Подафеб таблетки по 80 мг, 30 шт.

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка содержит фебуксостат 80 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропил-целлюлоза; натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Yellow (85F42129): спирт поливиниловый; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол); тальк; железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, угнетающие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Механизм деяния.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаз является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не угнетает другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаз, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротиринмонфосзаз, оротиринмонфосзат.

Клиническая эффективность и безопасность.

Подагра

Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первоначальной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых за последние три месяца концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Alopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267 фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134) аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с начальной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с начальной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл) Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) в концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1).

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов – фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки – по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты. л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

Способность фебуксостата быстро уменьшать сывороточную концентрацию мочевой кислоты была быстрой и длительной. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в течение лечения.

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гипер. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере, 65% пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с начальной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах приема фебуксостата у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола. 100 мг 1 раз в день и плацебо.

При этом клинически значимых отличий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной почечной функцией и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг /200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл

Начальная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с начальной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки 31% (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (2 (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46% до 55% пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24–28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол 3 ). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения уменьшалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4 ,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составил ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20–24 недели по 49–52 неделю).

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021): исследование EXCEL было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов, принимавших: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145) ). Приблизительно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалась. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты, у которых при трехкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, первоначально применявших фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли < 6,0 мг/дл на 36- му месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяца и 30–36 месяцев (т.е. более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпированного тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившееся с участием пациентов, окончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойной слепой дозировкой в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших первоначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) к моменту последнего визита составляла более 80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) (см. раздел «Особенности применения») ).

Послерегистрационные долгосрочные исследования

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт. процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной почечной функцией и почечной недостаточностью легкого. с 200 мг до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первоначальной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом нацеливания на лечение (ИТТ), включая всех рандомизированных субъектов и получивших по меньшей мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В общей сложности 56,6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов завершили не все визиты исследования.

В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092).

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно; соотношение риска [HR] 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал [CI] 0,89–1 ,21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота летальности сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, т.е. 3% против 2,3% пациентов; ДИ 0,59–1,26).

Частота летальности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов; ЧСС 1,22; 95% ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем летальности от сердечно-сосудистых патологий в данной группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность фебуксостата для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие относительно снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95 % доверительного интервал : -238,600;-154,988];p<.0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; средне наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: -0,6467;8,8406];p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых отличий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительного интервала: 0,4439; 1, ], p=0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме в крови (CMAX) и площадь под кривой (AUC) увеличивалась пропорционально в дозе после одиночного и повторного использования Febuxstat в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг AUC увеличился больше, чем доза пропорциональной. При использовании доз 10–240 мг каждые 24 часа накопление февраля не было отмечено. Предсказуемый средний терминал полужицы (T1/2) Febuxostatus составлял приблизительно 5-8 часов. Анализ популяции фармакокинетики/фармакодинамики проводился в соответствии с данными, полученными с участием пациентов с гиперурикемией и подагры, которые использовали фебуксостат в дозах 40-240 мг один раз в день. В целом, полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют здоровым добровольцам, что, следовательно, является хорошей моделью для оценки фармакокинетики/ фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Абсорбция

Фебуксостат быстро (TMAX (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и поглощается скважина (не менее 84 %). При одноместном и многократном использовании перорально FEBUXSTAT при дозах 80 мг или 120 мг один раз в день CMAX составляет соответственно 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютная биодоступность таблеток Febuxostat не была проанализирована. При многократном использовании в дозе 80 мг один раз в день или с одним использованием в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей, CMAX снизился на 49 % и 38 %, а AUC - на 18 % и 16 % соответственно Полем Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями в степени снижения мочевой кислоты в сыворотке (с множественным использованием в дозе 80 мг). Таким образом, препарат может быть использован независимо от еды.

Распределение

Расчетный объем распределения в равновесии (VSS/F) для FEBUXSTAT изменяется с 29 до 75 литров после перорального введения в дозе 10–300 мг. Степень связывания белков Febuxstat с плазмой крови (в основном с альбумином) составляет 99,2 % и не меняется с увеличением дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов Febuxostate уровень связывания с белками плазмы крови варьируется от 82 до 91 %.

Метаболизм

Фебуксостат активно метаболизируется путем сопряжения с участием уридхосфат-глюкуронилтрансферазы (UDF-глюкуронил-трансфераза) и окисления с участием цитохрома P 450 (CYP). В общей сложности были идентифицированы 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов февраля; 3 из них были обнаружены в плазме. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются главным образом под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как глюкуронид FeBuxoState образуется главным образом под действием UDF-1, 1A9.

