Реддитукс раствор для инфузий по 10 мг/мл, 10 мл

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 10 мг ритуксимаба;

другие составляющие: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до аплодисментного (не более эталонного стандарта ІІІ), от бесцветного до желтоватого (не более эталонного стандарта Y5) раствор, практически не содержащий видимых частиц.

Антинеопластические средства. Ритуксимаб. Моноклональные антитела. Код ATX L01X C02.

Ритуксимаб – генно-инженерное причудливое моноклональное антитело мыши/человека, которое представляет собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей сменных доменов мыши. Антитело производится культурой клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) в суспензии и очищается с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Реддитукс специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, об-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в межклеточную среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителом.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, приводящие к лизису В-клеток. Возможные механизмы эффекторопосредованного клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность вследствие связывания C1q, антителозависимую клеточную цитотоксичность, опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток в результате апоптоза. Число B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, лечившихся по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии).

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом к 12-му месяцу число В-клеток >10 клеток/мкл, к 18-му месяцу – до 87%.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа в группе пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином 0 00 мг/м2 поверхности тела, неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки. и 2,7 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на вариабельность CL2 ритуксимаба у пациентов, получавших лечение в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, введенной внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 недель. Показатель CL2 был более высоким у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохранялась и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м2) и химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела и одновременной терапии по схеме лечения СНОР была соответственно относительно незначительной. Воздействие возраста, пола и общего состояния (оцененного по ВОЗ) на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любого из исследованных ковариатов. Ритуксимаб, введенный в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 поверхности тела с недельными интервалами (в общей сложности 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим лечение ритуксимабом, обусловливал среднюю Cmax 476 мкг/5 996,6 мкг/мл) после четвертой инфузии. Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови у пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (в общей сложности 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 246 мг/г мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2 поверхности тела) в комбинации с 6 циклами химиотерапии по схеме СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м2 была повышена до 500 мг/м2 каждого цикла с 5 дозами в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней).

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м2 еженедельно, установил, что средний период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сутки (диапазон 0,116–0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно.

Неходжкинские лимфомы (NHL).

Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клеточные, CD20-положительные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные; CD20-положительные диффузные

В-клеточные неходжкинские лимфомы, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Фолликулярные лимфомы III–IV стадии, которые устойчивы к химиотерапии или находятся в стадии второй, или последующих рецидивов после химиотерапии.

Ранее нелеченные фолликулярные лимфомы III-IV стадии в комбинации с CVP-химиотерапией.

Поддерживающая терапия рецидивирующей/резистентной фолликулярной лимфомы, которая реагирует на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее нелеченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в сочетании с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности применения пациентам, ранее леченным моноклональными антителами, включая ритуксимаб, или пациентам, рефрактерным до предварительного лечения ритуксимабом плюс химиотерапия.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелый иммунодефицит.

Противопоказания для применения при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом и вульгарной пузырчатке.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелый иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Данные о взаимодействии Реддитукса с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены.

У больных, имеющих антитела к белкам мыши или другим антихимерным антителам (ЛАМА/ЛАХА), могут появиться реакции гиперчувствительности или аллергические реакции при введении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Переносимость одновременного или последовательного применения ритуксимаба и препаратов, которые могут снизить количество здоровых В-клеток (кроме схем СНОР или CVP), не установлена.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата Реддитукс.

Отмечалась почечная токсичность у пациентов, у которых наблюдается синдром лизиса опухоли (TLS), а также у пациентов с неходжкинскими лимфомами (NHL), получавших сопутствующую терапию цисплатином во время клинических испытаний.

Сочетание цисплатина и ритуксимаба не является утвержденной схемой лечения. Следует тщательно отслеживать признаки почечной недостаточности и прекратить применение ритуксимаба у пациентов с повышением креатинина в сыворотке крови или олигурии.

Введение ритуксимаба следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Применение ритуксимаба может быть ассоциировано с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

После применения препарата очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом.

