что риск ТЭО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении ельтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивных процедур. В 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших ельтромбопаг, развились ТЭО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭО развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). В 5 из 6 пациентов, получавших ельтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000 / мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Ельтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивных процедур.
По данным клинических исследований ельтромбопага, у больных с ИТП случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать ельтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), летный возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства / травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимого уровня нужно решать вопрос об уменьшении дозы или прекращения лечения ельтромбопагом (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Всегда нужно учитывать баланс риск / польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии.
В клинических испытаниях при рефрактерной ТАА не было выявлено ни одного случая ТЭО, однако риск развития этих явлений не следует исключать в этой популяции пациентов за ограниченного количества больных, получавших лечение. Поскольку пациентам по показаниям ТАА назначается максимальная одобрена доза (150 мг / сут) и учитывая характер реакции, развитие ТЭО можно ожидать в этой популяции пациентов.
Ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд - Пью ≥ 5), если потенциальная польза от внедрения не будет преобладать риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, ельтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Кровотечения после прекращения лечения ельтромбопагом
После прекращения лечения ельтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом ™ количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях приводит к кровотечению. Этот риск повышается, если лечение ельтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии ельтромбопагом лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется обновить в соответствии с существующими клиническими рекомендациями. Как дополнительные меры можно прекратить антикоагулянтную и / или антитромбоцитарные терапию, посмотреть антикоагулянты или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения ельтромбопагом.
В клинических исследованиях пациентов с ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и ельтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжких и летальных. После прекращения терапии пациентов нужно контролировать на наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.
Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза
Ельтромбопаг может увеличивать риск появления или повышенного образования ретикулинових волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоетинових рецепторов, еще не установлено.
Перед началом лечения ельтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования ельтромбопага ежемесячно нужно делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови по выявлению новых или усиления уже существующих морфологических нарушений (например разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопении. Если у больного появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение ельтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая покраску мазка для определения фиброза.
Злокачественные новообразования и их прогрессирование
По агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоетинових рецепторов являются факторами роста, которые вызывают развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировки и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтина рецепторы представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения. Относительно агонистов тромбопоетинових рецепторов существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессию существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром (МДС).
В клинических исследованиях применение агонистов тромбопоетиновых рецепторов у пациентов с МДС фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС к острому миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Диагноз ИТР или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий развивающихся с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющие системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.
Эффективность и безопасность применения ельтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопения, индуцированные химиотерапией, не установлено. Ельтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС или любой другой причиной.
Цитогенетические дефекты и прогрессирования к МДС / ОМЛ у пациентов с ТАА
Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, ельтромбопаг повышает риск цитогенетических дефектов у пациентов с ТАА. В клиническом испытании фазы II ельтромбопага в начальной дозе 50 мг / сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной 150 мг / сут) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ТАА возникновения новых цитогенетических патологий наблюдалось в 17,1% взрослых пациентов [7 / 41 (в 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии равна 2,9 месяца.
В клиническом исследовании фазы IIельтромбопага в дозе 150 мг / сут (с изменениями зависимости от этнической принадлежности или возраста согласно показаниям) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновения новых цитогенетических патологий наблюдалось в 22,6% взрослых пациентов [7/31 (в 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения ельтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.
В клинических испытаниях ельтромбопага с участием пациентов с ТАА 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца от начала лечения ельтромбопагом.
Для пациентов с ТАА, которые не подвергались или трудно подвергались предыдущий иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием ельтромбопага, а затем на 3 и на 6 месяцев лечения. Если будут обнаружены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения ельтромбопагом.
Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения
По данным токсикологических исследований на животных, при применении ельтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопения (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявлены случаи катаракты составили 8% в группе ельтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, которые получали интерферон, рибавирин и ельтромбопаг (2% в группе ельтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальни), под сетчаткой (субретинальном) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.
Удлинение интервала QT / QTc
Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг ельтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТП и пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинение QTc неизвестно.
Снижение терапевтического эффекта лечения ельтромбопагом
В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение ельтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулинових волокон в костном мозге.