Выведение

Фебуксостат выделяется через печень и почки. После перорального введения 14C-Febuxstat в дозе 80 мг приблизительно 49 %были выделены в форме неизменного Febuxstat (3 %), ацилглюкуронида активного вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгины (13 %) и другие неизвестные метаболиты (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %) (13 %). 3 %). В дополнение к экскреции почек, приблизительно 45 %дозы выводили в форме неизменного Febuxstat (12 %), ацилглюкуронида активного вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов ( 7 %).

Специальные группы пациентов

Почечная недостаточность. При многократном использовании FEBUXOSTAT в дозе 80 мг, никаких изменений в FEBUXSTATE CMAX у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью не было отмечено по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая сумма AUC Febuxstatus увеличилась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. CMAX и AUC активных метаболитов увеличились в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациенты с легкой или умеренной коррекцией почечной дозы не требуются.

Отказ печени. При многократном использовании FEBUXOSTAT в дозе 80 мг не было отмечено значительных изменений в CMAX и AUC FEBUXSTAT и его метаболитах у пациентов с легкой (класс A по шкале детей-PYU) и умеренных (класс B на детском пироге). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Препарат не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале детей-PYU).

Возраст. При многочисленном пероральном введении FebuxoState не отметил значительных изменений в AUC Febuxostat и его метаболитах у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. С множественным пероральным введением, Febuxostat Cmax и AUC Febuxstat у женщин были на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Тем не менее, CMAX и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи на обе группы, поэтому изменения в дозе Febuxostatus в зависимости от пола не требуются.

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождаемое осаждением кристаллов урата, в том числе при наличии тофусов и/или подагры, в настоящее время или в истории.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому наполнению препарата.

Меркаптопурин/Азатиоприн

В соответствии с механизмом его действия, фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому не рекомендуется сопутствующее использование. Ингибирование ксантиноксидазы может привести к увеличению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия Febuxstat с лекарственными средствами (кроме теофиллина), которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводились с участием людей.

Моделирование и анализ имитации данных исследований показывает, что в случае одновременного введения Febuxostatus доза Mercaptopurin/азатиоприна должна быть уменьшена до 20 % или меньше, чем ранее предписанная доза (см. Раздел «Особенности использования»).

Взаимодействие февраля во время другой цитотоксической химиотерапии не проводилось. В ходе исследования пациентам с несколькими режимами химиотерапии был назначен февраль -пирог в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействие лекарственного препарата и препарата-дизаза не было исследовано. Следовательно, возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, которые представляются, не может быть исключена.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В процессе исследований в здоровых добровольцах параллельное использование 120 мг февраля один раз в день, и одна пероральная доза росиглитазона 4 мг не повлияла на фармакокинетику росиглитазона и его метаболит N-деметиллоз, который демонтирует Vy-Vy -vy-vy-vymethyllosis. Таким образом, одновременное введение FEBUXSTAT и Rosiglitazone или других субстратов CYP2C8 не требует корректировки дозы для этих лекарств.

Теофиллин

Было проведено изучение взаимодействия Febuxstat с участием здоровых добровольцев для оценки влияния ингибирования ксантитинтитиноксидазы на увеличение теофиллина в циркулирующей крови, которое наблюдалось с другими ингибиторами ксантитинтиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном использовании Febuxstat в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофилина. Таким образом, 80 мг фебуксостата может использоваться одновременно с теофиллином без особых оговорков. Там нет 120 мг дозы февраля.

Напроксен и другие глюкуронические ингибиторы

Метаболизм Febuxostat зависит от активности фермента UDF-глюкуронилтрансфераза. Препараты, которые подавляют глюкуронный процесс, такие как НПВП и пробенецид, могут теоретически влиять на экскрецию Febuxstat. У здоровых добровольцев, с одновременным использованием Febuxstat и Naproxen, 250 мг 2 раза в день наблюдалось благодаря увеличению действия FEBUXSTAT (CMAX (максимальная концентрация) составляет 28 %, AUC (площадь под кривой) - 41 %, T1/2 (Половина -УТ) - 26 %). В ходе исследований использование напроксена и других ингибиторов NSAID/COX-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат может применяться одновременно с Нароккеном, не изменяя их дозу.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы фермента UDF-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать фебуксостат. Пациентам, использующим мощные глюкуронические индукторы, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови после 1-2 недель сопутствующей терапии. При отмене глюкуронического индуктора Febuxstat в плазме крови может увеличиться.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат может использоваться одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы лекарств.

