Пейона раствор для инфузий и орального применения 20 мг/мл, по 1 мл в ампупах, 10 шт.

действующее вещество: саffeine citrate;

1 мл лекарственного средства содержит 20 мг цитрата кофеина (эквивалентно 10 мг кофеина);

другие составляющие: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат; вода для инъекций.

Раствор для инфузий и орального применения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор без видимых механических частиц.

Психоаналептики, деривативы ксантина.

Код ATX N06B C01.

Механизм действия

Кофеин структурно связан с метилксантинами теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом аденозиновых рецепторов подтипов А1 и А2А, что продемонстрировано анализами связывания рецепторов и наблюдается при концентрациях, примерно равных терапевтическим концентрациям по данным показаниям.

Фармакодинамические эффекты

Основным действием кофеина является стимуляция центральной нервной системы. Она является основой действия кофеина при апноэ у недоношенных новорожденных и имеет несколько механизмов воздействия, включая:

• стимуляцию центров дыхания;
• увеличение минутного объема вентиляции легких;
• снижение порога содержания углекислоты в крови;
• повышение реагирования на содержание углекислоты в крови;
• повышение тонуса скелетных мышц;
• снижение диафрагмальной усталости;
• повышенный темп метаболизма;
• повышенное потребление кислорода.

Терапевтическая эффективность и безопасность

Терапевтическая эффективность кофеина цитрата была оценена в ходе многоцентрового рандомизированного двойно слепого исследования, в котором сравнивали действие кофеина цитрата с плацебо у 85 недоношенных новорожденных (гестационный возраст от 28 до 33 недель), имевших апноэ недоношенных новорожденных. Дети получали в/в ударную дозу кофеина 20 мг/кг. Затем внутривенно или перорально (через зонд кормления) вводилась ежедневная поддерживающая доза 5 мг/кг в течение 10–12 дней. Протокол разрешал принятие неотложных мер с терапией кофеина цитратом в случае, если апноэ оставалось неконтролируемым. В этом случае дети получали повторную ударную дозу кофеина 20 мг/кг после 1 дня терапии до 8 дня.

Количество дней без апноэ при терапии кофеина цитратом было больше (3,0 дня против 1,2 дня при применении плацебо, р=0,005); также процент пациентов, не имевших апноэ в течение 8 и более дней, был выше (22% при применении кофеина против 0% при применении плацебо).

В ходе недавно проведенного многоцентрового плацебо-контролируемого (n=2006) исследования были изучены краткосрочные и долгосрочные (18–21 месяц) показатели недоношенных новорожденных, получавших терапию кофеина цитратом. Пациенты в рандомизированном порядке получали внутривенную ударную дозу цитрата кофеина 20 мг/кг, после чего ежедневно получали поддерживающую дозу 5 мг/кг. При сохранении апноэ ежедневная поддерживающая доза могла быть увеличена до максимума – 10 мг/кг. Корректировка поддерживающей дозы проводилась еженедельно в зависимости от изменения массы тела, доза могла вводиться перорально в случае, если пациент находился на полном энтеральном кормлении. В результате терапии кофеином происходило снижение показателя бронхопульмонарной дисплазии [относительный риск (95% ДИ) 0,63 (от 0,52 до 0,76)] и повышение показателей выживания без нарушений неврологического развития [относительный риск (95% ДИ) 0,77 (от 0,64 до 0,93)].

Влияние кофеина на показатели смертности и инвалидизации зависело от степени респираторной поддержки, в которой нуждались новорожденные, и демонстрировал положительный эффект у новорожденных, которые его получали [относительный риск (95% ДИ) смертности и инвалидизации – см. таблицу 1].

Таблица 1

Смертность и инвалидизация в группе с респираторной поддержкой до начала исследования

Кофеин цитрат диссоциирует в водном растворе. Цитратная группа быстро метаболизируется при инфузии или пероральном введении.

Всасывание

Действие кофеина в составе цитрата кофеина наступает в течение нескольких минут после начала инфузии. После перорального введения 10 мг кофеина на 1 кг массы тела недоношенным новорожденным пиковая концентрация кофеина в плазме (Cмакс) колеблется от 6 до 10 мг/л, а среднее время достижения пиковой концентрации (tмакс) – от 30 минут до 2 часов. Степень всасывания не зависит от состава смеси для кормления, но tмакс может увеличиваться.

