Паклитаксел концентрат для раствора для инфузий по 6 мг/мл, 5 мл

Лечение паклитакселом следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить в цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензии (требующих соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротический отек и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосередкованимы реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 109 / л (≥ 1,0 × 109 / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 × 109 / л (≥ 75 × 109 / л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг / м2). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (на 25% в случае саркомы Капоши). 

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Препарат содержит масло касторовое полиетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериальному введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных показали тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, особенно у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25%.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

До начала лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов, например, по следующей схеме:

Если не указано иное, приведенные ниже результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которых лечили монотерапией паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлены специальное подразделение, описывает клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы, или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не влиял значительным образом на один из обнаруженных видов токсического воздействия препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требует лечения, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% пациентов). 34% пациентов (17% всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (<500 / мм 3) наблюдалась у 28% пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась в 11% пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалась до <50000 / мм 3, по меньшей мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, в том числе тяжелая (Hb <5 ммоль / л) у 6% пациентов. Частота и тяжесть анемии зависит от начальных уровней гемоглобина.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, в тяжелой форме - у 13% пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Облысение наблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые испытывают облысения.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушение кожи, иногда связанные с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации сейчас неизвестно. В некоторых случаях, начало реакции в месте инъекции имели место сразу после длительного вливания или возникали с задержкой в 7-10 дней.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при постмаркетинговом надзоре*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000 , <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить при имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях - с летальным исходом; нечасто - септический шок редко* - пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* - фебрильная нейтропения; очень редко* - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром неизвестно - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто - незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто - реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мероприятий (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* - анафилактические реакции; очень редко* - анафилактический шок.

Метаболические расстройства: очень редко - анорексия; неизвестно* - синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко* - состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейропатия # (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость часто - депрессия, тяжелая нейропатия # (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса; редко* - моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц) очень редко* - вегетативная нейропатия # (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки ( «grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

# Может сохраняться после 6 месяцев отмены паклитаксела.

Со стороны органа зрения: нечасто - сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко* - поражение зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, выше рекомендованных; неизвестно* - макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* - ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки; нечасто - застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминии, аритмия, экстрасистолия редко - сердечная недостаточность очень редко* - фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия неизвестно* - флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия часто - вазодилатация (приливы) нечасто - артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* - шок неизвестно* - флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; редко* - одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность очень редко* - кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе часто - сухость во рту, язвы во рту, молотый, диспепсия редко* - обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит очень редко* - мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко* - некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция часто - преходящие незначительные изменения ногтей и кожи, акне нечасто - изменения цвета ногтей; редко* - зуд, сыпь, эритема, отек очень редко* - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно* - склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; неизвестно* - системная красная волчанка.

Общие нарушения и местные реакции: часто - реакции в месте инъекции (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, потерю цвета и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи) редко* - астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто - значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто - значительное повышение уровня билирубина редко* - повышение уровня креатинина крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - дизурия редко - почечная недостаточность.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел как вспомогательное лечение после АC по сравнению с пациентками, получавшими только АC, более часто наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия / миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота / рвота и диарея . Однако частота этих явлений отвечала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500 клеток / мм 3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, было зафиксировано у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30-35 дней - у 8% пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, которая длилась 7 дней и более, составила 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов, при 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (<50000 клеток / мм 3) в 9% случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до <75000 клеток / мм 3, по меньшей мере, один раз во время лечения. О случаях кровотечения, связанные с паклитакселом, сообщалось в <3% пациентов, был локализован.

Анемия (Hb <11 г / дл) была отмечена у 61% пациентов и была тяжелой (Hb <8 г / дл) в 10% случаев. 21% пациентов нуждались трансфузий эритроцитарной массы.

Комбинированная химиотерапия.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг / м2 путем 3-часовых инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у 85% пациентов, у 15% - тяжелые ), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг / м2 путем 24-часовых инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у 25% пациентов, у 3% - тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатином при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин: более чем 1050 пациенток) двух исследований III фазы лечения первой линии метастатического рака молочной железы одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин: 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ пидпопуляции паклитаксел + трастузумаб 188 пациенток) и двух исследований III фазы лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином, чем в группе, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м2 путем 3-часовых инфузий через 24 часа после введение доксорубицина в дозе 50 мг / м2 по сравнению с таковыми при стандартной терапии 5-фторурацилом (500 мг / м2), доксорубицином (50 мг / м2) и циклофосфамидом (500 мг / м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м2) и доксорубицином (50 мг / м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться ГКС.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь (39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%) , носовые кровотечения (18% по сравнению с 4%), угри (11% по сравнению с 3%), простой герпес (12% по сравнению с 3%), случайные травмы (13% по сравнению с 3%), бессонница (25% по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в месте инъекции (7% по сравнению с 1%). Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность III функционального класса по классификации NYHA: 10% vs 0%, иногда сердечная недостаточность III -IV функционального класса 2% vs 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Гепатобилиарной системы: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.