Проли раствор для инъекций по 60 мг/мл, 1 мл в шприце, 1 шт.

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 60 мг деносумабу;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (E 420), полисорбат 20, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико‑химические свойства: почти прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, практически не содержит посторонних частиц.

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей, другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ M05B X04.

Механизм действия

Деносумаб – это моноклональное антитело человека (IgG2), произведенное на клеточной линии млекопитающих (Chinese hamster ovary cells) с помощью технологии рекомбинантной ДНК, мишенью для которого является RANKL, с которым препарат связывается с высокой аффинностью  и специфичностью, предотвращая его активации рецептора RANK на поверхности прекурсоров остеокластов и остеокластов. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование остеокластов, их функционирование и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Пролиа® быстро уменьшает уровень костного ремоделирования, достигая самого низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей – с‑телопептидов коллагена 1 типа (CTX) (85% уменьшение) – через 3 дня. Пониженный уровень удерживается в течение всего интервала между применением доз. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижение уровня CTX был частично ослаблен: с максимального снижения более чем на 87% к снижению примерно более чем на 45% (в диапазоне от 45 до 80%), что отражает обратимость эффектов лекарственного средства Пролиа® в отношении ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.

Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, на которых они были до начала лечения препаратом, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторного инициирования уровень ингибирования CTX деносумабом был подобным тому, который наблюдался у пациентов, которые впервые начали лечение этим препаратом.

Иммуногенность

Во время клинических исследований не наблюдалось выработки нейтрализующих антител к деносумабу. Менее 1% пациентов, которые лечились деносумабом не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на ненейтрализующие связывающие антитела без признаков изменений фармакокинетики, токсичности или клинического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом

Эффективность и безопасность деносумабу, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет, исследовались у женщин в постменопаузальный период (7808 женщин в возрасте 60-91 год, из которых 23,6% были распространены переломы позвонков) с выходными Т‑показателями минеральной плотности костей (МПК) в поясничном отделе позвоночника или тазобедренном сочленении между -2,5 и -4,0 и средней абсолютной 10‑летней вероятности перелома 18,60% (децили: 7,9–32,4%) относительно основных остеопоротических переломов и 7,22% (децили: 1,4–14,9%) относительно перелома шейки бедра. Женщины с другими заболеваниями или те, кто лечился препаратами, которые могут влиять на кости, были исключены из исследования. Женщины ежедневно получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 400 МЕ).

Влияние на переломы позвонков

Пролиа® значительно снижает риск возникновения новых переломов позвонков на 1, 2 и 3 году применения (р < 0,0001) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Влияние Пролиа® на риск новых переломов позвонков

Абсорбция

После подкожного введения в дозе 1,0 мг/кг, что приблизительно соответствует утвержденной дозе 60 мг с оглядкой на показатели AUC, экспозиция составляла 78% от уровня, полученного при внутривенном введении этой же дозы препарата. После подкожного введения 60 мг деносумабу максимальная сывороточная концентрация деносумабу (Cmax) составляет 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл) и достигается через 10 дней (диапазон 2-28 дней).

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он выводится путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и вывод происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, после распада препарата на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

После достижения Cmax сывороточный уровень снижается в течение 3 месяцев (диапазон 1,5–4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения, что составляет 26 дней (диапазон 6-52 дня). У 53% пациентов через 6 месяцев после применения препарата деносумаб не выявлялся.

При многократном применении деносумаба в режиме 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни кумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумабу не влияло формирования связей антител с деносумабом, и фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28-87 лет), расовая принадлежность, состояние болезни (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не имели существенного влияния на фармакокинетику деносумабу.

Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и уменьшение экспозиции препарата, учитывая показатели AUC и Cmax. Однако такая тенденция не считается клинически значимым, поскольку фармакодинамический эффект оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличением МПК, которые были постоянными в разных весовых категориях больных.

Линейность / нелинейность

В ходе исследований дозозависимости был обнаружен нелинейный связь фармакокинетику деносумабу с его дозой с уменьшением клиренса препарата при увеличении его дозы или концентрации, но примерное пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз от 60 мг.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, которые нуждались в диализе, уровень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба.

