Пиперациллин-Тазобактам порошок для раствора для инъекций по 4 г/0,5 г во флаконе, 1 шт.

действующее вещество: пиперациллин, тазобактам;

1 флакон содержит пиперациллина натрия эквивалентно пиперациллину 4,0 г (g) и тазобактаму натрия эквивалентно тазобактаму 0,5 г (g).

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Антибактериальные средства для системного использования. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины.

Комбинации пенициллинов, в том числе с ингибиторами β-лактамаз. Код ATX J01CR05.

Механизм деяния.

Пиперациллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, подавляющий активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перепонки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно сходный с пенициллинами, являются ингибитором многих бета-лактамаз, обычно вызывающих устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не подавляет ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включая многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазы, обладающие устойчивостью к самому пиперациллину.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение

Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (% T > МИК), считается основным фактором, определяющим фармакодинамическую эффективность пиперациллина.

Механизм резистентности

Существует два основных механизма устойчивости бактерий к пиперациллину/тазобактаму:

• Инактивация пиперациллина бета-лактамазами, не ингибируемыми тазобактамом: β-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиты от β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) молекулярных классов А и D.
• Модификация пенициллинсвязывающих белков (ПЗБ), что приводит к уменьшению аффинности пиперациллина до молекулярной мишени в бактериях.

Кроме того, изменения в проницаемости мембран бактерий, а также экспрессия эфлюксных насосов, способных выводить лекарственные вещества, могут вызывать или способствовать развитию устойчивости бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.

Предельные значения при определении чувствительности

EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) установил клинические граничные значения МИК (минимальной ингибирующей концентрации) для пиперациллина/тазобактама (2020-01-01, версия 10.0). Для тестирования антимикробной чувствительности установлена концентрация тазобактама на уровне 4 мг/л.

Адсорбция. Пиковые концентрации после введения (в течение более 30 минут) пиперациллина и тазобактама в дозе 4 г/0,5 г составляли 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение. Как пиперациллин, так и тазобактам приблизительно на 30% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия других соединений. Связывание метаболитов тазобактама с протеинами незначительно.

Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, включая слизистую кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь и кости. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 до 100% по сравнению с плазменной. Распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкое, как и при приеме других пенициллинов, при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Биотрансформация. Пиперациллин метаболизируется ко второстепенному дезетиловому метаболиту, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до микробиологически неактивного единичного метаболита.

Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками с помощью гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции.

Пиперациллин выводится быстро в неизмененном виде; 68% введенной дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками. 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде, остальные – в виде единого метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезетиловый метаболит пиперациллина также секретируются с желчью.

После введения однократной или многократной дозы пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы крови составлял от 0,7 до 1,2 ч, причем доза и длительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама возрастал при снижении почечного клиренса.

Введение тазобактама не оказывало значительного влияния на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама.

Особые категории пациентов. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивался примерно на 25% и 18% соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама возрастал в случае снижения клиренса креатинина. Период полувыведения был вдвое больше для пиперациллина и в четыре раза больше для тазобактама при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Путем гемодиализа выводилось 30-50% пиперациллина/тазобактама, и дополнительные 5% дозы тазобактама выводились как метаболит. В результате перитонеального диализа выводилось от 6 до 21% доз пиперациллина и тазобактама соответственно и дополнительные 18% дозы тазобактама в виде метаболита.

Дети. В популяционном анализе фармакокинетики расчетное значение клиренса у детей от 9 месяцев до 12 лет было подобным показателям клиренса у взрослых, среднее значение в этой популяции составило 5,64 (со стандартной погрешностью в 0,34) мл/мин/кг. Расчетное значение клиренса пиперациллина у детей 2–9 месяцев составляет 80% от указанного показателя. Среднее значение объема распределения пиперациллина для этой популяции составляет 0,243 л/кг (со стандартной погрешностью 0,011) и не зависит от возраста.

Пациенты пожилого возраста. Средние значения периода полувыведения пиперациллина и тазобактама были соответственно на 32% и 55% больше у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами помладше. Эта разница может объясняться возрастными изменениями в клиренсе креатинина.

Роса

Различия между фармакокинетикой пиперациллина/тазобактама у здоровых добровольцев азиатской (n=9) и европейской (n=9) расы, которым вводили разовую дозу 4 г/0,5 г, не наблюдали.

Лекарственное средство показано для лечения нижеуказанных инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Взрослые и дети от 12 лет:

• тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Для лечения пациентов с бактериемией, сочетающейся или связанной с любой из указанных выше инфекций.

Лекарственное средство можно применять для лечения лихорадки у пациентов с нейтропенией, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.

Примечание: применение для лечения бактериемии, вызванной удлиненной бета-лактамазой (ESBL), продуцирующей E. coli и K. Pneumoniae (нечувствительные к цефтриаксону), не рекомендуется взрослым (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети от 2 до 12 лет:

• осложненные внутрибрюшные инфекции.

Лекарственное средство можно применять для лечения лихорадки у детей с нейтропенией, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.