Пациенты должны регулярно контролироваться при появлении любых новых или ухудшении имеющихся неврологических симптомов, что может свидетельствовать о ПМЛ. Если ПМЛ подозревают, дальнейшее применение ритуксимаба следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключено.

Врач должен оценить состояние пациента, чтобы определить, есть ли обнаруженные симптомы признаком неврологической дисфункции и свидетельствуют ли эти симптомы о ПМЛ. Следует рассмотреть консультацию невропатолога как клинически показанную.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть необходимость дальнейшего обследования, включая МРТ-сканирование, желательно с использованием контраста, анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование. Врач должен быть особенно внимателен к симптомам ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам следует посоветовать информировать близких и родных о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Если у пациента развивается ПМЛ, применение ритуксимаба следует окончательно прекратить. После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, страдающих иммунодефицитом, наблюдается стабилизация или улучшение показателей. На сегодняшний день неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и прекращение терапии ритуксимабом вызвать подобную стабилизацию или улучшение показателей.

Неходжкинская лимфома.

Инфузионные реакции.

Применение препарата ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может не отличаться клинически от острых реакций гиперчувствительности. Реакции не зависят от введения препарата.

Этот спектр реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, которые возникали через 30 минут – 2 ч после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, омерзению, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные».

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерна выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыханием. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых рентгенографией грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно остановить введение препарата (см. Способ применения и дозы) и применять интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), имеющих повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25×109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению в случае аллергической реакции на фоне введения препарата. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Поскольку во время инфузии может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата.

Симптоматика со стороны сердца.  При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность.  Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5×109/л и/или числом тромбоцитов менее 75×109/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба у таких больных. Лекарственное средство применяли 21 пациенту, перенесшему аутологическую пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии с применением препарата необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции.  Серьезные инфекции, в т.ч. с летальными случаями, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует с осторожностью рассматривать вопросы применения ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать риск возникновения тяжелых инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. У всех пациентов до начала лечения следует провести скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. За состоянием таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В. Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе сообщалось об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. »). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.  Иммунизация.  Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не была изучена, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим ритуксимаб, можно использовать вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшими ритуксимаб как монотерапию, по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы имели низшую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KHL-неоантигена гемоцианина лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 76% при оценке для повышения более чем в 2 раза).

Средние титры антител против антигенной панели (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи.  Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует окончательно отменить.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Инфузионные реакции

Применение препарата Реддитукс ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть вызваны высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается в введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Реддитукс.

Данные по безопасности применения препарата Реддитукс пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Реддитукс, наблюдались случаи, когда уже имеются ишемические заболевания сердца, принимали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Реддитукс следует учесть риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами во время введение препарата. Поскольку на фоне введения препарата Реддитукс может развиваться гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата.

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение препаратом Реддитукс, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, включая мигание и трепетание предсердий, сердечную недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому состояние пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Реддитукс и то, что В клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения препаратом. На фоне терапии Реддитуксом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам с значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопросы применения препарата Реддитукс пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. Побочное действие). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Реддитукс.

Пациенты, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Реддитукс, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Реддитукс пациентов следует повторно обследовать по поводу любого потенциального риска развития инфекций.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших препарат Реддитукс.

У всех пациентов до начала лечения Реддитукс следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Реддитукс не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести по местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения Реддитукс следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. Побочные реакции).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Реддитукс, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Реддитукс врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 нед до первого введения препарата Реддитукс.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Реддитукс не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения Реддитуксом или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение Реддитуксом, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Однако данные не свидетельствуют о повышенном риске злокачественного новообразования при применении ритуксимаба для лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями, кроме риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием.  Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при такой.

Вспомогательные вещества: это лекарственное средство содержит 2,27 ммоль (или 52,26 мг) натрия на флакон 10 мл и 11,36 ммоль (или 261,34 мг) натрия на флакон 50 мл. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Исследования влияния ритуксимаба на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились, однако известные сегодня фармакологическая активность и побочные эффекты указывают на то, что такое влияние маловероятно.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Реддитукс.

