Простазан уроплюс таблетки по 6 мг/0,4 мг, 30 шт.

Исследование биодоступности при многократном приеме показало, что фармакокинетика при приеме лекарственного средства сравнима с фармакокинетикой при одновременном приеме солифенацина и тамсулозина.

Абсорбция.

После многократного приема лекарственного средства время достижения максимальной концентрации T_max солифенацина варьирует между 4,27 и 4,76 ч в различных исследованиях, тамсулозина – между 3,47 и 5,65 ч соответственно. Максимальная концентрация в плазме (C_max) солифенацина варьировала между 26,5 нг/мл и 32,0 нг/мл, тамсулозина – между 6,56 нг/мл и 13,3 нг/мл. Значение площади под кривой «концентрация – время» солифенацина варьировалось от 528 нг/ч/мл до 601 нг/ч/мл, а тамсулозина – от 97,1 нг/ч/мл и 222 НГ/ч/мл. Абсолютная биодоступность солифенацина составляла около 90%, тогда как тамсулозин всасывается на 70-79% от применяемой дозы, що застосовується.

Проведено исследование лекарственного средства при применении разовой дозы одновременно с приемом пищи, во время приема пищи с низким содержанием жира, во время низкокалорийного завтрака и во время приема пищи с высоким содержанием жира и высококалорийного завтрака. После приема пищи с высоким содержанием жира, высококалорийного завтрака отмечалось увеличение показателя с_max для тамсулозина на 54% по сравнению с приемом лекарственного средства натощак, при котором AUC повышается на 33 %. Фармакокинетика солифенацина не меняется при приеме пищи с низким содержанием жира, во время низкокалорийного завтрака и во время приема пищи с высоким содержанием жира и высококалорийного завтрака. Одновременноеприменение солифенацина и тамсулозина приводит к повышению С_max тамсулозина в 1,19 раза и повышению AUC тамсулозина в 1,24 раза по сравнению AUC тамсулозина при монотерапии. Отсутствуют показатели влияния тамсулозина на фармакокинетику солифенацина.

Выведение.

После однократного приема лекарственного средства период полувыведения t_1/2 солифенацина колебался от 49,5 часа до 53 часов; тамсулозина – от 12,8 часа до 14 часов. Многократное применение верапамила в дозе 240 мг одновременно с лекарственным средством приводит к повышению С_max и AUC солифенацина соответственно на 60% и 63 %, тогда как с_max и AUC тамсулозина повышаются соответственно до 115% и 122 %. Изменения с_max и AUC не являются клинически значимыми.

Анализ фармакокинетических данных во время проведения 3 фазы клинических исследований показывает вариабельность в фармакокинетике тамсулозина в зависимости от возраста, роста пациента и концентрации в крови α₁-кислого гликопротеина. Повышение AUC связано с увеличением α₁-кислого гликопротеина и увеличением возраста, тогда как снижение AUC связано со снижением роста. Кроме того, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы связано с высокими показателями AUC. Эти изменения показателей AUC не являются клинически значимыми. Информация о фармакокинетике действующих веществ дополняет фармакокинетические свойства лекарственного средства Простазан Уроплюс.

Солифенацин.

Абсорбция.

Время достижения максимальной концентрации T_max не зависит от дозы и составляет от 3 до 8 часов после приема нескольких доз. Значения C_max и AUC возрастают пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность составляет примерно 90%. Распределение. Объем распределения солифенацина после внутривенного введения лекарственного средства составляет около 600 л. примерно 98% солифенацина связывается с белками плазмы, в первую очередь с α₁-кислым гликопротеином. 

Биотрансформация. Солифенацин метаболизируется медленно, имеет низкий эффект первого прохождения. Солифенацин активно метаболизируется в печени, главным образом с участием CYP3A4. Однако существуют альтернативные пути метаболизма, которые могут влиять на метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/ч. После перорального приема в плазме определялся (кроме солифенацина) один фармакологически активный метаболит (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных метаболита (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина). Выведение. После однократного применения дозы 10 мг ¹⁴с-Меченого солифенацина около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в фекалиях в течение 26 дней. Вмоче примерно 11% радиоактивности обнаружено в неизмененном виде в форме активного вещества, около 18% – в виде N-оксидного метаболита, 9% – 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% – в виде 4R-гидроксиметаболита (активный метаболит).

Тамсулозин.

Абсорбция. Для тамсулозина T_max находится в диапазоне от 4 до 6 часов после приема нескольких доз по 0,4 мг/день. C_max и AUC растут пропорционально дозе в диапазоне от 0,4 до 1,2 мг. Абсолютная биодоступность составляет примерно 57%.

Распределение. Объем распределения тамсулозина после внутривенного введения составляет около 16 л. примерно 99% тамсулозина связывается с белками плазмы, в первую очередь с α₁-кислым гликопротеином.

Биотрансформация. Тамсулозин имеет низкий эффект первого прохождения, метаболизируется медленно. Тамсулозин активно метаболизируется в печени, главным образом с участием CYP3A4 и CYP2D6. Системный клиренс тамсулозина составляет около 2,9 л/ч. Большинство применяемого тамсулозина присутствует в плазме в виде неизмененного активного вещества. Ни один из метаболитов не был активнее исходного вещества. Выведение. В случае применения однократной дозы 0,2 мг ¹⁴с-Меченого тамсулозина через 1 неделю лечения около 76% радиоактивности выводится с мочой и 21 % – с фекалиями. В моче обнаружено примерно 9% радиоактивности в виде неизмененного тамсулозина, около 16% – в виде сульфата о-диэтилированного тамсулозина и 8% – как о-этоксифеноксил-уксусной кислоты.

