Рамазид Н таблетки, 5 мг/12,5 мг, 30 шт.

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит рамиприл 5 мг и гидрохлоротиазид 12,5 мг;

другие составляющие: натрия гидрокарбонат, кальция сульфата дигидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, пигмент PB24823 Reddish Brown: крахмал прежелатинизированный, оксид железа черный (Е172), оксид железа красный (Е17.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские, капсулоподобные таблетки без оболочки, розового или почти розового цвета с насечкой с одной стороны и на боковых стенках, с маркировкой «R2».

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Код ATX C09B A05.

Механизм действия

Рамазид Н обладает антигипертензивным и мочегонным свойством. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяют отдельно или вместе для антигипертензивной терапии. Антигипертензивные эффекты обоих соединений взаимодополняемы.

Эффекты по снижению АД, имеющие оба компонента препарата при совместном применении, сильнее, чем у каждого компонента при монотерапии. У больных, леченных рамиприлом и тиазидным диуретиком, изменений уровня калия в сыворотке не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рамиприл. Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сопротивления артерий.

Прием рамиприла больным с артериальной гипертензией снижает АД в положении пациента лежа и стоя без увеличения частоты сердечных сокращений.

У большинства больных появление антигипертензивного эффекта после одной дозы проявляется через 1–2 ч после приема внутрь. Максимальный эффект однократной дозы, как правило, достигается через 3–6 ч после приема внутрь. Антигипертензивный эффект однократной дозы обычно длится до 24 часов.

Внезапная отмена рамиприла не влечет за собой быстрого и чрезмерного обратного повышения АД.

Гидрохлоротиазид. Вывод воды и солей начинается примерно через 2 часа после приема, достигает своего максимума через 3-6 часов и длится от 6 до 12 часов.

Для развития антигипертензивного эффекта требуется несколько дней, а для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 2-4 недели.

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и раком кожи. Одно исследование охватывало пациентов с 71533 случаями базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаями плоскоклеточной карциномы (ПКК), с 1430883 и 172462 пациентов группы контроля соответственно. Высокий уровень применения гидрохлоротиазида (совместно ≥50 000 мг) был связан с скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) – для ПКК. Четкая взаимосвязь между совокупной дозой и результатами наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между риском рака губы (ПКК) и действием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы (ПКК) выявлено на 63 067 контрольного населения. Была продемонстрирована четкая взаимосвязь с совокупной дозой для каждого пациента с скорректированным КР 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), КР 3,9 (3,0–4,9) – для высокой совокупной дозы. (не менее 25 000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) – для наивысшей совокупной дозы (не менее 100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Рамиприл

Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. По измерениям полученной в моче радиоактивности, всасывание рамиприла составляет не менее 56%. Прием рамиприла одновременно с пищей не оказывает существенного влияния на всасывание.

Деление. В результате активации/метаболизации предшественника лекарственного средства биодоступность принимаемого внутрь рамиприла составляет примерно 20%.

Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет примерно 45% по сравнению с его доступностью после внутривенного введения тех же доз.

Максимальная плазменная концентрация рамиприла достигается в пределах 1 ч после перорального приема.

Максимальные плазменные концентрации рамиприлата достигаются через 2–4 ч после перорального приема рамиприла.

Связь рамиприла и рамиприлата с белками составляет соответственно примерно 73% и примерно 56%.

Метаболизм. Рамиприл подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени, что приводит к образованию единственного активного метаболита – рамиприлата (происходящий, главным образом, гидролиз в печени). Кроме этой метаболизации в рамиприлат рамиприл глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприла (сложный эфир). Рамиприлат тоже глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприлата (кислота).

При введении высоких доз рамиприла (10 мг) снижение печеночной функции задерживает метаболизацию рамиприла в рамиприлат, что приводит к повышению плазменных уровней рамиприла.

Вывод. После перорального приема 10 мг меченного радиоактивным изотопом рамиприла примерно 40% общей радиоактивности выводится с каловыми массами и примерно 60% с мочой.

Период полувыведения – примерно 1 час.

Приблизительно 80–90 % метаболитов, обнаруживаемых в моче и желчи, являются метаболитами рамиприла и рамиприлата. Глюкуронид рамиприла и дикетопиперазин рамиприла составляют около 10-20% общего количества метаболитов, тогда как на неметаболизированный рамиприл приходится около 2%.

Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в несколько фаз. Период полувыведения в фазе начального распределения и вывод составляет около 3 часов. За этой фазой следует промежуточная фаза (период полувыведения около 15 часов) и конечная фаза с очень низкими плазменными концентрациями рамиприлата и периодом полувыведения составляет около 4–5 дней.

Несмотря на длительную конечную фазу одна суточная доза рамиприла, равная 2,5 мг и выше, обеспечивает равновесные плазменные концентрации рамиприлата примерно через 4 дня. Эффективный период полувыведения равен 13–17 часам в условиях применения многократных доз.

Выведение рамиприлата почками снижено у больных с нарушением функции почек, почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к увеличению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у субъектов с нормальной почечной функцией (см. раздел «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Всасывание. Приблизительно 70% гидрохлоротиазида всасывается при применении внутрь; биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет около 70%.

Распределение. Около 40% гидрохлоротиазида вступает в связь с белками плазмы.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид подвергается незначительному печеночному метаболизму; активности, индуцирующей или ингибирующей изоэнзимы СYР450, не обнаружено.

Вывод. Гидрохлоротиазид выводится в основном почками (более 95%) в неизмененном состоянии. После перорального применения одной дозы 50-70% гидрохлоротиазида выводится в пределах 24 часов.

Период полувыведения составляет 5-6 часов. При почечной недостаточности вывод снижается, а период полувыведения удлиняется. Почечный клиренс гидрохлоротиазида тесно связан с клиренсом креатинина.

Особые группы пациентов

Педиатрия

Данных нет.

Гериатрия

Кинетика рамиприла и рамиприлата у пожилых пациентов схожа с кинетикой у молодых пациентов.

Пол

Данных нет.

Раса

Средняя реакция на монотерапию ингибитором АПФ у чернокожих больных с артериальной гипертензией (обычно больные с низким уровнем ренина) слабее, чем у нечернокожих больных.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Клиренс гидрохлоротиазида может быть снижен у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Женщины, кормящие грудью

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в маленьких количествах.

Рамиприл проникает в грудное молоко (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазида при циррозе печени не отмечено.

У больных с нарушением печеночной функции плазменные уровни рамиприла увеличиваются в 3-6 раз, но максимальные концентрации рамиприлата у таких больных не отличаются от максимальных концентраций, наблюдавшихся у больных с нормальной функцией печени.

Метаболизм в печени не играет большой роли в выведении гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид нельзя назначать при печеночной коме и прекоматозном состоянии. Его следует применять с осторожностью у больных с прогрессирующим заболеванием печени (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

Выведение рамиприла, рамиприлата и его метаболитов почками снижено у больных с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от креатинина. Это приводит к увеличению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у больных нормальной функцией почек.

После многократных доз 5 мг рамиприла у больных с клиренсом креатинина 3 увеличивается максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» рамиприла и рамиприлата по сравнению с нормальными субъектами.

Клиренс гидрохлоротиазида при почечной недостаточности снижается.

Гидрохлоротиазид должен быть в достаточной концентрации в точке приложения его действия в почечных канальцах для обеспечения терапевтического эффекта. Гидрохлоротиазид попадает на место своего действия почти исключительно в ходе секреции в канальцевую жидкость с помощью органического сотранспортера кислоты. При умеренной степени почечной недостаточности для достижения достаточных концентраций препарата на месте его действия требуются более высокие дозы в связи с снижением канальцевой секреции при почечной недостаточности. Однако гидрохлоротиазид оказывается неэффективным, если клиренс креатинина уменьшается ниже 30-50 мл/мин.

Генетический полиморфизм

Данных нет.

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у больных, которым рекомендована комбинированная терапия рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

Повышенная чувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния.

Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Значителен двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. Анурия.

Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться при лечении препаратом (см. раздел «Особенности применения»). Резистентна к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. Рефрактерная гипонатриемия.

Симптомная гиперурикемия (подагра).

Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия.

Противопоказано беременным и женщинам, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 60 мл/мин).

Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Їжа. Одночасне вживання їжі не має значного впливу на абсорбцію раміприлу.

Протипоказані комбінації

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад мембран з поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату – з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано для застосування пацієнтам з діабетом і пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 60 мл/хв) та не рекомендовано для застосування усім іншим пацієнтам.

Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II протипоказано для застосування пацієнтам з діабетичною нефропатією та не рекомендовано для застосування усім іншим пацієнтам.

Комбінації, що потребують особливої обережності

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад діуретики) та інші діючі речовини, які можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози» стосовно діуретиків).