Кроме того, вам не нужно менять дозу февраля при использовании с гидрохлоротиазидом.

Сопутствующее использование фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Использование Febuxstat (80 мг или 120 мг один раз в день) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Сопутствующее использование с Febuxstat также не влияет на международное нормализованное соотношение (MNV) и активность фактора VII.

Desipramine/substrates cyp2d6

Согласно Vitro, Febuxostat является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получающих 120 мг февраля, один раз в день, увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) наблюдалось на 22 %, что указывает на слабый ингибирующий эффект Febuxstat на энзим in Vivo in Vivo. Полем

Таким образом, при одновременном использовании субстратов Febuxostat и CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные агенты

Сопутствующая антациды, содержащие гидроксид магния и гидроксид алюминия, существует задержка в поглощении фебуксостата (около 1 часа) и снижение CMAX на 32 %, но AUC Febuxstat значительно не меняется, поэтому Febuxostat может использоваться с антацидом.

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

Следует избегать лечения с Febuxstate, за исключением случаев, когда нет других правильных вариантов терапии, пациентов с уже существующими основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия).

Исследования вершины и фактов в общей группе Febuxostatus по сравнению с группой аллопуринола сообщили о увеличении сердечно-сосудистых расстройств (сотрудничество против пролетных испытателей (APTC)) (определение конечного территория) (APTC) T. T. Со смертью причитается смертью. К сердечно -сосудистым заболеваниям инфаркт миокарда без смерти, инсульт без смерти) (1,3 по сравнению с 0,3 случаями на 100 пациентов), в отличие от исследования. Частота сердечно -сосудистых расстройств (APTC), о которой сообщалось в комбинированных исследованиях фазы 3 (Apex, FAC и подтверждает исследования) составила 0,7 по сравнению с 0,6 случаями на 100 пациентов. В рамках долгосрочных крупномасштабных исследований частота сердечно-сосудистых расстройств составляла 1,2 и 0,6 случая на 100 пациентов для Febuxstat и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически надежными, причин и следствие между этими расстройствами и использованием FEBUXSTAT отсутствовали. Факторы идентифицированного риска у таких пациентов выявили заболевания, возникающие в результате атеросклероза и/или инфаркта миокарда или в анамнезе застойной сердечной недостаточности.

В исследовании после регистрации Cares (частота MACE была сходной по группам февраля и аллопуринола (HR 1,03; 95 % ДИ 0,89–1,21), но более высокий уровень смертей наблюдался при сердечно-сосудистых заболеваниях (4,3 % против 3,2 % пациентов; Ставка 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития SLP

Пациенты, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском SLP и используют Febuxostat, в присутствии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарствам

В рамках надзора за пост -маркетинг были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/гиперчувствительности, включая жизнь синдрома Стивенса -Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца использования Febuxstat. У некоторых, но не у всех пациентов нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в истории. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая реакции, сопровождаемые эозинофилией и системными симптомами (синдром платья), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии и должны контролироваться на предмет развития таких реакций. В случае серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности синдром Стивенса -Джонсона, включая использование фебуксостата, следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение улучшения прогноза. Если у пациента развивается реакция аллергической реакции/гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса -Джонсона и острые анафилактические реакции/шок, то повторное управление FEBUXSTAT противопоказано.

Обострение (атака) подагра

Лечение февраляттте должно начаться только во время обострения заболевания. Фебуксостат может спровоцировать атаку подагры в начале лечения, изменяя уровень мочевой кислоты в сыворотке из -за выхода урата из депо. В начале лечения FEBUXSTATE рекомендуется назначать негероидальные анти -инфляционные препараты (НПВП) или колхицин в течение не менее 6 месяцев, чтобы предотвратить атаки подагры.

С развитием атаки подагры на фоне использования лечения Febuxstat следует продолжать. В то же время необходимо провести подходящую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном использовании FEBUXSTATE частота и серьезность приступов подагры уменьшаются.

Показания ксантина

Пациенты с ускоренным образованием урата (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или синдрома леш -нихана) могут иметь значительное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, которая в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Это не наблюдалось в клиническом исследовании поддержки Febuxostat в SLP. Из -за ограниченного опыта использования фебуксостата не показано пациентам с синдромом Леш -нихана.

