Паклитаксел Амакса концентрат для раствора для инфузий по 6 мг/мл, 300 мг флакон, 50 мл

Действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

Вспомогательные вещества: масло касторовое полиетоксильована, кислота лимонная, этанол.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная желтоватый вязкий раствор.

После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг / м 2 и 175 мг / м 2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет от 3 до 52,7 часов, а средний общий клиренс из организма - от 11,6 до 24,0 л/ч · м 2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л / м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и / или связывание с тканями. При инфузии продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (от 135 до 175 мг / м 2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (С max) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC à∞) увеличились на 75% и 81% соответственно.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг / м 2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составил 1530 нг / мл (диапазон: 761-2860 нг / мл), средняя AUC - 5619 нг · ч/мл (диапазон: 2609-9428 нг · ч/мл), клиренс - 20,6 л/ч · м 2 (диапазон: 11-38 л/ч · м 2), объем распределения - 291 л / м2 (диапазон 121-638 л / м2), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 часа (диапазон: 12-33 часа).

Интрасубьектна вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится через желчь. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем +26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретироваться с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'г. -гидроксипаклитакселу и 6α-3'г. -дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функции почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и лечился паклитакселом в дозе 135 мг / м 2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела 24 часов после доксорубицина.

Для применения паклитаксела в комбинации с другими методами терапии следует обратиться в соответствующие инструкций по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба для дальнейшей информации по применению этих лекарственных средств.

Рак яичников:

- как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;

- как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

- как присадка лечения пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;

- первичное лечение местно или метастатического рака молочной железы, в качестве монотерапии или в комбинации с антрациклинами или трастузумабом, в случае выявленной иммуногистохимическим методом надексперсии онкопротеинов HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточным раком легких:

- комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом:

- в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами.

- гиперчувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата (особенно к масла касторового полиетоксильованои).

- нейтропения (начальное количество нейтрофилов 3, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом - количество нейтрофилов 3), тромбоцитопения (3).

- сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

- тяжелые нарушения функции печени.

- период беременности и кормления грудью (см. Раздел «Применение при беременности и кормления грудью»).

- Вирусные инфекции.

- заболевания сердечно-сосудистой системы.

Официальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия паклитаксела не проводили. На клиренс паклитаксела не влияет предыдущее лечение циметидином.

Рекомендуется вводить паклитаксел перед введением цисплатина при терапии паклитакселом первой линии карциномы яичников. В этом случае профиль безопасности паклитаксела согласуется с профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20%. У пациента, который получает лечение паклитакселом и цисплатином, увеличивается риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Выведение доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий интервал времени, поэтому паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главным метаболическим путем у человека есть CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира, нелфинавира, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследование применения паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при наличии нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Нет достаточной информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, которые получают ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Действие других препаратов может изменяться из-за наличия спирта в данном лекарственном средстве.

Паклитаксел следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; из-за возможности возникновения серьезных реакций гиперчувствительности должно быть имеющимся соответствующее оборудование для неотложной терапии.

Поскольку может возникнуть экстравазация, во время инфузии следует внимательно наблюдать за местом введения относительно признаков возможной инфильтрации. Перед применением паклитаксела пациентам должна проводиться премедикация ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Если паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином паклитаксел следует вводить в введения цисплатина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотонией, требующие лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованные гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать. Такие второстепенные симптомы как гиперемия или другие кожные реакции не требуют прекращения терапии. Препарат содержит масло касторовое полиетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо часто определять содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Больным не рекомендуется снова назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1500 / мкл 3 (≥ 1000 / мм 3 для пациентов с саркомой Капоши), а содержание тромбоцитов ≥ 100000 / мм 3 (≥ 75000 / мм 3 для пациентов с саркомой Капоши) . В клиническом исследовании большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колонии-стимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы системы сердца. Во всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии / гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мероприятий. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

В случае применения паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в миллиграммах на метр квадратный поверхности тела). Если результаты исследования говорят о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продления лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (больных саркомой Капоши - на 25%).