Дети
Указанные особенности применения ельтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.
Влияние на показатели лабораторных анализов
Ельтромбопаг является сильно окрашенным, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших Револад ™, наблюдались изменение цвета сыворотки и влияние на уровне общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно выполнить повторные анализы с использованием другого метода.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами
Ельтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций ельтромбопага, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность
Нет достаточных данных относительно применения ельтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Револад ™ не рекомендуется применять в период беременности.
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин
Револад ™ не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, не пользуются средствами контрацепции.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ельтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. По данным исследований на животных, ельтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержание от лечения Револадом, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.
Фертильность
Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им дозах, сопоставимых с дозами ельтромбопага для человека, не претерпела воздействия. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.
Способ применения и дозы
Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Нормализация количества тромбоцитов не является целью лечения ельтромбопагом.
Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП)
Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу ельтромбопага. Корректировка дозы базируется на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать ельтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии ельтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения приема препарата.
Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет
Рекомендованная начальная доза ельтромбопага - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.
Дети в возрасте от 1 до 5 лет
Рекомендованная начальная доза ельтромбопага - 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы
После начала лечения ельтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.
В ходе лечения ельтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты гематологические показатели и корректировать дозу ельтромбопага в зависимости от уровня тромбоцитов, как показано в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить каждую неделю к установлению устойчивого уровня тромбоцитов ( ≥ 50000/мкл по меньшей мере в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.
Применяется самая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.
Таблица 3
Коррекция дозы ельтромбопага для пациентов с ИТП
Количество тромбоцитов |
Доза |
<50000/мкл после менее 2 недель терапии |
Увеличить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы 75 мг в сутки. * |
≥ 50000/мкл и ≤ 150000/мкл |
Применять минимальную эффективную дозу ельтромбопага и/или сопутствующего препарата для лечения ИТП для поддержания уровня тромбоцитов, предотвращает кровотечения или уменьшает ее. |
> 150000/мкл и ≤ 250000/мкл |
Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Подождать 2 недели для оценки эффекта от этого и дальнейшего соответствующей корректировки дозы **. |
> 250000/мкл |
Прекратить применение ельтромбопага, увеличить частоту подсчета тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уровне тромбоцитов ≤ 100000/мкл повторно назначить ельтромбопаг в уменьшенной на 25 мг суточной дозе. |
* Для пациентов, получающих терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.
** Для пациентов, которые получат терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.
Ельтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. Согласно клинического состояния следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения ельтромбопагом.
Перед каждым новым корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недели после предыдущей корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.
Стандартным количеством ельтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы составляет 25 мг в сутки.
Прекращения лечения
Применение ельтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов НЕ повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения ельтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.
Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решения о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.
Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС
При применении ельтромбопага в сочетании с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.
В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в общем наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения ельтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимального необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, предупреждает риск кровотечений, обычно это 50000-75000/мкл. Уровня тромбоцитов> 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза ельтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимой для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз базируется на восстановлении количества тромбоцитов.
Начальная доза
Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно менять дозу пациентам восточноазиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.
Мониторинг и корректировка дозы
Дозу ельтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимальной для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. Таблицу 4).
В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу ельтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, так как уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. Таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.
Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшение дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.
Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.
Таблица 4
Коррекция дозы ельтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии
Количество тромбоцитов |
Дозировка |
< 50000/мкл после менее 2 недель терапии |
Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки. |
≥ 50000/мкл и ≤ 100000/мкл |
Наименьшая доза ельтромбопага, что позволяет избежать уменьшения дозы пегинтерферона. |
≥ 100000/мкл и ≤ 150000/мкл |
Уменьшить суточную дозу до 25 мг. Через 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшем корректировки дозы *. |
> 150000/мкл |
Прекратить лечение ельтромбопагом; повысить частоту контроля количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Как только количество тромбоцитов составит ≤ 100000/мкл, восстановить терапию в дозе, уменьшенной на 25 мг **. |
* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.
** Для пациентов, получающих терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать восстанавливать лечения в дозе 25 мг через сутки.