Распределение

Кофеин быстро попадает в мозг после введения цитрата кофеина. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости недоношенных новорожденных примерно равна концентрации в плазме крови. Средний объем распределения кофеина (Vd) у новорожденных (0,8–0,9 л/кг) несколько выше, чем у взрослых пациентов (0,6 л/кг). Данные о связывании протеинов плазмы у новорожденных и новорожденных отсутствуют. У взрослых средний показатель связывания протеинов плазмы in vitro составляет 36%.

Кофеин проникает через плаценту в кровоток плода и выделяется в грудное молоко матери.

Биотрансформация

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных очень ограничен из-за недостаточного развития печеночной ферментной системы и большая часть действующего вещества выводится с мочой. Печеночный цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) участвует в биотрансформации кофеина у лиц старшего возраста.

Есть сообщения о взаимной конверсии между кофеином и теофиллином у недоношенных новорожденных; уровень кофеина составляет около 25% уровня теофиллина после введения теофиллина и ожидается, что около 3–8% введенного кофеина конвертируется в теофиллин.

Выведение

У новорожденных в раннем возрасте выведение кофеина происходит значительно медленнее, чем у взрослых в связи с недостаточно развитой функцией печени и/или почек. У новорожденных клиренс кофеина почти полностью происходит за счет почечного выведения. Средняя длительность полувыведения (t1/2) частицы кофеина, выводимая в неизмененном состоянии с мочой (Аэ), у младенцев обратно пропорциональна гестационному возрасту. У новорожденных t1/2 составляет примерно 3-4 дня, а Аэ составляет примерно 86% (в течение 6 дней). На девятом месяце метаболизм кофеина приближается к показателям взрослого человека (t1/2 = 5 часов, Аэ = 1%).

Исследования фармакокинетики кофеина у новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.

При наличии значительных поражений печени, ввиду значительного потенциала к кумуляции, необходимо снижать ежедневную поддерживающую дозу в зависимости от показателей уровня кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом был обнаружен более длительный период полувыведения кофеина при увеличении концентрации кофеина в плазме сверх норм колебаний, поэтому дозировка для таких пациентов требует особой осторожности.

Лечение первичного апноэ у недоношенных новорожденных.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

У недоношенных новорожденных происходит взаимопревращение кофеина и теофиллина. Эти активные вещества не следует применять одновременно.

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина в организме человека. Таким образом, кофеин имеет потенциал для взаимодействия с действующими веществами, являющимися субстратами для CYP1A2, ингибирующих CYP1A2 или индуцирующих CYP1A2. Однако метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в связи с недостаточной зрелостью их печеночной ферментной системы.

Несмотря на ограниченность имеющихся данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами, для недоношенных новорожденных может потребоваться снижение дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, снижающих скорость выведения кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол). Также может потребоваться повышение дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, повышающих скорость выведения кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если есть сомнения в возможном взаимодействии, необходимо осуществлять мониторинг концентрации кофеина в плазме.

Поскольку чрезмерное развитие микрофлоры в кишечнике может быть связано с развитием некротических энтероколитов, одновременное введение кофеина цитрата и лекарственных средств, подавляющих желудочную секрецию (блокаторы Н2-антигистаминных рецепторов или ингибиторы протонного насоса), теоретически повышают.

Одновременное введение кофеина и доксапрама может усилить их стимулирующее действие на сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную систему. Если же показано одновременное применение этих препаратов, необходимо тщательно контролировать сердечный ритм и АД.

Опное

Апноэ у недоношенных новорожденных диагностируется методом исключения. Другие причины апноэ (например, расстройства центральной нервной системы, первичная легочная недостаточность, анемия, сепсис, метаболические расстройства, сердечно-сосудистые расстройства, обструктивное апноэ) должны быть исключены или должна быть проведена их надлежащая терапия до начала терапии кофеина цитратом. Отсутствие эффективности терапии кофеином (при необходимости подтвержденное измерением базовых показателей в плазме) может свидетельствовать о других причинах апноэ.

Применение кофеина

У новорожденных, матери которых применяли высокие дозы кофеина до родов, базовую концентрацию кофеина в плазме следует определить до начала терапии кофеина цитратом, поскольку кофеин проникает через плаценту в организм плода.

Матери, младенцы которых проходят терапию кофеина цитратом, не должны употреблять пищу, напитки или применять лекарственные средства, содержащие кофеин, поскольку кофеин попадает в грудное молоко.

Теофиллин

У новорожденных, получавших терапию теофиллином, необходимо определить базовую концентрацию кофеина, прежде чем начать терапию кофеина цитратом, поскольку у новорожденных теофиллин метаболизируется в кофеин.