У больных немелкоклеточным раком легких применения паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности, по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов первой линии с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности, по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии III-IV степени.

При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется назначать паклитаксел. За пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков развития выраженной миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой либо средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол (50,17% спирта по объему), следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное применения.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериальному введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных показали тяжелые тканевые реакции после внутриартериального применения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечившихся антибиотиками.

Возможность развития псевдомембранозного колита, особенно у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

Интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, параллельно проходят курс лучевой терапии и лечения паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Было показано, что паклитаксел имеет тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментальных системах, поэтому пациентам репродуктивного возраста и / или их партнерам следует пользоваться средствами контрацепции в течение не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью »).

Оговорки.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью не должны лечиться паклитакселом.

Гормональная контрацепция запрещена в случае HR + -опухоли.

Фертильность

Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Неизвестно, применимо это для людей. Пациентам мужского пола следует провести криоконсервации спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Беременность

Показано, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность в экспериментах на кроликах и уменьшает фертильность крыс. Нет достаточных данных относительно применения паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказан при беременности. Женщинам репродуктивного возраста не следует планировать беременность в процессе лечения паклитакселом, а в случае наступления беременности немедленно информировать врача. Женщины и мужчины репродуктивного возраста и / или их партнеры должны пользоваться надежными средствами контрацепции в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно проинформировать врача, если беременность все же наступила.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает паклитаксел в грудное молоко. Паклитаксел противопоказан кормящим грудью. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например по схеме, приведенной в таблице.

Из-за возможности развития тяжелых реакций гиперчувствительности обязаны быть в наличии соответствующие препараты симптоматической терапии.

Паклитаксел Амакс следует применять через линейный фильтр с микропористой мембраной £ 0,22 мкм (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Рак яичников.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

- паклитаксел в дозе 175 мг / м2 вводить путем инфузии продолжительностью 3:00, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг / м2 вводить в виде 24-часовой инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели (см. Раздел «Фармакологические»).

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела 175 мг / м 2 вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Всего рекомендуется 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами - 3 недели. Проводить после комбинированной терапии антрациклинами / циклофосфамидом.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг / м2) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованную дозу паклитаксела - 220 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели (см. Разделы «Фармакологические» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба переносилась хорошо (подробнее по дозировке трастузумаба см. Инструкцию лекарственного средства трастузумаб).

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечения немелкоклеточного рака легких.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг / м2. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у больных СПИДом.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 100 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00 через каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента.

Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1500 / мм3, а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 000 / мм 3. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 500 / мм 3 в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы должны быть уменьшены на 20% (для больных саркомой Капоши - на 25%).

Коррекция дозы в ходе лечения больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и распространенным немелкоклеточным раком легких.

Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1500 / мкл 3 и тромбоцитов - до уровня ≥ 10000 / мм 3.

Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов 3 в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать до 20% (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой линии рака яичников) или на 25% (для больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и саркомой Капоши). Пациентам, у которых во время лечения паклитакселом наблюдается мукозит (II тяжести или выше), следующие дозы паклитаксела следует уменьшать на 25%.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациентам с нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются любые дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, которые характерны для всех пациентов. С 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13% имели возраст минимум 65 лет, а 2% - 75 лет и больше. У пациентов в возрасте от 65 лет не было частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ в 981 пациента, которым вводили паклитаксел в качестве монотерапии при метастатическом раке молочной железы, 15% из которых имели возраст до 65 лет, а 2% были ≥ 75 лет, обнаружили высокую частоту носового кровотечения, диареи, дегидратации, недомогание и периферического отека, чем у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. С 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41% имели возраст от 65 лет, а 10% - от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали высокую частоту серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые приводили к прекращению лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31% имели возраст от 65 лет, 3,5% - от 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Существует ограниченный опыт применения паклитаксела / карбоплатина у пациентов в возрасте от 75 лет. Фармакокинетические / фармакодинамическое моделирования с применением данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более чувствительными к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии.

Паклитаксел необходимо вводить только в специализированных учреждениях для применения цитостатиков под контролем квалифицированного онколога.