Прекращения лечения
Если после 2-недельной терапии ельтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение ельтромбопага следует прекратить.
Терапию ельтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных тестов также требуют прекращения лечения.
Апластическая анемия тяжелой степени
Начальная доза
Начальная доза ельтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточноазиатского происхождения прием ельтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.
Мониторинг и корректировка дозы
Гематологическая ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема ельтромбопага. Дозу ельтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а потом увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки не следует превышать. Во время терапии с применением ельтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу ельтромбопага соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.
Таблица 5
Корректировка дозы ельтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени
Количество тромбоцитов |
Корректировка дозы или ответ |
<50000/мкл после менее 2 недель терапии |
Увеличивать суточную дозу на 50 мг до достижения максимальной дозы 150 мг в сутки. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, сначала повысить до 50 мг в сутки, а потом увеличивать дозу на 50 мг. |
От ³ 50000/мкл до ≤ 150 000/мкл |
Применять наименьшую дозу ельтромбопага, достаточную для поддержания количества тромбоцитов. |
От > 150 000/мкл до ≤ 250 000/мкл |
Уменьшить суточную дозу на 50 мг. Подождать две недели для оценки эффектов и дальнейшей корректировки дозы (в случае необходимости). |
> 250 000/мкл |
Прекратить применение ельтромбопага течение по крайней мере одной недели. При достижении количества тромбоцитов ≤ 100 000/мкл восстановить терапию, уменьшив дозу на 50 мг. |
Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).
Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, что продолжается по крайней мере 8 недель: доза ельтромбопага может быть снижена на 50%.
Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием ельтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до <30 000/мкл, гемоглобин до <9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов <0,5 × 109/л, прием ельтромбопага может быть восстановлено в предыдущей эффективной дозе.
Прекращения лечения
Если ни гематологического ответа не наблюдается через 16 недель терапии, применение ельтромбопага следует прекратить. Если не обнаружено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно продолжать принимать ельтромбопага. Применение ельтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормальных.
Специальные популяции
Почечная недостаточность
Коррекции дозы не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи.
Печеночная недостаточность
Ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд - Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от внедрения не будет преобладать определенного риска портального венозного тромбоза (см. Раздел «Особенности применения»).
Если применение ельтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу ельтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.
Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд - Пью ≤ 6) дозу менять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу ельтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.
Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении ельтромбопагом в период подготовки к инвазивного вмешательства или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции »).
Пациенты пожилого возраста
Данные по применению ельтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены и не имеет клинического опыта применения препарата у пациентов с ИТП в возрасте от 85 лет. Всего, по данным клинических исследований ельтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и свыше 65 лет не установлена. По данным других клинических наблюдений не было выявлено различий в терапевтическом эффекте у пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.
Данные по применению ельтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты восточноазиатского происхождения
Для выходцев из стран Восточной Азии (китайцев, японцев, тайваньцев, тайцев, корейцев), включая пациентов с печеночной недостаточностью начальная доза ельтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз.
Дети
Револад ™, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности применения препарата.
Данные по эффективности и безопасности применения ельтромбопага детям и подросткам (<18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА, отсутствуют.
Передозировка
Симптомы
Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг ельтромбопага. Сообщение о побочных реакциях включали умеренное высыпания, транзиторную брадикардию, в том и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измерялся между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы АСТ, в 3,9 раза - для АЛТ и в 2,4 раза - для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляла 672 000 / мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000 / мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.
Лечение
В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические / тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять внутрь препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с ельтромбопагом и ограничения абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечения ельтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Поскольку ельтромбопаг не выводится почками в большом количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации ельтромбопага.
Побочные реакции
Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей
Безопасность применения препарата Револад ™ оценивали в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациентов получали препарат Револад ™, а 179 пациентов получали плацебо, кроме данных, полученных по результатам завершенных открытых исследований TRA108057, TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали исследуемый препарат в течение периода до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы.