Пациенты пожилого возраста.

В исследованиях клинической фармакологии и биодоступности возраст пациентов колебался от 19 до 79 лет. После применения лекарственного средства самые высокие показатели концентрации выявлялись у пациентов пожилого возраста, хотя отдельные показатели почти полностью совпадали с таковыми у более молодых пациентов. Лекарственное средство можно применять и пациентам пожилого возраста.

Почечная недостаточность.

Лекарственное средство Простазан Уроплюс применяют пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, однако следует соблюдать осторожность при применении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетика лекарственного средства Простазан Уроплюс не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Указанные ниже данные отражают информацию о почечной недостаточности, характерную каждому из действующих веществ лекарственного средства.

Солифенацин.

AUC и C_max солифенацина у пациентов с легкой и средней степени тяжести почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше: увеличение C_max составляет около 30 %, AUC – более 100% и t_1/2 – более 60 %. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, которым проводился гемодиализ, не изучалась.

Тамсулозин.

Проводилось сравнение фармакокинетики тамсулозина у 6 пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (30 мл/мин/1,73 м² ≥ клиренс креатинина < 70 мл/мин/1,73 м²) или от средней до тяжелой степени почечной недостаточности (< 30 мл/мин/1,73 м²) и у 6 здоровых пациентов (клиренс креатинина > 90 мл /мин/ 1,73 м²). Отмечались изменения общей концентрации тамсулозина в плазме крови вследствие изменения связи с α₁-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида, а также внутренний клиренс оставались относительно стабильными. Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с последней стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин/ 1,73 м²) не изучалась.

Печеночная недостаточность.

Лекарственное средство Простазан Уроплюс применяется пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и средней степени тяжести, но противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика лекарственного средства Простазан Уроплюс не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью.

Указанные ниже данные отражают информацию относительно печеночной недостаточности, характерную каждому из действующих веществ лекарственного средства.

Солифенацин.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда-пью) величина C_max не изменяется, AUC увеличивается на 60 % , t_1/2 увеличивается вдвое.

Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.

Тамсулозин.

Проводилось сравнение фармакокинетики тамсулозина у 8 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда-пью) и у 8 здоровых пациентов. Отмечались изменения общей концентрации тамсулозина в плазме крови вследствие изменения связи с α₁-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида значительно не изменялась, а внутренний клиренс неактивного тамсулозина изменялся умеренно (32 %). Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
• Гемодиализ.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Тяжелая почечная недостаточность, при которой применяют мощные ингибиторы цитохрома Р450 (CYP) 3a4, например кетоконазол.
• Умеренные нарушения функции печени, при которых также применяют мощные ингибиторы CYP3A4, например кетоконазол.
• Тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон), миастения Гравис или закрытоугольная глаукома и наличие рисков развития этих заболеваний.
• Наличие в анамнезе ортостатической гипотензии.

• тяжелое антихолинергическое воздействие на центральную нервную систему, галлюцинации или другие выраженные нарушения: лечение с применением физостигмина или карбахола;
• судороги или выраженная возбудимость: лечение с применением бензодиазепинов;
• дыхательная недостаточность: лечение с использованием искусственного дыхания;
• тахикардия: симптоматическое лечение, если это необходимо. Бета-блокаторы следует применять с осторожностью, поскольку сопутствующая передозировка тамсулозина потенциально может вызвать тяжелую артериальную гипотензию;
• задержка мочеиспускания: катетеризация.

Лекарственное средство может вызвать антихолинергические побочные реакции легкой и средней степени тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями были сухость во рту (9,5%), запор (3,2%) и диспепсия (включая боль в животе, 2,4%). Часто отмечались другие побочные реакции, такие как головокружение (1,4%), затуманивание зрения (1,2%), усталость (1,2%) и нарушение эякуляции (включая ретроградную эякуляцию, 1,5%).

Самой серьезной побочной реакцией, наблюдавшейся при лечении солифенацина сукцинатом/тамсулозина гидрохлоридом при проведении клинических исследований, была острая задержка мочеиспускания (0,3%, нечасто).

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить исходя из имеющихся данных).

# В таблицу включены характерные для солифенацина и тамсулозина побочные реакции, указанные в кратких характеристиках этих лекарственных средств.

* По данным послерегистрационного применения. Поскольку эти явления сообщали спонтанно в послерегистрационный период, частоту явлений и причинно-следственную связь нельзя достоверно установить.

** По данным послерегистрационного применения; отмечались во время операции по поводу катаракты и глаукомы.

*** См. См. раздел «Особенности применения».

Безопасность терапии солифенацином сукцинатом/тамсулозином гидрохлоридом при длительном применении.

Профиль побочных реакций, наблюдавшихся при лечении продолжительностью до 1 года, был близок к зарегистрированным реакциям, отмечаемым при проведении 12-недельного исследования.

Пациенты пожилого возраста.

Лекарственное средство Простазан Уроплюс показан для лечения симптомов наполнения мочевого пузыря (императивные позывы к мочеиспусканию, частое мочеиспускание) от средней степени тяжести до тяжелой степени и симптомов опорожнения мочевого пузыря (обструктивных симптомов), связанных с доброй наблюдается у пациентов пожилого возраста. Клинические исследования проводились с участием пациентов от 45 до 91 года, средний возраст 65 лет. Побочные реакции у пациентов пожилого возраста подобны реакциям в популяции младшего возраста.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.