Печеночная недостаточность

Специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. В целом моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будет иметь влияния на фармакокинетику деносумаба.

Детская популяция

Фармакокинетический профиль в педиатрической популяции не оценивался.

Данные доклинических исследований

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы, выше в 100-150 раз отрекомендованных для человека, не влияли на физиологию сердечно‑сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов‑мишеней.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб обладает каким-либо потенциалом генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумабу не оценивался в длительных исследованиях на животных.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали нарушение образования лимфоузлов плода и не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло‑альвеолярный развитие желез во время беременности).

В исследовании на яванских макакак, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентном и триместра беременности, при дозировке на уровне AUC, до 99 раз выше дозировки у человека (60 мг каждые 6 месяцев), не было выявлено негативного влияния на организмы матери и плода. В этом исследованные лимфатические узлы плода не изучали.

В другом исследовании на яванских макакак, которым вводили деносумаб течение беременности при дозировке на уровне AUC, в 119 раз выше дозировка у человека (60 мг каждые 6 месяцев), было выявлено: повышение уровня мертворождения и постнатальной летальности; нарушение роста костей, которые проявлялись снижением прочности костей, снижением гематопоезу и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение неонатального роста плода. Максимальная доза, не приводила к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевиден). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочных желез макак не отличалось от нормы.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом, замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей. Уровень кальция временно снижался, а уровень гормонов паращитовидной железы временно повышался у обезьян после овариэктомии, получавших деносумаб.

У самцов мышей, которые путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock‑in mice) и подвергались транскортикальному перелома, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирования костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного воздействия.

Нокаутные мыши (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL.

У новорожденных мышей ингибирование RANKL (целевая терапия деносумабом) высокими дозами конструкции остеопротегерина, связанного с Fc (OPG Fc), было связано с угнетением роста костей и прорезыванием зубов. Эти изменения были частично обратимы в этой модели, когда дозировка ингибиторов RANKL была прекращена. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 27 и 150 раз (доза 10 и 50 мг/кг) выше клиническую дозу, были патологически измененные зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывания зубов.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузальном периоде препарат Пролиа® значительно уменьшает риск переломов позвонков, переломов непищевой локализации и переломов бедра.

Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском переломов, которые получают гормоносупресивну терапию в связи с раком предстательной железы (см. раздел «Фармакодинамика»). У мужчин с раком предстательной железы, которые получают гормоносупрессивну терапию, Пролиа® значительно снижает риск переломов позвонков.

Лечение потери костной массы, связанной с длительной системной терапией глюкокортикоидами, у взрослых пациентов с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании взаимодействия было установлено, что деносумаб не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния деносумабу на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4.

Клинических данных о взаимодействии деносумаба и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой.

По данным исследования (при переходе из предыдущей терапии алендронатом на лечение деносумабом), у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом, фармакокинетика и фармакодинамика деносумабу не изменились после предыдущего применения алендроната.

Отслеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических медицинских продуктов должно быть четко зафиксировано название и номер серии используемого препарата.

Пополнение кальция и витамина D

Для всех пациентов очень важно адекватное потребление кальция и витамина D.

Меры предосторожности при применении

Гипокальциемия

Важно идентифицировать пациентов с риском возникновения гипокальциемии. Корректируют гипокальциемию с помощью адекватного употребления кальция и витамина D до начала лечения препаратом. Рекомендован клинический мониторинг уровней кальция в крови пациентов, склонных к развитию гипокальциемии, в первые две недели после начальной дозы. Если у любого пациента на фоне лечения препаратом можно заподозрить симптомы гипокальциемии (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами), следует определить уровень кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию.

В условиях постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о тяжелой симптоматическую гипокальциемию, в т.ч. летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»), которая в большинстве случаев возникала в первые недели после начала лечения, но может также возникать позже.

Сопутствующее лечение глюкокортикоидами является дополнительным фактором риска гипокальциемии.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у тех, кто находится на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровней паратиреоидного гормона возрастают с увеличением степени почечной недостаточности. Для этих пациентов особенно важны адекватное употребление кальция, витамина D и регулярный мониторинг уровня кальция (см. выше).