Безопасность применения препарата Револад ™ детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченных ИТР была продемонстрирована в двух исследованиях. PETIT2 (TRA115450) представляло собой вдвойне слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемых исследованиях, состоящее из двух частей. Пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения препарата Револад ™ (n = 63) или плацебо (n = 29) в течение 13 недель в рандомизированное период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и вдвойне слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемых исследованиях в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения препарата Револад ™ (n = 44) или плацебо (n = 21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставимым с таковым у взрослых, с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченных знаком «♦» в таблице 6. Наиболее распространенными побочными эффектами у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3% и больше, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубной боли и ринорея.
Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов
ENABLE 1 (TPL103922, n = 716) и ENABLE 2 (TPL108390, n = 805) представляли собой рандомизированные, вдвойне слепые, плацебо-, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности применения препарата Револад ™ пациентам с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C , которые при отсутствии тромбоцитопении имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, которые получали исследуемый препарат в вдвойне слепой период части 2 исследования ENABLE 1 (лечения Револад ™, n = 450, лечение плацебо, n = 232) и исследования ENABLE 2 (лечения Револад ™, n = 506, лечение плацебо, n = 253). Состояние пациентов анализировали в соответствии с примененной схемы лечения (общая популяция для оценки безопасности в вдвойне слепой период, препарат Револад ™, n = 955 и плацебо n = 484).
Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.
Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными менее 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.
Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов
Безопасность применения ельтромбопага при апластической анемии тяжелой степени оценивали при проведении неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение> 6 месяцев, а 9 пациентов (21%) получали лечение в течение> 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головная боль, головокружение, бессонница, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминаз, экхимозы, артралгии, мягкие мышечные спазмы, боли в конечностях, усталость, фебрильной нейтропенией и пирексия.
Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА и в послерегистрационных отчетах, перечисленные ниже классификации MedDRA и по частоте возникновения. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где первыми указано побочные реакции, которые встречаются чаще всего. Частоту возникновения каждой побочной реакции указано с применением такого условного деления (CIOMS III): очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 и <1/10), нечасто (³ 1/1000 и <1/100) редко (³ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить нельзя).
Таблица 6
Побочные реакции, которые наблюдались при лечении ИТП
| Системы органов | частота | побочная реакция |
| Инфекции и инвазии | очень часто | назофарингит ♦, инфекция верхних дыхательных путей ♦ |
| часто | фарингит, грипп, герпес ротовой полости, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит | |
| нечасто | инфекция кожи | |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы) | нечасто | рак ректосигмоидного отдела толстой кишки |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | часто | анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровней лейкоцитов |
| нечасто | анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровня палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, увеличение количества тромбоцитов, повышение уровня гемоглобина | |
Со стороны иммунной системы |
нечасто | гиперчувствительность |
Со стороны обмена веществ и питания |
часто | гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровня мочевой кислоты в крови |
нечасто |
анорексия, подагра, гипокальциемия | |
Психические расстройства |
часто | нарушение сна, депрессия |
| нечасто | апатия, изменения настроения, плаксивость | |
| Со стороны нервной системы | часто | парестезии, гипестезия, сонливость, мигрень |
| нечасто | тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистый головная боль | |
| Со стороны органов зрения | часто | сухость в глазах, нечеткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения |
| нечасто | лентикулярные помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушение тестов с остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит | |
| Со стороны органов слуха и лабиринта | часто | боль в ушах, вертиго |
Со стороны сердца |
нечасто | тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме |
Со стороны сосудов |
часто | тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара |
нечасто |
эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица | |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
очень часто | кашель ♦ |
часто |
боль в ротоглотке, ринорея ♦ | |
| нечасто | легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в полости носа, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ | |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
очень часто | тошнота, диарея ♦ |
| часто | сухость во рту, зубная боль ♦, рвота, боль в животе *, кровотечение в полости рта, вздутие | |
| нечасто | сухость во рту, глосодиния, болезненность живота, обесцвечивание стула, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | очень часто | увеличение уровня аланинаминотрансферазы † |
| часто | увеличение уровня аспартатаминотрансферазы †, гипербилирубинемия, нарушение функции печени | |
| нечасто | холестаз, поражения печени, гепатит, медикаментозное поражение печени | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | часто | высыпания, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии |
| нечасто | крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи | |
| Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | часто | миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боль в костях, боли в спине |
| нечасто | мышечная слабость | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | часто | протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью ‡ |
| нечасто | почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, увеличение соотношения протеин/креатинин в моче | |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | часто | меноррагии |
| Общие нарушения и состояния в месте применения | часто |
лихорадка *, боль в груди, астения |
| нечасто | ощущение жара, геморрагии в месте пункции сосудов, чувство тревоги, воспаление ран, недомогание, ощущение инородного тела | |
| Лабораторные данные | часто | увеличение уровня щелочной фосфатазы крови |
| нечасто | увеличение уровня альбумина крови, увеличение общего уровня белков, снижение уровня альбумина крови, повышение уровня рН мочи | |
Травмы, отравления и осложнения процедур |
нечасто | солнечные ожоги |
* Очень часто у детей с ИТП.