Вазопресорні симпатоміметики та інші діючі речовини (наприклад епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект раміприлу. Рекомендується регулярно контролювати артеріальний тиск.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричинити зміни картини крові. Підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Солі літію. Оскільки інгібітори АПФ здатні зменшити екскрецію літію, це може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно регулярно контролювати рівень літію у плазмі крові. При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків підвищується ризик виникнення токсичності літію та збільшується вже підвищений ризик виникнення токсичності літію, спричинений застосуванням інгібіторів АПФ. Тому не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію раміприл/гідрохлоротіазид та літій.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Гідрохлоротіазид здатен послаблювати дію протидіабетичних препаратів. Тому на початку одночасного застосування цих препаратів необхідно особливо ретельно контролювати рівні глюкози у крові. Метформін слід застосовувати з обережністю з огляду на ризик лактатного ацидозу за рахунок можливої зумовленої гідрохлоротіазидом функціональної ниркової недостатності.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату Рамазід Н. До того ж, одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком порушення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.

Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом антикоагулянтний ефект може послаблюватися.

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, вживання великої кількості локриці, проносні засоби (при тривалому застосуванні) та інші калійуретичні препарати або діючі речовини, які зменшують кількість калію у плазмі крові. Підвищений ризик виникнення гіпокаліємії.

Препарати наперстянки, діючі речовини, що здатні збільшувати тривалість інтервалу QT, антиаритмічні засоби. При наявності порушень електролітного балансу (наприклад гіпокаліємії, гіпомагніємії) проаритмічні ефекти можуть посилюватися, а антиаритмічні ефекти − послаблюватися.

Лікарські засоби, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові

Рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид приймають одночасно з препаратами, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та нижченазваними препаратами, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію) (в тому числі деякі антиаритмічні засоби), оскільки гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку піруетної тахікардії:

• антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі нейролептики (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші лікарські засоби (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Метилдопа. Повідомлялося про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Холестирамін або інші іонообмінні смоли, які застосовують внутрішньо. Порушення абсорбції гідрохлоротіазиду. Сульфонамідні діуретики слід приймати щонайменше за 1 годину до або через 4‒6 годин після застосування цих препаратів.

Курареподібні м’язові релаксанти. Можливе посилення та збільшення тривалості дії м’язових релаксантів.

Солі кальцію та препарати, що збільшують рівень кальцію у плазмі крові. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом можна очікувати збільшення концентрацій кальцію у плазмі крові, тому необхідно ретельно контролювати рівень кальцію у плазмі крові.

Карбамазепін. Існує ризик виникнення гіпонатріємії внаслідок посилення ефекту гідрохлоротіазиду.

Контрастні речовини, що містять йод. У разі дегідратації, спричиненої застосуванням діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо коли вводяться значні дози контрастної речовини, що містить йод.

Пеніцилін. Екскреція гідрохлоротіазиду відбувається у дистальних канальцях нефрону, через що екскреція пеніциліну знижується.

Хінін. Гідрохлоротіазид зменшує екскрецію хініну.

Вілдагліптин. Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ та вілдагліптин.

Інгібітори mTOR (наприклад темсиролімус). Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ та інгібітори mTOR (мішень рапаміцину у ссавців).

Гепарин. Можливе підвищення сироваткових концентрацій калію.

Саліцилати. При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурікемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.

Алкоголь. Раміприл може призводити до підвищеної вазодилатації і таким чином потенціювати ефект алкоголю.

Алкоголь, барбітурати, наркотики чи антидепресанти. Можуть посилювати ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Сіль. Можливе ослаблення антигіпертензивного ефекту препарату при збільшенні споживання солі пацієнтом.

β-блокатори та діаксозид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з β-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, збільшують ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін). Можливе ослаблення ефекту пресорних амінів, але не настільки, щоб виключити їх застосування.

Антиподагричні засоби (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Імовірна поява необхідності у збільшені дози пробенециду чи сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації зі шлунку біодоступність діуретиків тіазидного типу зростає.

Вплив лікарських засобів на результати лабораторних аналізів

Через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважається, що такий ефект може також спостерігатися і щодо інших алергенів.