Эпилептические приступы

Кофеин является стимулятором центральной нервной системы. Сообщалось об эпилептических приступах при его передозировке. С особой осмотрительностью необходимо применять цитрат кофеина новорожденным, имеющим расстройства, связанные с эпилептическими приступами.

Сердечно-сосудистые реакции

В опубликованных исследованиях было продемонстрировано, что применение кофеина приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, выбросу объема крови из левого желудочка сердца и систолическому объему сердца. Таким образом, кофеин цитрат необходимо применять с осторожностью новорожденным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Существует доказательство того, что кофеин влечет за собой тахиаритмию у склонных к этому людей. У новорожденных это обычно проявляется синусовой тахикардией. Если были какие-то необычные нарушения ритма на кардиотокографе (КТГ) до рождения ребенка, кофеин цитрат следует вводить с осторожностью.

Почечная и печеночная недостаточность

Недоношенным новорожденным с нарушением функции почек или печени вводить цитрат кофеина необходимо с осмотрительностью. В послерегистрационных исследованиях по безопасности частота побочных реакций у небольшого количества очень недоношенных младенцев с почечной/печеночной недостаточностью оказалась выше, чем у недоношенных младенцев с нормальной работой органов. Во избежание интоксикации для этой категории пациентов дозы необходимо определять на основе мониторинга концентрации кофеина в плазме.

Некротический энтероколит

Некротический энтероколит является распространенной причиной заболеваемости и смертности среди недоношенных новорожденных. Имеются сообщения о возможной связи между применением метилксантинов и развитием некротического энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и некротическим энтероколитом не была установлена. Все недоношенные новорожденные, особенно те, кто получает терапию кофеина цитратом, должны проходить тщательный мониторинг развития некротического энтероколита.

Кофеин цитрат следует применять с осторожностью детям с гастроэзофагеальным рефлюксом, так как лечение может усилить это состояние.

Кофеин цитрат ускоряет метаболизм, что может привести к повышению потребности в энергии и питании в течение терапии.

Диурез и потеря электролитов, вызванные цитратом кофеина, могут потребовать коррекции водного и электролитного баланса.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Отсутствует.

Беременность

В исследованиях на животных кофеин в высоких дозах продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность. Эти эффекты отсутствуют при краткосрочном введении у недоношенных новорожденных.

Лактация

Кофеин выделяется в грудное молоко и быстро проникает через плаценту в кровоток плода.

Матери, новорожденные дети которых получают терапию кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и применения лекарственных средств, содержащих кофеин.

У новорожденных, матери которых применяли высокие дозы кофеина до родов, базовую концентрацию кофеина в плазме следует определить до начала терапии кофеина цитратом.

Фертильность

Воздействие на репродуктивную систему, наблюдавшееся у животных, не имеет отношения для его показаний у недоношенных новорожденных.

Начало терапии кофеина цитратом допускается под наблюдением врача с опытом проведения реанимационных мероприятий у новорожденных. Лекарственное средство применяется в отделении реанимации новорожденных при наличии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга.

Дозировка

Рекомендованная доза для младенцев, впервые проходящих терапию, составляет 20 мг цитрата кофеина на 1 кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 30 минут с применением инфузионного шприцевого насоса или другого регулируемого устройства для инфузий. Через 24 часа допускается введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 10 минут через каждые 24 часа. В качестве альтернативы допускается пероральное введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа с применением таких устройств, как назогастральный зонд.

Рекомендуемые ударные и поддерживающие дозы кофеина цитрата указаны в таблице 2 с разъяснением соотношения между объемом введенного препарата и объемом введенного кофеина цитрата.

Доза, выраженная как доза кофеина, составляет половину дозы, выраженной в цитрате кофеина (20 мг кофеина цитрата эквивалентно 10 мг кофеина).

Таблица 2


* Начало введения через 24 часа после введения ударной дозы.

При отсутствии должного терапевтического эффекта у недоношенных новорожденных после введения рекомендуемой ударной дозы допускается введение повторной ударной дозы в пределах 10–20 мг/кг через 24 часа.

В случае отсутствия должного терапевтического эффекта можно рассмотреть вопрос повышения дозы до 10 мг/кг с учетом кумуляционного потенциала кофеина, связанного с его длительным периодом полувыведения у недоношенных новорожденных, и прогрессивного повышения способности метаболизировать кофеин с увеличением гестационного возраста. При наличии клинических показаний необходимо контролировать уровень кофеина в плазме крови. В случае отсутствия должного терапевтического эффекта после введения повторной ударной или поддерживающей дозы, составляющей 10 мг/кг/день, диагноз апноэ у новорожденных может потребоваться пересмотром.

