Прадакса капсулы по 110 мг, 60 шт.

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит дабигатрана этексилат (в виде мезилата) 110 мг;

вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индиго (E 132), гипромеллоза, вода очищенная;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы с гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным светло-голубого цвета телом капсулы с символом черного цвета «R110», которые содержат желтоватые пеллеты.

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина. Код ATХ B01A E07.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярных пролекарства, которые не проявляют фармакологической активности. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемая эстераз гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главной активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (серин-протеазы) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринозвьязаний тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические влияния. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно II фазы исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), ЧЗК и АЧТВ.

Количественный тест на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧЗК и АЧТВ).

ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбинового ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигается дабигатран. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарина при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным риском внутримозгового кровоизлияния, общей кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общей кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сравнима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилат в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с таковой при применении варфарина практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р = 0,0929 и отношение рисков 1,27; р = 0 , 1240 соответственно). Cуттевим положительным влиянием дабигатрана этексилат по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНО.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционных исследования (GLORIA-AF) проспективное (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), которые получали дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). Пациенты наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случаев на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случаев на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение - в 0,17 случаев на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения - в 0,60 случаев на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случаев на 100 пациенто-лет.

Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилат, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанным показаниям.

Кроме того, во время неинтервенционных исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015; 131: 157-164] в более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84% пациентов, получавших 150 мг 2 р/д, 16% пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67-0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34; ДИ 0,26-0,46) и смертности (отношение рисков 0,86; ДИ 0,77-0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28 ; ДИ 1,14-1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разницы не было (отношение рисков 0,97; ДИ ​​0,88-1,07).

Пациенты, перенесшие чрескожная коронарную ангиопластику (чка) со стентированием

Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилат (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с корректировкой в ​​МНО 2, 0-3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и аспирин, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чка со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка больших кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,52; 95% ДИ 0,42, 0,63, P <0,0001 для не меньшего эффективности и P <0,0001 для высокой эффективности) и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,88, P <0,0001 для не меньшего эффективности и P = 0,002 для высокой эффективности). По результатам описательного анализа частота больших кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилат, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,37; 95% ДИ 0,20, 0,68; P = 0,002) и 16 явлений (2,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,51; 95% ДИ 0,28, 0,93; P = 0,03 ). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилат было отмечено более низкую частоту внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 110 мг по сравнению с 10 явлениями (1 0%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,30; 95% ДИ 0,08, 1.07; P = 0,06) и 1 явление (0,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилат в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,12; 95% ДИ 0,02, 0,98; P = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилат совокупно не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7% против 13,4% соответственно; ВР 1,04; 95% ДИ 0,84, 1,29; P = 0,0047 для не меньшего эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилат и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяца назад, было обнаружено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилат по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применения дабигатрана этексилат (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. Раздел «Противопоказания»).

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Преобразование лекарственных средствах дабигатрана этексилат путем катализируемая эстераз гидролиза на активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилат составляла примерно 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилат фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5-2 часа после применения.

Всасывания. Оценено в ходе исследования постоперационный всасывания дабигатрана этексилат через 1-3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывания обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывания дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, что достигается через 2 часа после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилат, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в ​​составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышению биодоступности дабигатрана этексилат (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34-35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренный распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиомиченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Вывод с фекалиями составил 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкуронида. Существуют четыре позиционные изомеры, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуронида, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Вывод

Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциальной со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. Таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе И исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30-50 мл/мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10-30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана приблизительно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см . разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1. Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном Фармакокинетические исследования с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15-30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг дважды в день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (ГКВ 76,9%), а средняя геометрическая максимальная концентрация, измеренная через 2 часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг/мл (ГКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% и 60% соответственно. Количество вещества, выводится с помощью диализа, пропорциональна скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношения фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40% до 60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтвержден в ходе RE-LY исследования: примерно на 31% выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов <65 лет по сравнению с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда - Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела> 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ограниченные данные по категории пациентов с массой тела <50 кг.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозным тромбоэмболических осложнений был на 40% -50% выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% выше концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетики и фармакодинамици дабигатрана нет клинических значимой межэтнической разницы у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследование взаимодействия in vitro не показали угнетение или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатран и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие Р-gp транспортера) и диклофенак (CYP2С9).