Рекомендуется руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Гиперчувствительность к действующим веществам и любым другим пенициллиновым антибиотикам. Острые тяжелые аллергические реакции в анамнезе на другие бета-лактамные вещества (например, цефалоспорин, монобактам или карбапенем).

Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к пролонгации нервно-мышечной блокады. Учитывая подобный механизм действия, ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим миорелаксантом, может быть пролонгирована при введении пиперациллина.

Антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, влияющими на систему коагуляции крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата. У пациентов, принимающих метотрексат, следует контролировать его уровень в сыворотке крови.

Пробенецид. Одновременное применение пробенецида и пиперациллина/тазобактама приводит к пролонгации периода полувыведения и уменьшению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако это не влияет на максимальную концентрацию в плазме ни одного препарата.

Аминогликозиды. Пиперациллин, сам или в комбинации с тазобактамом, не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики тобрамицина у пациентов с нормальной почечной функцией и с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Прием тобрамицина особенно не нарушал фармакокинетику пиперациллина/тазобактама и метаболита М1.

Инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином была продемонстрирована у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Относительно применения пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. См. раздел «Способ применения и дозы» и «Несовместимость».

Ванкомицын. Исследования показали повышение частоты острого нарушения функции почек у пациентов, которым одновременно вводили пиперациллин/тазобактам и ванкомицин по сравнению с ванкомицином (см. раздел «Особенности применения»). В части исследований взаимодействие зависело от дозы ванкомицина.

Фармакокинетические взаимодействия между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не были зафиксированы.

Воздействие на результаты лабораторных исследований. Неферментативные методы определения глюкозы в моче могут дать ложноположительные результаты, как и при применении других препаратов пенициллиновой группы. Поэтому при терапии лекарственным средством рекомендуется использовать ферментативный метод определения глюкозы в моче.

Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. На измерение белка с помощью тест-полоски воздействие отсутствует.

Прямая проба Кумбса может оказаться положительной.

Тесты Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA могут дать ложноположительные результаты у пациентов, получающих лекарственное средство. Сообщалось о перекрестных реакциях с полисахаридами и полифуранозами, не относящимися к Aspergillus, с помощью теста Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Положительные результаты вышеприведенных лабораторных исследований у пациентов, применяющих лекарственное средство, рекомендуется проверять другими диагностическими методами.

Назначение пиперациллина/тазобактама для лечения каждого отдельного пациента должно исходить из целесообразности использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия, определяемого на основании таких факторов, как тяжесть инфекционного процесса и резистентность к другим приемлемым антибактериальным средствам.

Перед началом лечения пиперациллином/тазобактамом необходимо подробно расспросить больного о наличии в анамнезе реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим β-лактамным средствам (таким как цефалоспорин, монобактам или карбапенем), а также другим аллергенам. Сообщалось о случаях возникновения тяжелых, иногда с летальным исходом реакций гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок) у больных, получавших лечение пенициллинами, в том числе пиперациллином/тазобактамом. Эти реакции с большей вероятностью могут развиваться у пациентов с гиперчувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют прекращения применения антибиотика и могут потребовать назначения адреналина и других неотложных мероприятий.

Лекарственное средство может приводить к возникновению тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез. При появлении у пациента сыпи на коже следует тщательно отслеживать его состояние и прекратить применение пиперациллина/тазобактама при прогрессировании кожных поражений.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ): сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, часто после лечения более 10 дней. ГЛГ представляет собой опасный для жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке, цитопения и гемофагоцитоз). Пациенты, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. Если диагноз ГЛГ установлен, лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявляться тяжелой и стойкой диареей, иногда опасной для жизни больного. Симптомы псевдомембранозного колита могут возникать во время антибактериальной терапии или после ее проведения. В таких случаях применение лекарственного средства следует прекращать.

Терапия лекарственным средством может привести к появлению резистентных микроорганизмов, что может вызвать суперинфекцию.

У некоторых пациентов, принимавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда подобные реакции связаны с нарушениями коагуляции, а именно: времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени. Чаще всего подобные нарушения наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. При обнаружении кровотечения введение антибиотиков следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Поскольку во время пролонгированной терапии могут развиться лейкопения и нейтропения, следует проводить периодический мониторинг показателей крови.

При приеме больших доз препарата (особенно пациентами с нарушенной функцией почек), как и при лечении другими препаратами из группы пенициллинов, могут развиться неврологические осложнения в виде судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

В одной дозе лекарственного средства содержится 9,44 ммоль (или 217 мг) натрия. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся натриевой диеты.

Гипокалиемия может возникнуть у пациентов с низкими запасами калия или у тех, кто принимает одновременно лекарственные средства, которые могут снижать уровень калия. Таким пациентам может быть рекомендовано периодическое определение уровня электролитов.