Беременность. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют. Известно, что иммуноглобулины IgG могут проникать через плацентарный барьер. Вредное действие Реддитукса на плод и влияние препарата на репродуктивную функцию неизвестно, однако сообщалось о временном истощении B-клеток и лимфоцитопении у некоторых детей, матери которых получали лечение во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях животных. Поэтому Реддитукс не следует назначать беременным, если возможная польза от применения препарата не превосходит потенциальный риск.

Период кормления грудью. Ограниченные данные по экскреции ритуксимаба в грудное молоко свидетельствуют об очень низком его уровне в грудном молоке (относительная доза для грудного ребенка менее 0,4%). Несколько случаев дальнейшего наблюдения за младенцами, получавшими грудное вскармливание, описывают нормальный рост и развитие детей до 1,5 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены и долгосрочные результаты относительно младенцев, получавших грудное вскармливание, остаются неизвестными, кормление грудью не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 12 месяцев после его прекращения.

Фертильность.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Инфузии препарата Реддитукс следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением препарата Реддитукс следует проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Реддитукс не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней перед первой инфузией препарата Реддитукс (последнюю дозу преднизолона до) . В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и уменьшать дозу как можно скорее исходя из клинической потребности) в течение и после применения препарата Реддитукс.

Профилактика с адекватной гидратацией и приемом средств, снижающих уровень мочевой кислоты, начиная за 48 ч до начала терапии, рекомендуется пациентам с ХЛЛ для снижения риска синдрома лизиса опухоли. Пациентам с ХЛЛ, количество лимфоцитов которых составляет > 25 х 109/л, рекомендуется ввести преднизон/преднизолон в дозе 100 мг внутривенно незадолго до введения ритуксимаба для уменьшения скорости и выраженности острых реакций инфузии и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP)) пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом или вульгарной пузырчаткой во время и после лечения препаратом в соответствии с локальными клиническими протоколами.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Реддитукс в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Реддитукс следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия.

Раньше нелеченная фолликулярная лимфома.

Ранее нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Реддитукс назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Реддитукс назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода годы.

Монотерапия.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендованная доза препарата Реддитукс при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2 в поверхности инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Реддитукс в качестве монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию препаратом Реддитукс по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимые в виде 1 недели 4 раза в неделю. .

Диффузная В – крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Реддитукс следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендованная доза препарата Реддитукс – 375 мг/м2 поверхности тела – вводится в 1 день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения Реддитукса в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.  Не рекомендуется снижать дозу редитукса. Если Реддитукс вводится в комбинации со СНОР- или CVP-химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 ч до начала инфузии препарата Реддитукс необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25×109/л рекомендуется назначение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии препарата Реддитукс с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Реддитукс в комбинации с химиотерапией для ранее нелеченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2. 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Реддитукс.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Рекомендованная доза препарата Реддитукс с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимого в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии препаратом Реддитукс у пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (причиной Pneumocystis jiroveci).

Поддерживающая терапия.

После индукции ремиссии, вызванной Реддитуксом, поддерживающее лечение следует начинать не ранее чем через 16 недель после последней инфузии препарата Реддитукс.

После индукции ремиссии другими стандартными лекарственными средствами – иммунодепрессантами, поддерживающее лечение Реддитукс следует начинать в течение 4 недельного периода, следующего после ремиссии заболевания.

Реддитукс следует вводить в виде двух инфузий 500 мг внутривенно, с интервалом в две недели, с последующим введением 500 мг внутривенно последующие каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать реддитукс минимум в течение 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Пациентам, у которых может быть повышен риск рецидива, врачи должны рассмотреть более длительную поддерживающую терапию Реддитуксом до 5-ти лет.

Дозировка в особых случаях.

Больные пожилого возраста (возраст от 65 лет).  Корректировка дозы для больных пожилого возраста не требуется.