Важные оговорки и меры безопасности

Ингибиторы АПФ при приеме его в период беременности могут причинить вред развивающемуся плоду, а также нанести его гибель. Если беременность подтверждена, следует отменить препарат Рамазид Н.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск нееланомного рака кожи (БКК и ПКК) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть возможным механизмом развития данных патологий. Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, следует сообщить о риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать регулярно проверять кожу на наличие новых образований или изменений уже имеющихся образований и немедленно сообщать о каких-либо подозрительных поражениях кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Пациентам следует порекомендовать ограничить влияние солнечных и ультрафиолетовых лучей, пользоваться надлежащей защитой во время нахождения под действием солнечных или УФ-лучей, чтобы минимизировать риск рака кожи. Кроме того, следует с осторожностью назначать препараты, содержащие гидрохлоротиазид, пациентам с раком кожи в анамнезе (см. также раздел «Побочные реакции»).

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, лечившихся ингибиторами АПФ, в т. ч. рамиприлом. Ангионевротический отек с привлечением гортани может привести к летальному исходу. При развитии стеноза гортани или ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка или голосовой щели следует немедленно прекратить прием препарата Рамазид Н, оказать больному соответствующую медицинскую помощь, обеспечить строгий надзор до тех пор, пока не исчезнет отек. В случаях когда отек ограничивается лицом и губами, состояние обычно улучшается без лечения, однако для снятия симптомов могут быть полезны антигистаминные средства. При распространении отека на язык, голосовую щель или глотку возможна обструкция дыхательных путей. В таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение, в том числе ввести подкожно 0,3-0,5 мл 1:1000 раствора эпинефрина.

Ангионевротический отек, в т. ч. отек гортани, может наступить, главным образом, после приема первой дозы Рамазида Н. Следует заранее предупреждать об этом больных и призвать их немедленно сообщать врачу о подозрительных симптомах, указывающих на ангионевротический отек, такие как отек. , конечностей, глаз, губ, языка, затруднения при глотании или дыхании Пациентам необходимо немедленно прекратить прием Рамазида Н и проконсультироваться у врача.

Интестинальный ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, леченных ингибиторами АПФ. Такие больные жаловались на боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях также наблюдался отек лица. Симптомы интестинального ангионевротического отека исчезали после отмены ингибитора АПФ (см. раздел «Побочные реакции»).

У больных негроидной расой ангионевротический отек, связанный с терапией ингибитором АПФ, встречается чаще, чем у больных европеоидной расой.

Больные с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибитором АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Кашель

Зарегистрированы случаи сухого, стойкого кашеля, который, как правило, исчезает только после отмены Рамазида Н. Он, вероятно, связан с приемом рамиприла – ингибитора АПФ, входящего в состав препарата Рамазид Н. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Сердечно-сосудистая система

Стеноз аорты

Существует теоретическое предположение, что больные аортальным стенозом имеют повышенный риск снижения коронарной перфузии во время лечения вазодилататорами.

Артериальная гипотензия

Как правило, после приема первой или второй дозы рамиприла или после увеличения дозы наблюдаются симптомы гипотензии. Ее развитие наиболее вероятно у больных, циркулирующий объем крови которых снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления соли с пищей, диализа, диареи или рвоты. Чрезмерное снижение АД у больных с ишемической болезнью сердца или сосудисто-мозговым заболеванием может вызвать инфаркт миокарда или расстройство сосудисто-мозгового кровообращения (см. раздел «Побочные реакции»). В связи с возможным снижением артериального давления у таких больных лечение препаратом Рамазид Н можно начинать только под строгим контролем. Такие больные подлежат строгому наблюдению в первые недели лечения и при увеличении дозы Рамазида Н. У больных с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (в том числе сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызывать чрезмерную артериальную гипотензию и сопровождаться олигурией. азотемией, а в редких случаях – острой почечной недостаточностью и приводить к летальному исходу.

При развитии артериальной гипотензии больного необходимо положить лицом вверх, а при необходимости провести внутривенную инфузию 0,9% хлористого натрия. Ответная реакция в виде преходящей гипотензии у больных с артериальной гипертензией не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, что обычно не вызывает проблем после того, как артериальное давление повысится вследствие увеличения объема циркулирующей крови. Однако может возникнуть необходимость в назначении малых доз Рамазида Н. Для больных, получающих лечение после острого инфаркта миокарда, следует рассмотреть необходимость отмены Рамазида Н (см. «Побочные реакции»).

Всем больным следует предупреждать, что усиленное потоотделение и дегидрация могут привести к чрезмерному снижению АД из-за уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК). Другие причины снижения ОЦК, например рвота и понос, тоже могут вызвать снижение АД.