Инфекции кожи

У пациентов, которые принимают деносумаб, могут возникнуть инфекции кожи (в основном целлюлит), приводящие к госпитализации (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся симптомы целлюлита.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ)

Получены редкие сообщения об ОНЩ у пациентов, находящихся на лечении остеопороза препаратом Пролиа® (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с поражениями мягких тканей ротовой полости, которые не заживают, следует на один месяц отложить начало/новый курс лечения.

Перед лечением деносумабом больным с сопутствующими факторами риска нужна предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мероприятий и индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Факторы, которые следует принять во внимание при оценке риска развития у пациента ОНЩ:

• сила лекарственного средства, которое тормозит резорбцию кости (больший риск для более мощных соединений), путь введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза препарата для лечения резорбции кости;
• рак, сопутствующие состояния (например анемия, коагулопатии, инфекции), курение;
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, радиотерапия головы и шеи;
• плохая гигиена полости рта, заболевания периодонта, неправильное протезирование зубов, болезни зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например экстракции зубов).

Все пациенты должны придерживаться соответствующих правил гигиены полости рта, проходить регулярные профилактические осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, включая подвижность зубов, боль или отеки, раны, которые не заживают, или выделения из ран в течение лечения деносумабом.

Если после внимательного рассмотрения принято решение о необходимости проведения инвазивных стоматологических процедур, их не следует проводить в дни непосредственно перед или сразу после введения деносумабу.

Возникновение ОНЩ требует проведения лечащим врачом пациента вместе с стоматологом или хирургом, который имеет опыт лечения ОНЩ клинической оценки и составления плана лечения пациента. Необходимо рассмотреть возможность временной остановки лечения пока остеонекроз челюсти не будет преодолен и факторы риска не будут смягчены.

Остеонекроз наружного слухового канала

Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового канала, возникавших при лечении деносумабом. К возможным факторам риска возникновения остеонекрозу наружного слухового канала относятся применение стероидов и химиотерапия и/или локальные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекрозу наружного слухового канала необходимо учитывать в случае лечения деносумабом пациентов с нарушениями со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

У больных, которые лечились деносумабом, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительных травмах или при отсутствии травм в подвертлюжной или диафизальной области бедра. Эти явления характеризуются специфическими радиографическими показателями. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с определенными коморбидными состояниями (например дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазией) и при применении определенных медицинских препаратов (например, бифосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бифосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, в течение терапии деносумабом необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости.

Нужно рассмотреть отличие деносумабу для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра во время оценки пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск.

Во время лечения деносумабом пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или в паховой области. Пациентов, имеющих такие симптомы, необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра.

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бифосфонаты) может приводить к повышению риска возникновения побочных эффектов, таких как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие существенного угнетения процесса ремоделирования костной ткани (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное лечение с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб

Пациенты, которые лечатся деносумабом, не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб для профилактики поражений костной системы у взрослых больных с метастазами в кости из солидных новообразований).

Сухой природный каучук

Колпачок иглы на предварительно заполненном шприце одноразового использования содержит сухой природный каучук (производная латекса), что может вызвать аллергическую реакцию.

Предостережения о вспомогательных веществах

Это лекарственное средство содержит 47 мг сорбита в каждом мл раствора.

Необходимо учитывать аддитивное действие одновременно применяемых препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и прием сорбита (или фруктозы), который получают с пищей.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 60 мг, то есть практически свободен от натрия.

Препарат Пролиа® не имеет или имеет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Беременность

Существуют ограниченные данные по применению деносумаба беременным женщинам. Исследования на животных указывают на наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Препарат Пролиа® не рекомендован к применению беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения препаратом Пролиа® и в течение не менее 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Пролиа®, вероятно, будут сильнее во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела транспортируются через плаценту линейно образом с развитием беременности, причем наибольшее количество переносится в течение третьего триместра.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли деносумаб в грудное молоко человека. Исследования на генетически модифицированных мышах, у которых RANKL отключена удаление гена (нокаутных мышах) позволяют предположить, что отсутствие RANKL (мишень для деносумаба, см. раздел «Фармакодинамика») влияет на созревание молочных желез, что приводит к нарушениям кормления грудью после родов (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Решение об отказе от грудного вскармливания или от лечения препаратом Пролиа® следует принимать, взвешивая преимущества грудного вскармливания для младенца и лечения препаратом Пролиа® для матери.