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество Реддитукса разводят в асептических условиях до рассчитанной концентрации ритуксимаба 1–4 мг/мл во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным и апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора сосуд осторожно переворачивают (предотвращая пенообразование).

Препарат перед применением необходимо визуально проверить на наличие посторонних примесей или изменение цвета. Поскольку реддитукс не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленные инфузионные растворы Реддитукса стабильны в течение 12 ч при комнатной температуре или не более 24 ч при температуре 2–8 ºС.

Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Способ ввода.

Стандартный режим дозировки.  Подготовленный раствор ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 необходимо вводить внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер 1 раз в неделю. Нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Способ ввода

Препарат Реддитукс вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой следует обследовать признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует обновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно восстановить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, следует серьезно обсудить решение о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена при облегчении симптомов.

Первое вливание каждого курса.  Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; после первых 30 минут его можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Дальнейшие инфузии

Все показания

Следующие дозы ритуксимаба можно вливать с начальной скоростью 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 минут до максимального 400 мг/ч.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение какого-либо биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Ритуксимаб не рекомендован к применению детям, поскольку нет данных о безопасности и эффективности.

Опыт применения препарата Реддитукс в дозах выше одобренных для внутривенного введения в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время наибольшая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб либо в качестве монотерапии (в целях индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались преимущественно во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после введения восьмой дозы препарата.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в течение клинических исследований примерно у 30-55% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном применении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), редкие (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000) и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя рассчитать на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частоту которых нельзя рассчитать, указаны в категории «неизвестная частота».

Реакции на инфузию.  Частые – озноб, недомогание, одышка, диспепсия, тошнота, рвота, слабость, головная боль, приливы крови, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, сыпь, раздражение глотки, ринит, бронхоспазм, бронхоспазм синдрома лизиса опухоли В отдельных случаях при применении схемы R-СНОР химиотерапии – инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.

В ходе исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, диартерию, диартензию, артериальную гипертензию, артериальную гипертензию признаки синдрома лизиса опухоли Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом.

Инфекции и инвазии.

Очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*;

частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; единичные – серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Со стороны иммунной системы.

Очень частые – инфузионные реакции4, ангионевротический отек; частые – повышенная чувствительность;

единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией4.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень частые – лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – временное увеличение уровней IgM в сыворотке крови3; частота неизвестна – поздняя нейтропения3.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Частые – бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в груди, одышка, усиленный кашель, насморк, ринит, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, расстройство легочной функции, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание легких7; редкие - дыхательная недостаточность4; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение горла, отсутствие аппетита, нарушение вкусовых ощущений;

нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация7

Кардиальные нарушения:

частые – инфаркт миокарда*,4 и 6, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, трепетание предсердий)*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца4 и 6; редкие – сердечная недостаточность4 и 6.

Сосудистые нарушения: частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия, вазодилатация; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит. венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей.

Со стороны нервной системы.

Частые – парестезии, гипоэстезии, возбуждение, бессонница, расширение сосудов, головокружение, тревога; головная боль, мигрень; нечастые – дисгевзия; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5, нейропатия черепно-мозговых нервов, снижение остроты зрения, слуха, поражения других органов чувств, ишемические нарушения мозгового кровообращения; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности5,

Со стороны психики.  Частые – спутанное сознание; нечастые – депрессия, нервозность, обморок

Нарушение обмена веществ и питания.  Частые гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, декомпенсация сахарного диабета, отек лица.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.  Частые – гипертонус, миалгия, артралгия, боли, боли в спине, боли в шее, боли в грудной клетке, мышечные спазмы, остеоартрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.  Очень частые – зуд, сыпь, алопеция, раздражение кожи; частые – крапивница, повышенная потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла7) с возможным летальным исходом.

Со стороны органов зрения.  Частые – нарушение слезоотделения, конъюнктивит, редкие – тяжелая потеря зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.  Частые – боль и шум в ушах; частота неизвестна – потеря слуха5.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.  Редкие – почечная недостаточность4.