Симптомы:Угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение:В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, приведенные данные касаются совокупной базы по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших в ходе клинических исследований паклитаксел в качестве монотерапии. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет различия, в конце этого раздела обособленно подразделение, в котором приведены данные клинических исследований с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичников, рак молочной железы и немелкоклеточным раком легких существенно не отличаются. Возраст не влиял на один из наблюдаемых видов токсичности.

Монотерапия

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 28% пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрированы. Только у 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения течение ≥ 7 дней. Наблюдалась тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов 3, у незначительного числа пациентов по крайней мере один раз в ходе исследования, и анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начального уровня гемоглобина).

Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто - в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и более тяжелым побочным эффектом, развивается при 3-часовой инфузии 175 мг / м 2 паклитаксела (в 85% случаев - нейротоксичность, в 15% случаев - тяжелая), чем при 24 -часовой инфузии 135 мг / м2 паклитаксела (в 25% случаев - периферическая нейропатия, в 3% - тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. У пациентов с немелкоклеточным раком легких и с карциномой яичников, получавших паклитаксел в течение 3:00 с последующим введением цисплатина частота выраженной нейротоксичности была явно выше. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, которая возникла в результате предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было продемонстрировано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальный исход (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров; генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (. В 34% пациентов (17% всех курсов лечения ) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, главным образом приливы и сыпь, не нуждались терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Артралгию или миалгия наблюдали в 60% пациентов, и у 13% пациентов она была тяжелой.

В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Имеются единичные сообщения о шелушение и / или некроз кожи, связанные с экстравазацией. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированные отдельные сообщения о кожные реакции, так называемые местные воспалительные реакции в области предварительной экстравазации после введения паклитаксела в другом месте. До сих пор не существует специфического лечения реакций экстравазации. В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдался непосредственно во время длительной инфузии или через 7-10 дней.

Алопеция наблюдалась у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые испытывают облысения.

Ниже приведен перечень включает побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), и побочные реакции, полученные с постмаркетингового опыта. Последние могут быть отнесены к паклитаксела независимо от схемы лечения.

Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии

Очень часто инфекции (преимущественно мочевых путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях - с летальным исходом.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко пневмония *, перитонит * сепсис *.

Очень редко псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям.

Часто нейтропеническая лихорадка *.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко фебрильная нейтропения *.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз * миелодиспластический синдром *.

Частота неизвестна: ДВС (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью *.

Со стороны иммунной системы

Очень часто незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мероприятий (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко анафилактические реакции *.

Очень редко анафилактический шок * (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Нечасто потеря и увеличение массы тела.

Очень редко анорексия *.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли *.

Психические расстройства

Очень редко: состояние спутанности сознания *.

Со стороны нервной системы

Очень часто нейротоксичность ** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость.

Часто депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипостезия, извращение вкуса.

Редко моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц) *.

Очень редко вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии) * большие эпилептические припадки («grand mal») *, судороги *, энцефалопатия *, головокружение *, головная боль *, атаксия *.

Со стороны органов зрения

Нечасто: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома) *, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек * фотопсия * плавающее помутнение стекловидного тела *.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Очень редко ототоксические поражения * потеря слуха *, шум в ушах *, вертиго *.

Со стороны сердца

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки.

Нечасто застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминии, аритмия, экстрасистолия.

Редко сердечная недостаточность.

Очень редко фибрилляция предсердий * наджелудочковая тахикардия *.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто артериальная гипотензия.

Часто вазодилатация (приливы).

Нечасто тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок *.

Частота неизвестна: флебиты *.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто носовое кровотечение.

Редко дыхательная недостаточность *, эмболия легочной артерии *, фиброз легких *, интерстициальный пневмонит * одышка *, плевральный выпот *.

Очень редко кашель *, легочная гипертензия *.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, молотый, диспепсия.

Редко обструкция кишечника *, перфорация кишечника * ишемический колит * острый панкреатит *.

Очень редко мезентериальный тромбоз *, псевдомембранозный колит * нейтропенический колит * асцит *, эзофагит *, запор * гипогидратация *.