Меркаптопурин/Азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется для пациентов, получающих микаптопурин/азатиоприн, так как ингибирование ксантинового оксидона фебуксостата может вызвать увеличение концентрации серкаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к тяжелой токсичности. Никаких исследований взаимодействия у пациентов не проводили. Если комбинация не избегается, рекомендуется уменьшить дозу Mercaptopurine/азатиоприн. На основании анализа моделирования и моделирования данных исследований при одновременном использовании FebuxoStat доза серкаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до 20 % или менее предварительно прописанной дозы, чтобы избежать возможных гематологических эффектов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами продуктов и другие типы взаимодействий »). Пациенты должны быть тщательно контролироваться, а доза серкаптопурина/азатиоприна должна быть скорректирована на основе оценки терапевтического ответа и возможных токсических эффектов.

Пациенты, которые подверглись трансплантации органов

В этой категории пациентов нет опыта в использовании Febuxstat, поэтому использование препарата не показано.

Теофиллин

Одно -временное одновременное использование Febuxstat в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат 80 мг можно использовать одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Там нет 120 мг дозы февраля.

Болезнь печени

В ходе клинических испытаний у 5,0 % пациентов, получающих февраль, наблюдались незначительные изменения в индикаторах печени, поэтому рекомендуется проверить функциональные индикаторы печени до рецепта FEBUXSTAT и во время лечения в присутствии указаний.

Заболевание щитовидной железы

У 5,5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, во время исследований наблюдалось увеличение ТТГ (> 5,5 мкм/мл). Следовательно, препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с такими наследственными заболеваниями жидкости, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы лактазы или не следует использовать кишечная малигация глюкозо-галактозы.

Были сообщения о разработке сонливости, головокружения, парестезии и ясности нарушения зрения на фоне использования Febuxostat. Следовательно, пациенты, которые используют фебуксостат, должны быть осторожны при вождении транспортных средств и работы с другими механизмами, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Беременность

Ограниченный опыт использования FEBUXSTAT во время беременности указывает на то, что нет никакого неблагоприятного влияния на беременность и здоровье плода/новорожденного. В процессе исследований на животных его прямые или косвенные побочные эффекты на ход беременности, развитие эмбриона/плода и ход родов не наблюдались. Потенциальный риск для людей неизвестен. Фебуксостат не должен использоваться во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли Фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которые питаются этим молоком. Риск попадания в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не должен использоваться во время грудного вскармливания.

Фертильность 

Исследования фертильности животных при введении в дозе 48 мг/кг/день не обнаружили зависимости от побочных реакций на дозу. Действие февраля на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Дозировка

Подагра.

Рекомендуемая доза составляет 80 мг один раз в день устно, независимо от потребления пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель обработки, увеличение дозы фебуксостата следует рассматривать до 120 мг один раз в день. Эффект лекарственного продукта быстро, что позволяет повторять концентрацию мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддерживать ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики атак подагры рекомендуется не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (SLP).

Рекомендуемая доза составляет 120 мг один раз в день устно, независимо от потребления пищи.

Использование препарата Donafed следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжаться не менее 7 дней; Однако продолжительность терапии может быть продлена до 9 дней в зависимости от продолжительности химиотерапии и клинической оценки.

Пожилые пациенты.

Не нужна коррекции дозы для этой категории пациентов.

Почечная недостаточность.

Пациенты с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина <30 мл/мин) недостаточно изучены. Пациенты с нарушением функции почек не требуются.

Отказ печени.

Фебуксостата эффективность и безопасность у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале ребенка -Пу) не проводилась.

- подагра. В случае нарушения функции печени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт использования препарата при нарушении функции печени ограничен.

- Синдром лизиса опухоли (SLP). Только организации с тяжелой печеночной недостаточностью были исключены из справочного исследования. Коррекция дозы не требуется для пациентов, которые были включены в исследование.

Способ применения

Применять перорально, независимо от потребления пищи.

Безопасность и эффективность использования февраля у детей в возрасте до 18 лет не были установлены. Нет данных об использовании.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Наиболее распространенными побочными реакциями во время клинических испытаний и в процессе надзора после маркетинга у пациентов с подагрой была подагра, нарушение печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. В большинстве случаев эти побочные реакции были легкими или умеренными. Во время надзора за маркетингом были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями и редкими явлениями внезапной сердечной смерти.