Со стороны лабораторных характеристик.  Часто – повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, бактериемия, сниженный уровень IgG.

Общие расстройства и реакции в месте введения: Очень частые – лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые – боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожание*, полиорганная недостаточность4*; единичны – боль в месте инфузии, частота неизвестна – мукозит, синдром быстрого лизиса опухоли.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национальный институт рака США (NCI)).

1 в том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 Также см. См. раздел «Инфекции» ниже.

3 Также см. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 Также см. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным исходом.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в период до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

6¦ Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно с связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным исходом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70–80% пациентов, но только у малого числа пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с большей частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали лекарства.

ние ритуксимабом. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших препарат как монотерапию. Более высокая частота инфекций в целом, включая инфекции 3 или 4 степеней, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях (первое появление, реактивацию или обострение) в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали лечение ритуксимабом в комбинации с химиотерапией или в рамках трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. после прогрессирования заболевания и повторного лечения также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших лечение препаратом в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших лечение ритуксимабом. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, вводимым пациентам в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и носили обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения.

В исследованиях ритуксимаба комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%; ) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии.

Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т.е. число нейтрофилов оставалось ниже 1 х 109/л в период 24 -го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалось поздно (т.е. число нейтрофилов ниже 1 х 109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42 -го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений об отличиях от частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата. В исследовании препарата как лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере в начальный уровень в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3 или 4 степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени сравнима у пациентов, получавших лечение препаратом, и в группе наблюдения. О серьезных нежелательных явлениях со стороны сердца (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) сообщалось у 3% пациентов, получавших препарат по сравнению с <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3 и 4 степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигание/трепетание предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (6,9% пациентов) по сравнению с группой лечения схемой СНОР (1,5% пациентов). Эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3 и 4 степеней, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

При хроническом лимфоцитарном лейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время терапии (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза Различий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у пациентов в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. Сообщалось о синдроме реверсивной задней энцефалопатии/синдроме реверсивной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз синдрома реверсивной задней энцефалопатии/синдрома реверсивной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома реверсивной задней энцефалопатии/синдрома реверсивной задней лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. В большинстве таких случаев препарат назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (LLN) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше LLN, но оставалась неизмененной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже LLN составила около

60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, в то время как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

У детей, получавших лечение ритуксимабом, наблюдалось небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках), которые иногда были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них имели летальное последствие.

Субпопуляция пациентов (монотерапия препаратом Реддитукс)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у младших пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки ( группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляция пациентов (комбинированная терапия препаратом Реддитукс)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфоцитарном лейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (<65 лет).

Реддитукс при терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев у ≥5% пациентов, получавших препарат, и с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие расстройства и реакции в месте препарата: периферический отек (16%).

Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование: снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боли в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боли в мышцах и костях (5%), боли в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).

Психические нарушения: бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов инфузии и считавшееся исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и у 12% из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с глюкокортикоидами внутривенно, что может уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

Среди 99 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составила около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197-285) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли преимущественно из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония (4%).

Злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составляла 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149-470) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические нарушения

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушения зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития С25,6% против 5,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной у обеих ЗЗЭ/СЗЗЛ, включая сопутствующую патологию, гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или уровень IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у 27%, 58% и 51% пациентов с нормальным начальным уровнем иммуноглобулина соответственно. с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличение частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доведению отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида выше нейтропения 3- . Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов лечения препаратом на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

3 года.

Хранить в недоступном для детей защищенном от света месте при температуре 2–8 ºС. Не замораживайтесь.

По 10 мл (100 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке; по 1 картонной коробке в пластиковом мешке.

По рецепту.

Доктор Редди'с Лабораторис Лтд.

Биолоджикс, Участок №47 и 44p, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал-Малкайгири, 500090, штат Телангана, Индия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.