Со стороны пищеварительной системы

Очень редко некроз печени *, печеночная энцефалопатия * (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто алопеция.

Часто временные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто изменения цвета ногтей.

Редко: зуд *, сыпь *, эритема *, отек *.

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона *, эпидермальный некролиз *, мультиформная эритема *, эксфолиативный дерматит *, крапивница * онихолизис * (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца), фолликулит *.

Частота неизвестна: склеродермия *, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии *.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Частота неизвестна: системная красная волчанка *.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто дизурия.

Редко почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто боль, отек, включая периферическое и отек лица.

Часто реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко боль в груди, озноб, повышение температуры тела *, дегидратация *, астения *, отек *, недомогание *. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата.

Лабораторные показатели

Часто значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы).

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко: повышение уровня креатинина крови *.

* Сообщалось течение постмакетингового надзора паклитаксела.

** Могут оставаться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел для адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами из циклофосфамид (AЦ), наблюдались нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия / миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота / рвота и диарея чаще по сравнению с пациентами, которые получали только AЦ. Частота этих побочных реакций согласовывалась с монотерапией паклитакселом, как указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, было зафиксировано у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30-35 дней, - у 8% пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении IV степени, которая длилась 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов, при 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (3) в 9% случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до 3 минимум один раз во время лечения. О случаях кровотечения, связанные с паклитакселом, сообщали в

Анемия (Hb

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и более тяжелой при введении 175 мг / м 2 паклитаксела в течение 3:00 (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% - тяжелые), чем при введении 135 мг / м 2 в течение 24 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% - тяжелые).

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3:00 с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Пациенты, получавшие паклитаксел и цисплатин, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже приведены данные относятся к:

· Двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин, свыше 1050 пациенток)

· Двух исследований ИИИ фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы - одна исследования комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток) второе исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток)

· Двух исследований III фазы лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м 2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг / м 2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг / м2), доксорубицином (50 мг / м2) и циклофосфамидом (500 мг / м2) (схема FAC). Частота и тяжесть возникновения тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м2) и доксорубицином (50 мг / м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8% против 1%), инфекция (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадка (47% против 23%), кашель (42% против 22%), сыпь (39% против 18%), артралгия (37% против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% против 30%), артериальная гипертензия (11% против 3%), носовое кровотечение (18% против 4%) , акне (11% против 3%), простой герпес (12% против 3%), случайная травма (13% против 3%), бессонница (25% против 13%), ринит (22% против 5%), синусит (21% против 7%) и реакции в месте инъекции (7% против 1%). Некоторые из указанных различий частоты могут быть отнесены к большему количеству и продолжительности курсов лечения комбинацией паклитаксел / трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сходной.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития хронической сердечной недостаточности составляла

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.

Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% больных. Продолжительность нейтропении составила> 7 суток у 41% пациентов и 30-35 суток у 8% пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 суток составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов и при 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено 3 случая развития сепсиса (2,8%), связанные с лекарственным средством, которые имели летальный исход. Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (3) - в 9%. Лишь у 14% пациентов не менее 1 раз в процессе лечения количество тромбоцитов снижалась ниже уровня 75000 клеток / мм 3. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb

Выявлено 128 случаев ДВС-синдрома, 31 случай из которых связан со временем. Кроме того, было сообщено о 47 случаев с летальным исходом из-за ДВС.

Гепатобилиарной системы

Среди пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более 50% из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровня билирубина в 28%, щелочной фосфатазы в 43% и АСТ (СГОТ - сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминазы) в 44%. Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Препарат содержит масло касторовое полиетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинские работники должны отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему отчетности.

3 года.

После вскрытия флакона: с микробиологической, химической и физической точки зрения, этот продукт может храниться на протяжении 28 дней при температуре не выше 25 °C. Потребитель несет ответственность за продолжительность хранения и условия хранения препарата после вскрытия флакона.

После разведения показано, что разбавленный раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C.

Не следует хранить разбавленные растворы в холодильнике.

С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор необходимо использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.