Ниже приведены побочные реакции, которые возникают с использованием Febuxstat и классифицируются следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ От 1/10000 до <1/1000). Частота развития основана на исследованиях и опыте после маркетинга пациентов с подагры.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - панситопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*;

Со стороны иммунной системы: редкие - анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*;

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение уровня тиро -стимулирующего гормона крови;

Со стороны органов видения: редко размытое зрение;

Со стороны питания и метаболизма: часто *** - обострение (атаки) подагры; Нечасто - диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение веса, редко потеря веса, повышение аппетита, анорексия;

Со стороны психики: нечасто - уменьшение либидо, бессонница; редко - нервозность;

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; Нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение восприятия вкуса, гипестезии, ослабление запаха;

Со стороны органов слуха и лабиринта: редко - шуму в ушах;

Из сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, пальпитация, отклонение от нормы на ЭКГ, блокада левой ноги пучка ГИС (см. Раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. Раздел «Синдром лизиса лизиса опухоли»); Редко - внезапная сердечная смерть*.

Со стороны сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертония, приливы, приливы с ощущением тепла, кровотечения (см. Раздел «Синдром лизиса опухоли»);

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто диаргея **, тошнота; Нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частая дефекация, метеоризм, желудок или кишечник; Редко - панкреатит, язвы во рту;

Со стороны печени и желчных трактов: часто - нарушенная функция печени **; Нечасто - болезнь желчного камня; Редко - гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*;

Со стороны кожи и подкожного жира: часто марией (включая сыпь с более низкой частотой возникновения); Нечасто - дерматит, крапивница, зуд, изменения в цвете кожи, повреждении кожи, петехии, пятой сыпи, макулопапулезной сыпь, папулярная сыпь; Редкий - токсичный эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса -Джонсона*, Anelabryak*, реакции на лекарство, сопровождаемое эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные сыпь (серьезные)*, эритема, искаженная сып , коррелированные сыпь, алопеция, повышенное потоотделение;

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто-соютная боль, артрит, боль в мышцах, боль скелетных мышц, мышечная слабость, мышечные спазмы, мышечная жесткость, бурсит; Редко-грабмиолиз*, стеснение суставов, жесткость скелетных мускулов;

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечатая почечная недостаточность, уролитиаз, гематурия, Полакиурия, протеинурия; Редко - тубулоинтеристический нефрит*, постоянное желание мочеиснуться;

Из репродуктивной системы и молочных желез: нечастое - эректильная дисфункция;

От тела в целом: часто - отеки; Нечасто - усталость, боль в груди, дискомфорт в груди; Редко - жажда;

Лабораторные параметры: нечасто - увеличение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, увеличение креатина Уровни в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение гемоглобина в крови, повышение уровня мочевины, повышающее уровень триглицеридов в крови, повышение холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатадегидрогеназы (LDH ) в крови повышение уровня калия в крови; Редко - Увеличение глюкозы в крови, пролонгация активированного частичного времени тромбопластина, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*.

* Неблагоприятные реакции, наблюдаемые в рамках наблюдения после маркетинга.

** Диарея и отклонение функциональных результатов печени от нормы, необходимой для терапии, наблюдаемой в исследованиях они были более распространены у пациентов, которые получали сопутствующую терапию колхицином.

*** Частота обострений (атаки) подагры, наблюдаемой в исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках надзора за пост -маркетингом были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса -Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса -Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожей сыпью с буллезными поражениями кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Гиперчувствительность реакции на февраль-пирог может проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтрированными макулярно-папулярными сыпи, генерализованные или отшелушительные сыпь, а также поражения кожи, отеки лица, лихорадость, лихорадочные и эфрастические расстройства. Тупулоинтеристика нефрит).

Устрбирование (атаки) подагры обычно наблюдалось вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота атак подагры со временем снижалась. При использовании FEBUXSTAT рекомендуется профилактика острого атаки подагры.

Синдром лизиса опухоли (SLP)

Краткое описание профиля безопасности.

Известно, что в процессе исследований, сравнивающих FebuxoStat и аллопуринол (346 пациентов, которые подвергаются химиотерапии для гематологических злокачественных новообразований с пациентами с умеренным или высоким риском 11 (6,4 %) в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкими или умеренными.

В целом, в ходе этих исследований любое дополнительное подозрение о безопасности Febuxstate у пациентов с подагры не было за исключением трех побочных реакций ниже.

Расстройства сердечной системы: нечасто - блокада левой ноги Гис -пачки, синусовая тахикардия.

Сосудистые расстройства: нечасто - кровотечение.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

04073, Украина, г. Киев, ул. Копиловская, 38.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.