Фертильность

Данных о влиянии деносумаба на фертильность человека нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов на фертильность (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Дозировка

Рекомендуемая доза деносумабу – одна подкожная инъекция 60 мг препарата 1 раз каждые 6 месяцев, вводится в бедро, живот или наружную поверхность плеча.

Пациенты в качестве дополнения к лечению должны получать препараты и пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D (см. раздел «особенности применения»).

Оптимальная общая продолжительность лечения остеопороза путем применения препаратов антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бифосфонаты) не была определена. Необходимо периодически пересматривать вопрос о необходимости в непрерывном лечении, учитывая пользу и потенциальный риск от применения деносумабу для каждого отдельного пациента, особенно через 5 или более лет лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет)

Изменять дозу препарата для лечения пациентов пожилого возраста не нужно.

Почечная недостаточность

Изменять дозу препарата для лечения больных с почечной недостаточностью не нужно (см. раздел "особенности применения" относительно рекомендаций относительно контроля за содержанием кальция).

Нет данных относительно пациентов с длительной системной терапией глюкокортикоидами и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность деносумаба для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. раздел «фармакокинетика»).

Дети

Препарат Пролиа® не рекомендован для применения детям (в возрасте < 18 лет), поскольку безопасность и эффективность Пролиа® для пациентов детского возраста не установлены. В экспериментальных исследованиях на животных ингибирование рецептора‑активатора ядерного фактора kB (RANK)/лиганда RANK (RANKL) сопровождалось ингибированием роста костей и задержкой прорезывания зубов (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Способ применения

Для подкожного введения.

Препарат должны применять пациенты, прошедшие инструктаж по технике инъекционного введения.

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации:

• Перед применением раствор Пролиа® необходимо осмотреть на наличие твердых долек или изменения цвета. Раствор нельзя использовать, если он содержит дольки или помутнел или изменил свой цвет.
• Не встряхивать.
• Для предотвращения дискомфорта в месте инъекции необходимо дать предварительно заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией и вводить препарат медленно.
• Нужно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца.

Любое количество лекарственного средства, оставшееся в предварительно заполненном шприце после инъекции, следует уничтожить согласно действующим требованиям.

Препарат Пролиа® не рекомендован для применения детям (в возрасте < 18 лет), поскольку безопасность и эффективность Пролиа® для пациентов детского возраста не установлены. В экспериментальных исследованиях на животных ингибирование рецептора‑активатора ядерного фактора kB (RANK)/лиганда RANK (RANKL) сопровождалось ингибированием роста костей и задержкой прорезывания зубов (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

В ходе клинических исследований не было получено данных относительно передозировки препарата. В клинических исследованиях деносумаб применяли при дозах до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев) и не наблюдалось других, кроме уже приведенных, побочных эффектов.

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенные побочные эффекты при применении деносумаба (которые наблюдались у более чем одного пациента из десяти) являются скелетно‑мышечная боль и боль в конечностях. Нечастые случаи целлюлита; редкие случаи гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекрозу челюсти и атипичных переломов бедренной кости (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»: Описание отдельных побочных реакций) наблюдались у пациентов, которые принимают деносумаб.

Табличный список побочных реакций

В таблице 3 описаны побочные реакции, о которых были сообщения в ходе клинических исследований фазы II и III при применении у больных с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получающих гормональную терапию и/или спонтанные сообщения.

Побочные реакции классифицированы в такие группы в соответствии с частотой их возникновения (см. таблицу 3): Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции указаны по частоте и системе и представлены в порядке уменьшения частоты возникновения.

Таблица 3. Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получающих гормоносупресивну терапию 

3 года.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Не встряхивать. Срок годности после извлечения из холодильника – 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте.

Стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой, содержащей 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненному шприцу с защитным устройством в блистере, помещенном в картонную коробку.

По рецепту.

Амджен Европа Б. В., Нидерланды.

Минервум 7061, 4817 ZK, Брэда, Нидерланды.