Первичное предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов (НАК ), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых.

• Повышенная чувствительность к дабигатрана или дабигатрана этексилат, или к любому из ингредиентов препарата.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Активные клинически значимые кровотечения.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в том числе текущая или недавняя желудочно-кишечное язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавняя внутримозговая кровотечение , известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальной или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), Производные гепарина (фондапаринукс и др.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода из или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушение функции печени или заболевания печени, может повлиять на выживание.
• Одновременное лечение с такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинация с фиксированной дозой глекапревир/пибрентасвир (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, что требует антикоагулянтной терапии.

Взаимодействия транспортера.

Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. Таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Таблица 2. Взаимодействия транспортера

Риск кровотечения. Препарат Прадакса следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или в случае одновременного применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения Прадакса. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокрита или снижении артериального давления нужно исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемой кровотечения, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратной силы ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) доступен для назначения.

В ходе клинических исследований применения Прадаксы ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении препарата 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. Также таблицу 5) включают одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВП), как и присутствие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 5. Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Данные по категории пациентов с массой тела <50 кг ограничены (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Предупредительные мероприятия и управления рисками кровотечений

По предупреждению развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка».

Оценка преимуществ и рисков

Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационным препаратами, СИОЗС и СИЗЗН см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что значительно повышают риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Прадаксу  следует применять только в случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

Тщательное наблюдение

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение о возникновении признаков кровотечения или анемии во время лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. Таблицу 5 выше).

Следует проявлять осторожность при одновременном применении с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp) и в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение о возникновении признаков кровотечения при одновременном лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отмены препарата Прадакса

Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение Прадаксы (см. Раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность использования специфического препарата обратной силы ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) (см. Раздел «Передозировка»: Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы

Следует рассмотреть или рекомендовать снижение дозы, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Для предотвращения желудочно-кишечным кровотечениям можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Лабораторные коагуляции

Хотя Прадакса в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определения антикоагулянтного действия, связанного с дабигатран, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенный тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧЗК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но результаты следует интерпретировать с осторожностью по причине мижтестових колебаний (см. Раздел «Фармакологические»). В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Раздел «Фармакологические»). Тест МНО (международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались ложноположительные повышение МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить.

Таблица 6. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтных значений.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие Прадаксу и проходят хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения Прадаксы.

Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Данные о применении препарата Прадакса 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Следует проявлять внимание при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические») может помочь определить, есть ли нарушения гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение Прадаксы нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратной силы ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) доступен для назначения.

Обратное действие к терапии дабигатран вызывает тромботической риск у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 часа после введения ПРАКСБАЙНДУ (идаруцизумабу), если пациент клинически стабильным и было достигнуто адекватного гемостаза.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение Прадаксы нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство нужно отложить минимум на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Нужно взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.

Плановая операция. Если возможно, применение Прадаксы нужно прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены Прадаксы зa 2-4 дня до операции.

Таблица 7. Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция.

Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматического или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы Прадаксы. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза.

Применение Прадаксы следует восстановить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнуто достаточного уровня гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), следует проводить терапию с осторожностью (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические»).

Пациенты с высоким риском смертности в случае оперативного вмешательства и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений.

Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство по перелома костей тазобедренного сустава.

Нет данных по применению препарата Прадакса пациентам, которые перенесли обширную ортопедическую операцию по перелома костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, что более чем в 2 раза превышал ВМН, были исключены из исследований. Из-за отсутствия опыта применения прием препарата Прадакса не рекомендуется для этой группы пациентов.

Взаимодействие с индукторами Р-gp.

Одновременное применение индукторов Р-gp ожидаемо приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатрана этексилат, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипиновые и антитела анти-бета-2-гликопротеина I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Инфаркт миокарда (ИМ).

Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИНФП см. Раздел «Фармакологические») (дабигатрана этексилат - 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг - 2 раза в сутки и варфарин) самый высокий абсолютный риск ИМ наблюдался в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрел.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8% и 0,1% в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда был 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% для пациентов, получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЭ)

Эффективность и безопасность применения Прадаксы для этой группы пациентов не исследовались.