Корректировка дозы и мониторинг

Необходимо периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме крови в течение лечения в случаях, если не наблюдается улучшение состояния пациента или появились признаки интоксикации.

Также врач может принять решение о корректировке дозы с учетом результатов мониторинга концентрации кофеина в плазме при наличии факторов риска, таких как:

• малый гестационный возраст плода (< 28 недель и/или масса тела < 1000 г), в частности, при получении парентерального питания;
• наличие у младенца печеночной или почечной недостаточности;
• наличие у младенца эпилепсии;
• наличие у младенца известной клинически значимой сердечной недостаточности;
• параллельное введение младенцам лекарственных средств, влияющих на метаболизм кофеина;
• прием кофеина матерью в период грудного вскармливания.

Рекомендуется определить базовый уровень кофеина:

• у детей, матери которых принимали большое количество кофеина до родов;
• у детей, ранее получавших метаолизируемый в кофеин теофиллин.

Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных длительнее обычного, а в связи с его высоким потенциалом к кумуляции, может потребоваться более длительный мониторинг состояния детей, прошедших более длительное лечение.

Образцы крови для мониторинга необходимо отбирать непосредственно перед введением следующей дозы при отсутствии эффективности терапевтического лечения и через 2–4 ч после введения при подозрении на интоксикацию.

Несмотря на то, что терапевтический уровень кофеина в плазме не определен в опубликованных источниках, в ходе исследований уровень кофеина, который ассоциировался с терапевтической эффективностью, находился в пределах от 8 до 30 мг/л. Вопросы безопасности обычно не поднимались при нахождении уровня кофеина в пределах до 50 мг/л.

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения не определена. В результатах недавно проведенного многоцентрового исследования с участием недоношенных новорожденных сообщалось о продолжительности терапии, которая составила 37 дней.

В клинической практике лечение обычно продолжалось до достижения новорожденными гестационного возраста 37 недель, в пределах которого первичное апноэ обычно проходит. Однако это ограничение может быть пересмотрено врачом в отдельных случаях в зависимости от эффективности лечения, наличия случаев апноэ, несмотря на терапию, или других клинических факторов. Рекомендуется прекратить введение цитрата кофеина в случае отсутствия значимых случаев апноэ в течение 5–7 дней.

В случае повторных проявлений апноэ введение цитрата кофеина необходимо восстановить с поддерживающей дозы или половины ударной дозы в зависимости от промежутка времени между прекращением введения кофеина цитрата и восстановлением случаев апноэ.

В связи с замедленным выведением кофеина у этой группы пациентов требования по снижению дозы и прекращению лечения отсутствуют.

В связи с риском повторных случаев апноэ после прекращения терапии кофеина цитратом необходимо продолжать мониторинг состояния пациента в течение примерно одной недели.

Печеночная и почечная недостаточность

Опыт применения пациентам с нарушениями функции почек и печени ограничен. В послерегистрационных исследованиях по безопасности частота побочных реакций у небольшого количества очень недоношенных младенцев с почечной/печеночной недостаточностью оказалась выше по сравнению с таковой у недоношенных младенцев без нарушения работы органов.

При наличии почечной недостаточности кумуляционный потенциал растет. Необходимо уменьшить ежедневную поддерживающую дозу цитрата кофеина в соответствии с показателем уровня кофеина в плазме.

У пациентов с очень малым гестационным возрастом клиренс кофеина не зависит от функции печени. Печеночный метаболизм кофеина развивается постепенно в течение нескольких недель после рождения, а у детей старшего возраста печеночная недостаточность может потребовать мониторинга уровня кофеина в плазме крови и корректировки дозы.

Способ введения

Кофеин цитрат можно вводить методом внутривенной инфузии или перорально. Не допускается введение лекарственного средства методом внутримышечной, подкожной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции.

При внутривенном введении кофеина цитрат вводится метод контролируемой внутривенной инфузии с использованием инфузионного шприцевого насоса или другого устройства для контролируемых инфузий. Кофеин цитрат можно вводить без разбавления или разбавленным стерильными растворами для инфузий, такими как раствор глюкозы 50 мг/мл (5%), натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%) или кальция глюконат 100 мг/мл (10%), немедленно после извлечения из ампулы.