Гематология

Нейтропения и агранулоцитоз

Ингибиторы АПФ могут вызвать нейтропению и подавлять костный мозг. Было зарегистрировано несколько случаев агранулоцитоза, нейтропении и лейкопении, в которых нельзя исключить причинную связь с рамиприлом (см. «Побочные реакции»). Опыт применения препарата свидетельствует об единичных случаях их возникновения. Следует уделить внимание периодическому контролю белых клеток крови, особенно у больных с коллагенным заболеванием сосудов и/или заболеваниями почек (см. раздел «Особенности применения»).

Больные должны немедленно сообщать своему врачу о появлении у них каких-либо признаков инфекционного заболевания (например воспаления горла, повышения температуры тела), поскольку такие признаки инфекционного заболевания могут быть признаками нейтропении (см. раздел «Побочные реакции»).

Печень и желчевыводящие пути

При лечении ингибиторами АПФ у больных с уже имеющимися изменениями печени (а также без них) развивался гепатит [гепатоцеллюлярный и/или холестатический], повышалась активность ферментов печени и/или уровней билирубина в сыворотке крови (см. «Побочные реакции»). В большинстве случаев изменения были обратимы при отмене препарата.

В единичных случаях прием ингибиторов АПФ, в том числе рамиприла, был связан с синдромом, начинавшимся с холестатической желтухи и переходил в фульминантный некроз печени и иногда приводил к летальному исходу. Патомеханизм этого синдрома неясен. Больные должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующую медицинскую помощь в случае развития у них желтухи или выраженного повышения уровня печеночных ферментов.

Необходимо посоветовать больным обратиться к своему врачу при развитии у них симптомов, указывающих на вероятную связь с нарушением функции печени. Сюда относятся «симптомы типа вирусных», возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как повышение температуры тела, недомогание, мышечная боль, сыпь или аденопатия, которые также могут быть индикаторами реакций повышенной чувствительности) и боль в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, зуд или другие неисследованные симптомы, возникающие в ходе лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Если у больного, принимающего Рамазид Н, возникнут какие-либо симптомы, в частности, в первые недели или месяцы лечения, рекомендуется провести полный анализ функции печени и другие необходимые обследования. В соответствующих случаях может потребоваться отмена Рамазида Н.

Применение тиазидов больным с нарушением функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени требует осторожности, поскольку минимальные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную ком. Контролируемые клинические исследования с участием больных с циррозом и/или с дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять Рамазид Н больным с уже имеющимися нарушениями печени. У таких больных еще до назначения препарата следует провести анализы исходного состояния печени и строго контролировать ответную реакцию и метаболические эффекты.

Иммунная система

Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ

Анафилактоидные реакции были зарегистрированы у больных, находившихся на диализе с применением высокопроточных мембран [например, полиакрилонитрил (ПАН)] и одновременно получали ингибитор АПФ. При появлении таких симптомов, как тошнота, спазм в животе, ощущение жжения, ангионевротический отек, одышка и тяжелая форма артериальной гипотензии следует немедленно прекратить диализ. Антигистаминные препараты не снимают эти симптомы. Для таких больных следует рассмотреть применение другого типа диализирующих мембран или антигипертензивных средств другого класса.

В единичных случаях у больных, получавших ингибитор АПФ во время афереза липопротеинов низкой плотности, проводившихся с помощью сульфата декстрана, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Этих реакций удавалось избежать при помощи временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза.

Получены отдельные сообщения о больных с длительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникающими во время специфической гипосенсибилизации ядом гименоптера (например, пчел, ос). У некоторых больных этих реакций удавалось избежать, если ингибиторы АПФ были временно отменены на срок продолжительностью не менее 24 часов, но при непреднамеренном повторном введении реакции возобновлялись.

Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду возможны вне зависимости от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.

Случаи обострения или активации системной красной волчанки были зарегистрированы у больных, лечившихся гидрохлоротиазидом.

Метаболизм

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз).

Возможно развитие гиперурикемии или острого приступа подагры у некоторых больных при применении тиазидных диуретиков.

Тиазидные диуретики могут снижать уровень связанного с протеином йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.

Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния, что может привести к гипомагниемии.

Тиазидные диуретики могут снизить выведение кальция с мочой. Тиазиды могут вызвать временное и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить анализы функции паращитовидной железы, следует отменить тиазиды.