♦ Дополнительные побочные реакции, которые наблюдаются во время исследований с участием педиатрических пациентов (в возрасте от 1 до 17 лет).
† Увеличение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.
‡ сгруппированные по предпочтительными сроками острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.
Таблица 7
Побочные реакции, которые наблюдались при лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином)
| Системы органов | частота | побочная реакция |
| Инфекции и инвазии | часто | инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес ротовой полости |
| нечасто | гастроэнтерит, фарингит | |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы) | часто | злокачественные новообразования печени |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | очень часто | анемия |
| часто | лимфопения | |
| нечасто | гемолитическая анемия | |
| Со стороны обмена веществ и питания | очень часто | снижение аппетита |
| часто | гипергликемия, патологическая потеря массы тела | |
| Психические расстройства | часто | депрессия, беспокойство, нарушения сна |
| нечасто | нарушение сознания, возбуждение | |
| Со стороны нервной системы | очень часто | головная боль |
| часто | головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезии | |
| Со стороны органов зрения | часто | катаракта, экссудаты сетчатки, сухость в глазах, желтуха глаз, кровоизлияние в сетчатке |
| Со стороны органов слуха и лабиринта | часто | вертиго |
| Со стороны сердца | часто | усиление сердцебиения |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | очень часто | кашель |
| часто | одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой | |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | очень часто | тошнота, диарея |
| часто | рвота, асцит, боль в желудке, боль в верхних отделах ЖКТ, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен | |
| нечасто | кровоизлияние из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | часто | гипербилирубинемия, желтуха, медикаментозное поражение печени |
| нечасто | тромбоз потральнои вены, печеночная недостаточность | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | очень часто | зуд |
| часто | сыпь, сухость кожи, экзема, сыпь с зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция | |
| нечасто | кожные поражения, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночное потение | |
| Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | очень часто | миалгия |
| часто | артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | нечасто | тромбоцитарная микроангиопатия с острой почечной недостаточностью †, дизурия |
| Общие нарушения и состояния в месте применения | очень часто | пирексия, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб |
| часто | раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди несердечных происхождения, отек, периферический отек | |
| нечасто | зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди | |
| Лабораторные данные | часто | повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови |
| нечасто | удлинение интервала QT на электрокардиограмме |
† сгруппированные по предпочтительными сроками олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.
Таблица 8
Побочные реакции, которые наблюдались в популяции исследования ТАА
| Системы органов | частота | побочная реакция |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | часто | нейтропения, инфаркт селезенки |
| Со стороны обмена веществ и питании | часто | перегрузки железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита |
| Психические расстройства | часто | тревожность, депрессия |
| Со стороны нервной системы | очень часто | головная боль, головокружение |
| часто | обморок | |
Со стороны органов зрения |
часто | Сухость в глазах, катаракта, желтуха глаз, затуманивание зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
очень часто | кашель, боль в ротоглотке, ринорея |
часто |
носовое кровотечение | |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
очень часто | диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в желудке |
| часто | образования пузырьков на слизистой оболочке рта, боль в ротовой полости, рвота, дискомфорт в желудке, запор, вздутие, дисфагия, обесцвечивание стула, отек языка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм | |
Со стороны печени и желчевыводящих путей |
очень часто | повышение уровня трансаминаз |
часто |
повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха | |
неизвестно |
медикаментозное поражение печени * | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | часто |
петехии, сыпь, зуд, крапивница, кожные поражения, макулярный сыпь |
| неизвестно | изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | очень часто | Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы |
| часто | боль в спине, миалгия, боль в костях | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | часто | хроматурия |
| Общие нарушения и состояния в месте применения | очень часто | утомляемость, пирексия, озноб |
| часто | астения, периферические отеки, недомогание | |
| Лабораторные данные | часто | повышение уровня креатифосфокиназы в крови |
* Случаи медикаментозного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС.