Препарат применяют недоношенным новорожденным.

Согласно опубликованным данным, после передозировки уровень кофеина в плазме находился в пределах от 50 до 350 мг/л.

Симптомы

В публикациях сообщения о симптомах передозировки кофеина у недоношенных новорожденных включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкий тремор конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонус, тонико-клонические судороги, эпилептические припадки, тахипное, тахикардию, рвоту желудка, раздражение желудка, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, повышенный уровень мочевины в крови и лейкоцитоз, неконтролируемую подвижность челюсти и губ. Один из случаев передозировки кофеина, как сообщается, был осложнен интравентрикулярным кровотечением и длительными неврологическими осложнениями. Сообщения о летальных случаях вследствие передозировки кофеина недоношенных новорожденных отсутствуют.

Действия в случае передозировки

При передозировке кофеина проводится преимущественно симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль уровня калия и глюкозы и принятие мер по корректировке гипокалиемии и гипергликемии. Исследования показали, что уровень кофеина в плазме крови снижается после заменного переливания крови. Терапию судорог можно проводить внутривенным введением антиконвульсантов (диазепам или барбитураты, такие как пентобарбитал натрия или фенобарбитал).

Сведения о фармакологии и токсикологии кофеина и других метилксантинов дают информацию о возможных побочных реакциях при применении кофеина цитрата, включающего стимуляцию центральной нервной системы, такую как судороги, раздражительность, возбужденное состояние, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, воздействие такие как тахикардия, гипертензия и увеличение систолического объема сердца, нарушение обмена веществ и питания, такие как гипергликемия. Эти эффекты являются дозозависимыми и могут потребовать измерения концентрации в плазме крови и снижения дозы кофеина.

Побочные реакции, которые могут быть связаны с цитратом кофеина и о которых сообщалось в медицинской литературе, перечислены ниже по классам систем органов и частоте выявления (MedDRA).

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/ 10000 до < 1/1000), очень редки (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).


Описание некоторых побочных реакций

Некротические энтероколиты являются распространенным фактором смертности и заболеваемости недоношенных новорожденных. Сообщалось о возможной связи между применением метилксантинов и возникновением некротических энтероколитов. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и некротическими энтероколитами не была установлена.

В двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании кофеина цитрата из 85 недоношенных новорожденных некротические энтероколиты были диагностированы в слепой фазе исследования у 2-х детей, получавших активную терапию, у 1-го ребенка, получавшего плацебо, и у 3-х получали кофеин в течение открытой фазы исследования. Трое из детей, имевших некротические энтероколиты в течение исследования, скончались. Большое многоцентровое исследование (n=2006) долгосрочных результатов у недоношенных новорожденных, получавших терапию кофеина цитратом, не продемонстрировало повышение частоты некротических энтероколитов в группе кофеина по сравнению с плацебо. Все недоношенные новорожденные, получающие терапию кофеина цитратом, должны проходить тщательный мониторинг развития некротических энтероколитов.

Наблюдалось поражение мозга, судороги и глухота, но они были более частыми в группе плацебо.

Кофеин способен ингибировать синтез эритропоэтина и, соответственно, снижать уровень гемоглобина при длительном применении.

Временные снижения уровня тироксина (Т4) отмечались у новорожденных в начале терапии, но они не продолжались в течение всей терапии.

Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо длительных побочных реакциях на терапию кофеином у новорожденных со стороны неврологического развития, задержки увеличения массы тела или сердечно-сосудистой, пищеварительной или эндокринной систем. Кофеин не усиливает церебральную гипоксию и не отягощает последствия каких-либо поражений, но такую возможность не следует полностью исключать.

Другие особые группы пациентов

В послерегистрационном исследовании по безопасности на 506 недоношенных младенцев, получавших лечение препаратом Пейона, данные о безопасности были собраны для 31 очень недоношенного младенца с нарушением функции почек/печени. Побочные реакции оказались более частыми в этой подгруппе с нарушением работы органов, чем у других детей, не имевших нарушений функционирования органов. В основном сообщалось о сердечных расстройствах (тахикардия, включая один частный случай аритмии).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Необходимо продолжать вести мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства.

3 года.

После открытия ампулы немедленно использовать лекарственное средство.

Хранить при температуре выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор для инфузий и орального применения по 1 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячеистой упаковке, 2 контурные ячеистая упаковка в картонной коробке.

По рецепту, только в условиях стационара.

Кьези Фармасьютикелз ГмбХ.

Ул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Вена, Австрия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.