Диуретическая терапия тиазидами может сопровождаться повышением уровня холестерина, триглицеридов и глюкозы.

Может потребоваться корректировка дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками латентный сахарный диабет может принять открытую форму.

Назначение ингибиторов АПФ больным, страдающим диабетом, может усилить эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств со снижением уровня глюкозы в крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

В ходе клинических исследований повышенные концентрации калия в сыворотке (более 5,7 мэкв/л) наблюдались примерно у 1% больных артериальной гипертензией, которых лечили ингибитором АПФ – рамиприлом. Чаще это были изолированные показатели, которые нормализовались, несмотря на продолжение лечения. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других лекарственных препаратов, связанных с повышением содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Больные не должны применять солезаменители, содержащие калий, без предварительной консультации врача.

Хирургия и анестезия

Рамазид Н может блокировать образование ангиотензина II, возникающее в ответ на компенсаторное высвобождение ренина у больных при хирургическом вмешательстве или анестезии, проведенных с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию. Если развивается артериальная гипотензия, ее можно корректировать с помощью растворов, увеличивающих ОЦК.

Тиазиды могут усилить ответную реакцию на тубокурарин.

Следует предупреждать больных о необходимости проинформировать врача о том, что они принимают ингибитор АПФ, если больным будут проводить хирургическую операцию или анестезию.

Почки

В результате угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных больных наблюдались изменения почечной функции. У больных, почечная функция которых зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например у больных с двусторонним стенозом почечной артерии, односторонним стенозом почечной артерии единственной почки или с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, лечение средствами, подавляющими эту систему, сопровождалось прогрессирующей азотемии, в единичных случаях – острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. У чувствительных больных одновременное применение диуретического препарата может повысить риск.

Применение Рамазида Н подразумевает соответствующую оценку состояния почечной функции больного.

Препарат Рамазид Н следует с осторожностью применять больным с почечной недостаточностью, поскольку им могут потребоваться сниженные дозы или увеличение интервала между приемом препарата (см. «Способ применения и дозы»). В ходе лечения следует осуществлять тщательный контроль почечной функции точно так же, как при почечной недостаточности.

Тиазиды могут быть непригодны для больных с нарушением функции почек, они неэффективны при показателях креатинина ≤ 30 мл/мин (умеренная или тяжелая форма почечной недостаточности).

Гидрохлоротиазид может способствовать развитию азотемии или усугублять ее. Кумулятивные эффекты возможны у больных с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения тяжелого прогрессирующего заболевания почек, мочегонную терапию необходимо прекратить.

Гериатрия

Вследствие уменьшения сердечно-сосудистых резервов у больных пожилого возраста (>65 лет) возможна повышенная чувствительность.

Контроль и лабораторные анализы

Гематология

Необходимо периодически контролировать количество белых клеток крови, чтобы выявить возможную лейкопению, обусловленную ингибитором АПФ (рамиприлом), входящей в состав Рамазида Н. Чаще контроль рекомендуется проводить больным в начальной фазе лечения и больным с нарушением почечной функции, больным с сопутствующим коллагенным заболеванием (например красная волчанка, склеродермия) и больным, проходящим лечение другими лекарственными средствами, способными вызывать изменения в картине крови.

Метаболизм

Необходим соответствующий контроль электролитов и сахара в крови.

Почечная функция

Рамазида Н должно сопровождаться соответствующим анализом почечной функции. В ходе лечения необходимо проводить такой же строгий контроль функции почек, как и при почечной недостаточности.

Рамазид Н может снизить внимание и скорость реакции у больных, особенно в начале лечения. Поэтому следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами. Следует предупреждать больных о необходимости сообщать врачу, если у них возникает состояние беззаботности, особенно в первые дни лечения Рамазид Н. Если у больного наступит синкопе, ему следует прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Беременность. Препарат противопоказан применять беременным и женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, лечение препаратом следует прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом.

Известно, что лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ во ІІ и ІІІ триместрах беременности оказывает фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и может провоцировать проявления неонатальной токсичности (нир).

При длительном применении гидрохлоротиазида в ІІІ триместре беременности может возникнуть фетоплацентарная ишемия, а также риск задержки развития роста. Кроме того, у новорожденных, подвергшихся влиянию препарата незадолго до рождения, наблюдались единичные случаи гипогликемии и тромбоцитопении. Гидрохлоротиазид может уменьшать плазматический объем и маточно-плацентарное кровообращение.