Особые предостережения относительно применения. Вынимая капсулы Прадакса из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; получать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу из блистера, а не продавливая фольгу капсулой.

Прадакса не имеет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения Прадаксой.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата Прадакса беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормления грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на младенцев, которых кормят грудью. Как предостережение следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Первичное предотвращения венозном тромбоемболизму в ортопедической хирургии.

Рекомендуемые дозы препарата ПРАДАКСА и продолжительность лечения для первичного предотвращения венозном тромбоемболизму в ортопедической хирургии приведены в таблице 8

Таблица 8. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения венозном тромбоемболизму в ортопедической хирургии

* Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, одновременно применяют верапамил см. Особые группы пациентов.

Для обоих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в день.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом ПРАДАКСА

Для всех пациентов и особенно больных пожилого возраста (> 75 лет), поскольку нарушениями функции почек могут быть частые в этой возрастной группе:

• Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл/мин) (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Следует контролировать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек при терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) - это метод Кокрофта - Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата ПРАДАКСА в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема ПРАДАКСА

Лечение ПРАДАКСОЮ нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. Раздел «Побочные реакции»).

Переход с приема препарата ПРАДАКСА на прием парентерального антикоагулянта

Перед переходом по приему дабигатрана этексилат на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часа после приема последней дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход по лечению парентеральными антикоагулянтами на прием ПРАДАКСЫ

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0-2 часа до времени предполагаемого применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» )).

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом ПРАДАКСА противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. Таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом

Дозу необходимо уменьшить, как указано в таблице 8 (см. Также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае препарат ПРАДАКСА и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяют верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 75 мг в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) дозу рекомендуется уменьшить (см. Таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Масса тела

Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 кг или> 110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. Раздел «Особенности применения»).

Пол.

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Таблица 9. Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ЛЭ

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг ПРАДАКСЫ по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетические и фармакодинамические анализе и не исследовались в клинических условиях.

См. информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические» и «Фармакокинетика».

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом о переходе на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Оценка функции почек до и во время лечения ПРАДАКСОЮ

У всех пациентов и особенно у пожилых людей (> 75 лет), так как почечная недостаточность может быть часто у пациентов этой возрастной группы:

• Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL <30 мл/мин) (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Следует контролировать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек при терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов в возрасте от 75 лет:

• Во время терапии препаратом ПРАДАКСА следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функцию почек снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.).

Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) - это метод Кокрофта - Голта.

Таблица 10. Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЭ

Пропущенную дозу дабигатрана этексилат можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если к применению следующей дозы меньше 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенные индивидуальные дозы.

Прекращение приема препарата ПРАДАКСА

Лечение ПРАДАКСОЮ нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентов нужно предупредить, что в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны связаться с врачом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Переход по применению препарата ПРАДАКСА на парентеральный антикоагулянт.

Перед переходом по применению дабигатрана этексилат на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход по применению парентеральных антикоагулянтов на препарат ПРАДАКСА.

После отмены парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0-2 часа до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Переход по применению препарата ПРАДАКСА на антагонисты витамина К (АВК).

Условия перехода на применение АВК на основе CrCl (КК):

• CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения АВК - за 3 дня до отмены ПРАДАКСЫ;
• CrCl ≥ 30 - <50 мл/мин, начало применения АВК - за 2 дня до отмены ПРАДАКСЫ.

Поскольку ПРАДАКСА может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК только через 2 дня после отмены ПРАДАКСЫ. К этому времени показатель МНО следует рассматривать с оговоркой.

Переход по применению антагонистов витамина К (АВК) на препарат ПРАДАКСА.

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. ПРАДАКСУ можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составляет <2,0.

Кардиоверсия.

Пациенты могут применять ПРАДАКСУ при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение ИНФП).

Данные о применении препарата ПРАДАКСА 110 мг 2 раза в сутки пациентам с катетерной абляции отсутствуют.