Нарушение функции почек

Учитывая потенциальную нефротоксичность пиперациллин/тазобактам, следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек и больным гемодиализом (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо откорректировать в/в дозы и интервалы введения в зависимости от степени нарушения функции почек (см. «Способ применения и дозы»). При дополнительном анализе с использованием данных, собранных в масштабном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения общеприменяемых антибиотиков больным в критическом состоянии, применение пиперациллина/тазобактама связывали с более низкой частотой возникновения обратимого улучшения. если сравнивать с другими антибиотиками. По результатам этого дополнительного анализа было установлено, что пиперациллин/тазобактам является причиной задержки нормализации функции почек у таких больных.

Комбинированное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть связано с увеличением частоты острого поражения почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние лекарственного средства на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не установлено.

Беременность. На сегодняшний день данных по применению лекарственного средства беременным женщинам не существует или их количество ограничено. Исследования на животных показали наличие токсического воздействия на плод, однако тератогенность отсутствовала при дозах, токсичных для материнского организма. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Лекарственное средство может применяться в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Период кормления грудью. Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрацию тазобактама в грудном молоке не исследовали. Применение лекарственного средства для женщин в период кормления грудью показано только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка.

Фертильность. В исследованиях на крысах при внутрибрюшном введении тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам не выявлено влияния на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Дозировка

Доза и частота введения лекарственного средства зависят от тяжести и локализации инфекции, а также от возможных возбудителей.

Взрослые и дети от 12 лет

Инфекции

Обычную дозу лекарственного средства 4,5 г (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) принимать каждые 8 часов.

При госпитальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендованная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Эта схема введения также применима для лечения пациентов с тяжелыми формами других выявленных инфекций.

В таблице ниже приведена рекомендованная частота применения для взрослых пациентов и детей от 12 лет с указанием показаний или состояний:


Пациенты с нарушением функции почек

Внутривенную дозу следует откорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом откорректированы):


В связи с тем, что гемодиализ выводит 30–50% пиперациллина за 4 часа, необходимо вводить дополнительную дозу пиперациллина/тазобактама 2 г/0,25 г после каждого сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина свыше 40 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети от 2 до 12 лет.

Инфекции

В таблице ниже приведена рекомендованная частота применения и доза в соответствии с массой тела детей от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний:


* Не превышать максимальную дозу 4,5 г, которая вводится в течение 30 минут.

Пациенты с нарушением функции почек

Внутривенную дозу следует откорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):


Для детей на гемодиализе необходима одна дополнительная доза в 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама на килограмм массы тела после каждой процедуры диализа.

Дети до 2 лет.

Эффективность и безопасность лекарственного средства для лечения детей младше 2 лет не установлены.

Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют.

Продолжительность лечения.

Обычно продолжительность лечения при большинстве показаний составляет 5–14 дней. Однако для определения продолжительности лечения следует руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования.

Способ введения.

Лекарственное средство вводить путем внутривенной инфузии (в течение 30 мин).

Инструкция по приготовлению раствора для в/в применения.

Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо производить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Содержимое флакона необходимо разбавить растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. Во время постоянного встряхивания восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут.


* Совместимые растворители для восстановления:

• 0,9% раствор хлорида натрия;
• стерильная вода для инъекций (максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одну дозировку 50 мл);
• 5% раствор глюкозы.

Восстановленный раствор следует извлечь из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама. Восстановленные растворы могут быть дополнительно разведены до необходимого объема (от 50 мл до 150 мл) одним из следующих растворителей:

• 0,9% раствор хлорида натрия;
• 5% раствор глюкозы;
• декстран 6% в 0,9% (9 мг/мл) хлорида натрия;
• лактатный раствор Рингера;
• раствор Хартмана;
• ацетатный раствор Рингера;
• малат/ацетатный раствор Рингера.

Одновременное применение с аминогликозидами

Из-за инактивации in vitro аминогликозидов бета-лактамными антибиотиками для пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов рекомендуется отдельное введение. Если показана сопутствующая терапия с аминогликозидами, пиперациллин/тазобактам и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно. Для ввода необходимо использовать только Y-образный катетер. При одновременном применении с помощью Y-образного катетера соблюдать следующие требования:

Не применять детям до 2 лет.

Симптомы. Имеются сообщения о передозировке пиперациллина/тазобактама. Большинство проявлений передозировки, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендуемых доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендованных доз внутривенного введения (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение. В случае передозировки дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама следует прекратить. Специфический антидот неизвестен.

Лечение – поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента.

Чрезмерную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно уменьшить путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Чаще сообщали о таком побочном действии лекарственного средства, как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Наиболее тяжелыми побочными реакциями являются псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые возникали у 1–10 пациентов на 10000.

Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса — Джонсона невозможно оценить по имеющимся данным.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по системам органов и по частоте их возникновения. Применяют такую классификацию частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения восстановленного раствора составляет 24 часа при хранении при температуре не выше 25 °С и 48 часов при хранении в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С).

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. Если восстановленное лекарственное средство не использовать сразу, то срок хранения составляет не более 24 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, если восстановление не проводилось в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Порошок для раствора для инфузий по 4,5 г. во флаконах. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Реюнг Фармасьютикал Ко., Лтд.

№1, Руиянг Роад, Юджин Коунты, Провинция Шендунг, Китайская Народная Республика.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.