Кормление грудью. Препарат противопоказан применять в период кормления грудью. Желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации более безопасно, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать. При необходимости таблетку 5 мг/12,5 мг можно разделить на равные половинки.

Взрослые. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей пациента и уровней АД. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида обычно рекомендуется только после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.

Начать лечение с самой низкой возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя АД. Максимальная суточная дозировка составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки (для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке).

Особые группы пациентов

Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать гипотензия. Прежде чем начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение.

Пациенты с нарушением функции почек. Из-за наличия в составе препарата гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациенты с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением самой низкой дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным контролем. Максимальная суточная доза составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень старых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая более высокую вероятность побочных реакций.

Не применять.

Возникновение симптомов передозировки является, в первую очередь, следствием существенной потери жидкости и электролитов. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушение электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия), нарушение сердечного ритма (брадикардия, таязычность, почечная недостаточность; , истощение, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины крови (в основном почечная недостаточность), расстройства сознания, включая кома, эпилептические приступы, парез и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, подверженных этому (например с гиперплазией предстательной железы).

Необходимо тщательно наблюдать состояние пациента.

Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мерам относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема утраченной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензина II). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путём гемодиализа.

В случае артериальной гипотензии и шока рекомендуется введение жидкости и электролитов (калия, натрия, магния). Для нормализации состояния пациента необходим контроль баланса жидкости и электролитов и функции почек.

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных эффектах, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения ОЦК вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызвать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, ≥ 1/1000, ≥ 1/10000, 1/10000), неизвестно (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Сердечные расстройства: редко – ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия, аритмия, ощущение усиленного сердцебиения, периферические отеки; неизвестно – инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: редко – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы; неизвестно - тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротический ангиит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – уменьшение количества лейкоцитов и эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов; очень редко – апластическая анемия; неизвестно – угнетение функции костного мозга, нейтропения, в том числе агранулоцитоз; панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация при задержке жидкости.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, чувство жжения, дисгевзия, агевзия; неизвестно – церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций, паросмия, судороги, дезориентация.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; неизвестно – ксантопсия, уменьшение слезоотделения вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны органов слуха и лабиринта: редко – звон в ушах; неизвестно – нарушение слуха.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – непродуктивный раздражающий кашель, бронхит; нечасто – синусит, одышка, заложенность носа; неизвестно – бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, в том числе пневмонит; некардиогенный отек легких в результате действия гидрохлоротиазида.

Со стороны пищеварительного тракта: редко - воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко – рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в верхней части живота, сухость во рту, чувство жажды; неизвестно – панкреатит (в редких случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышении уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеобразования, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови; неизвестно – ухудшение протекания фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида, гиперурикемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – ангионевротический отек (в исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может иметь летальное последствие); псориатический дерматит, гипергидроз, сыпь, в частности макулопапулезная; зуд, алопеция; неизвестно – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или эн.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): неизвестно – нееланомный рак кожи (БКК и ПКК) вследствие гидрохлоротиазида.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко – миалгия; неизвестно - артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические и алиментарные расстройства: часто – декомпенсация сахарного диабета, уменьшение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида; нечасто – анорексия, снижение аппетита, уменьшение уровня калия в плазме крови вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко – повышение уровня калия в плазме вследствие действия рамиприла; неизвестно – снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, что может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную ком вследствие действия гидрохлоротиазида.

Нарушения общего состояния: часто – повышенная утомляемость, астения; нечасто – боль в груди, пирексия; неизвестно – истощение.

Со стороны иммунной системы: неизвестно – анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител, анафилактический шок, пурпура.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях – с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина,

калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида; неизвестно – острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток.

Со стороны репродуктивной системы: редко – транзиторная эректильная импотенция; неизвестно – снижение либидо, гинекомастия, половые расстройства.

Психические расстройства: редко – угнетение и изменения настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушение сна, включая сонливость; неизвестно – спутанность сознания, нарушение внимания, беспокойство.

Описание отдельных побочных реакций: Немеланомный рак кожи для действующего вещества гидрохлоротиазид: на основе имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и возникновением немеланомного рака кожи (см. также разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

2 года.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Актавіс ЛТД, Мальта.

BLB 016, Булебел Индастриал дом, г. Зейтун ZTN3000, Мальта.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.