Чрескожная коронарная ангиопластика (чка) со стентированием (ИНФП)

Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чка со стентированием, можно лечить с помощью ПРАДАКСЫ в комбинации с антитромбоцитарных средств после достижения гемостаза (см. Раздел «Фармакологические»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Об особенностях подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 9 выше.

Пациенты с риском кровотечения.

Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства») следует тщательно контролировать клинически (по признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. Таблицу 9 выше). Тест на коагуляцию (см. Раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если обнаружено чрезмерное экспозицию дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется уменьшена доза 220 мг по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть уменьшение дозы за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. Таблицу 9 выше и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом ПРАДАКСА противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы ПРАДАКСЫ до 220 мг по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Не нужно корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином
(См. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Пациентам, применяют одновременно верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 9 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае ПРАДАКСУ и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»), но пациентам с массой тела <50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. Раздел «Особенности применения»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Отсутствует обоснование применения препарата Прадакса детям по показаниям:

• предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава;
• предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Дозы Прадаксы, превышающих рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный рТЧ тест или повторное измерение рТЧ дает возможность предсказать, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. Раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительная мера можно начать диализ.

Чрезмерная противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения Прадакса. Поскольку дабигатран выводится почками, то следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

В случае геморрагических осложнений лечения Прадаксой следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемой кровотечения, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратной силы ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамический влияние Прадаксы доступен для назначения.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные по их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предложенных концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения (при наличии данного эксперта).

Безопасность препарата Прадакса была оценена в десяти клинических исследованиях, в III фазе, с участием 23 393 пациентов, принимавших Прадаксу(см. Таблицу 11).

Таблица 11. Количество исследованных пациентов, принимавших максимальную дозу Прадаксы в фазе III исследований

Всего в 9% пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное лечение более 3 лет), 14% пациентов, лечили ТГВ/ЛЭ, и 15% пациентов, лечившихся для предотвращения ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшаяся приблизительно у 14% пациентов с кратковременным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава, у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии, и в 14,4 % пациентов, лечили ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям не является сопоставимыми и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 13-16.

Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и в зависимости от локализации, вызывать потерю работоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу.

В таблице 12 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований и постмаркетинговых данных по показаниям первичного предотвращения венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и лечения и предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системе органов и частотой. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000- <1/100), редко (≥1/10000-<1/1000 ), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 12. Побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Согласно фармакологическим режимом действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытой или явной кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространение кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении ПРАДАКСОЮ по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточного клинического наблюдения, лабораторные проверки показаний гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может расти в определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. Раздел «Особенности применения»: риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или припухлость по невыясненной причине, одышка и шок по невыясненной причине.

Сообщалось об осложнениях вследствие кровотечений, такие как компартмент-синдром и острая почечная недостаточность из-за гипоперфузию, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана - идаруцизумаб - можно применять в случае возникновения неконтролируемой кровотечения (см. Раздел «Передозировка»).

Первичное предотвращения венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии.

В таблице 13 приведены данные по количеству (%) пациентов, участвовавших в двух основных исследованиях предотвращения системной эмболии.

Таблица 13

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.

В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений от массивных к любым кровотечениям, которые наблюдались в ходе провитальних исследований предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 14

Клинические преимущества дабигатрана по предотвращению инсульта и системной эмболии и снижен риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгрупах, например, почечной недостаточностью, возрасту, одновременным применением других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Тогда как определенная субгрупа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичной течение 3-6 месяцев после начала терапии Прадаксой.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЭ).

В таблице 15 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 15

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения Прадаксы или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, которые наблюдались в течение применения Прадаксы. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 16 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 16

* Отношение риска не оценивали, поскольку не обнаружено случаев ни в одной из групп пациентов.

В таблице 17 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования по профилактике ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентов, получавших Прадаксу.

Таблица 17

Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, которое было направлено на предупреждение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ)

* Отношение риска не оценивали, поскольку не обнаружено случаев ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось о агранулоцитоз и нейтропения при применении лекарственного средства Прадакса. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в течение постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1000000 пациенто-лет по агранулоцитоза и как 5 явлений на 1000000 пациенто-лет по нейтропении.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с действующим законодательством.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

По 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия /Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия /Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.