Описание некоторых побочных реакций
Тромбоэмболические осложнения
В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТП, которые лечились ельтромбопагом, у 17 пациентов возникло всего 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке убывания частоты) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6) , острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»).
В плацебо клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами в 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими болезнями печени, которые лечились ельтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1% ) пациентов с плацебо-группы произошло 3 тромбоэмболических осложнений. В 5 из 6 пациентов, лечившихся ельтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл.
За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000/мкл, не было определено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.
В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), в 38 из 955 (4%), которые получали ельтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения ( ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших ельтромбопаг, против <1% тех, кто получал плацебо) (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или МELD ≥ 10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с молодыми пациентами.
Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)
Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асцит, печеночной энцефалопатии, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе ельтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%) . У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥10 было зафиксировано три раза больше риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Ельтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. Раздел «Особенности применения»).
Риск гепатотоксичности
Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением ельтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина.
Эти нарушения были легкими (степень 1-2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы ельтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП уровне АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены в 4,7% и 0% пациентов из групп ельтромбопага и плацебо в соответствии.
В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВГС уровне АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы были установлены у 34% и 38% пациентов из групп ельтромбопага и плацебо соответственно. Применение ельтромбопага вместе с интерфероном/рибофлавином связано с косвенной гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 × ВМН было установлено в 76% и 50% пациентов из групп ельтромбопага и плацебо соответственно.
Во время несравнимых исследования фазы ИИ монотерапии рефрактерной ТАА уровне АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наблюдались у 5% пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наблюдались у 14% пациентов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения
По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы ельтромбопага и 8% в группе плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).
Увеличение уровня ретикулина в костном мозге
По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение ельтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. Раздел «Особенности применения»).
Цитогенетические дефекты
В клиническом исследовании фазы II ельтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновения новых цитогенетических патологий наблюдалось в 17,1% взрослых пациентов ( 7/41 (в 4 из которых были изменения в хромосоме 7)). Медиана времени до появления цитогенетической патологии равна 2,9 месяца.
В клиническом исследовании фазы II ельтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями зависимости от этнической принадлежности или возраста согласно показаниям) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновения новых цитогенетических патологий наблюдалось в 22,6% взрослых пациентов (7/31 (в 3 из которых были изменения в хромосоме 7)). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения ельтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.
Во время неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19%) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, имевших изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические дефекты были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 ( 6%) пациентов в каждом исследовании.
Гематологические злокачественные новообразования
По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА в 3 (7%) пациентов был диагностирован МДС после лечения ельтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) в 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов был диагностирован МДС и ОМЛ.
Срок годности
4 года.
Условия хранения
Хранить при температуре ниже 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 7 таблеток в блистере из полиамида / алюминиевой фольги / поливинилхлорида. По 2 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Глаксо Оперейшнс ЮК ЛТД, Великобритания.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Прайори Стрит, Веа, SG12 0DJ, Великобритания.
Источник инструкции
Обратите внимание!
Описание лекарственного средства на этой странице носит исключительно информационный характер. Для того чтобы правильно выбрать препарат для лечения вашего заболевания, обращайтесь к врачу.
Самолечение может повредить вашему здоровью!
ᐉ Онлайн-аптека Подорожник • Заказ лекарств онлайн с доставкой • Сеть аптек по всей Украине не несет ответственности за некорректное использование информации, размещенной на сайте, и возможные негативные последствия этого. Детальнее отказ от ответственности.
