Омлос Дуо капсулы по 0,5 мг/0,4 мг, 30 шт.

действующие вещества: дутастерид, гидрохлорид тамсулозина;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и гидрохлорида тамсулозина 0,4 мг (эквивалентно 0,367 мг тамсулозина);

другие составляющие:

Дутастерида мягкие капсулы содержат: пропиленгликоля монокаприлат, тип II; бутилгидрокситолуол (Е 321), оболочка мягкой капсулы (желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), триглицериды средней цепи, соевый лецитин).

Пеллеты тамсулозина содержат: метакрилатного сополимера дисперсия 30%, целлюлоза микрокристаллическая, дибутилсебацинат, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный водный, кальция стеарат.

Оболочка твердой капсулы содержит: железа оксид черный (E 172), железа оксид красный (E 172), титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), желатин.

Состав Black Ink: шеллак (E 904), железа оксид черный (E 172), пропиленгликоль (E 1520), аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы, твердые, №0EL, примерно 24,2 мм x 7,7 мм, с телом капсулы коричневого цвета и крышкой бежевого капсулы, с надписью черного цвета «С001».

Каждая твердая капсула содержит тамсулозин гидрохлорид пеллеты с модифицированным высвобождением от белого до почти белого цвета и дутастерида продолговатую мягкую желатиновую капсулу (приблизительно 16,5×6,5 мм) светло-желтого цвета, наполненную прозрачной жидкостью.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код ATX G04C А52.

Дутастерид/тамсулозин является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и гидрохлорида тамсулозина, антагониста адренорецепторов α1а и α1d. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеотделения, снижается риск острой задержки мочи (ГЗС) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в качестве отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид ингибирует активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, отвечающим прежде всего за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин ингибирует активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Приблизительно 75% рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут уменьшать АД путем снижения общего периферического сопротивления. При исследовании влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения АД.

Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после еды. По сравнению с состоянием натощак, при применении после еды наблюдалось 30% снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального применения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его Cmax составляло 1 – 3 часа. Абсолютная биодоступность составила примерно 60%. Употребление пищи не влияло на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если принимают его в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом дутастерида/тамсулозина в одно и то же время суток после еды. Концентрация тамсулозина в плазме крови является пропорциональной дозе.

После приема однократной дозы тамсулозина после еды Cmax достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя Cmax у пациентов примерно на две трети выше концентрации, которая наблюдается после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление зафиксировано у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у младших пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид обладает большим объемом распределения (300–500 л) и высокой связываемостью с белками плазмы крови (> 99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% - через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), которая составляет примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения дозы 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5%.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения небольшой (приблизительно 0,21/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo.В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.

После перорального применения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4% (среднее значение – 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется в кал в неизмененном виде. Остальные выделяются в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39%, 21%, 7% и 7% каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека выявлены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия из гидрохлорида тамсулозина [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10% дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина вовлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительно участие других изоферментов CYP.

Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выводом с мочой метаболиты гидрохлорида тамсулозина подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Вывод

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщается при клинически значимых концентрациях, а второй – ненасыщаемым. При низких концентрациях в сыворотке крови менее 3 нг/мл дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3-5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, где примерно 9% дозы имеются в виде неизмененного активного вещества.

После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащийся в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов – примерно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы исследуемых в возрасте 50–69 лет с группой испытуемых от 70 лет.

Тамсулозин

Перекрестное сравнительное исследование общего влияния гидрохлорида тамсулозина (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания гидрохлорида тамсулозина с альфа-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40% более сильное (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет. –32 года.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Но в моче человека оказывается менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью не следует ожидать (см. Способ применения и дозы).

Тамсулозин

Фармакокинетика гидрохлорида тамсулозина сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабого до умеренного (30 ≤ CLcr<70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренного до тяжелого (10≤ CLcr<30 мл/мин/l,73 м2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr<90 мл/мин/1,73 м2). В то время как в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина в капсулах. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr<10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Воздействие печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышены, а период полувыведения – более длительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетику гидрохлорида тамсулозина сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (классификация по Чайлду – Пью: степени A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдалось в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) гидрохлорида тамсулозина не претерпевала значительных изменений, отмечалась только умеренная (32%) изменение собственного клиренса несвязанного гидрохлорида тамсулозина. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина. Действие гидрохлорида тамсулозина не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1910); чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623; 0,2%) или тамсулозином (10/1611; 0,6%).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105; 0,7%), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126; 0,4%). Ретроспективный анализ этого исследования показал высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152; 1,0%), по сравнению с пациентами, принимавших дутастерид без альфа-блокатора (18/2953; 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, <0,1%) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727; 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности не было установлено (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/ мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 пациентам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных биопсией, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n=29; 0,9%) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%) (р=0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предмехуровой железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона была одинаковой в группе дутастерида (n = 17; 0,5%) и в группе плацебо (n = 18; 0,5%). В течение 3–4 лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12; 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1; < 0, 1%) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимавших дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1-2-й, 3-4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени). , в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (< 0,1 % и 0, 5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7-10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 Глисон был 0,5% (n = 8) в группе дутастерида, 0,7% (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3% (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак грудной железы у мужчин

Два случая – контролируемые эпидемиологические исследования (одно проведено в США (n = 339 случаев рака грудной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое – в Великобритании (n = 398 случаев рака грудной железы и n = 3930 в группе контроля) ) в базах данных здравоохранения не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для 1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с <1 года применения: 0,70: 95% ДИ 0,34; 1,45). Во втором исследовании оцененный относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с таковым при отсутствии применения, составил 1,08: 95% ДИ 0,62; 1,87).

Причинная взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Дутастерид/тамсулозин не применяют для лечения женщин и детей (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Дутастерид/тамсулозин противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5a-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозининдуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или сое и арахису.

Дутастерид/тамсулозин противопоказан больным, имеющим в анамнезе ортостатическую гипотензию.

Дутастерид/тамсулозин противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования взаимодействия дутастерида/тамсулозина с другими лекарственными средствами не проводились. Далее представлена ​​имеющаяся информация об отдельных компонентах препарата.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровня простастатспецифического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. См. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина.

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества пациентов, одновременно лечившихся верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-глик). .

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, перорально вводимые кетоконазол), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида при развитии побочных эффектов. В случае угнетения активности фермента длительный период полувыведения может стать еще дольше, и сопутствующая терапия может в таком случае длиться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.

Применение 12 г холестирамина через 1 ч после однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью в две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг/сут) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими альфа-1-адреноблокаторами, может теоретически приводить к усиленному гипотензивному действию. Дутастерид/тамсулозин не следует применять в сочетании с другими альфа-l-адреноблокаторами.

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC гидрохлорида тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение гидрохлорида тамсулозина и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC гидрохлорида тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. «Особенности применения»).

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC (44%) гидрохлорида тамсулозина. Дутастерид/тамсулозин следует с осторожностью применять в сочетании с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и гидрохлоридом тамсулозина.

Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сыворотке крови, но поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромами Р450 фермментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучение вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный срок для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, лечившихся комбинацией дутастерида с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином по сравнению с лицами , которые не лечились такой комбинацией Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и вариабельной в этих исследованиях. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений отсутствуют ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности не было установлено (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95% ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95% ДИ 0,88; 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низко-дифференцированные)

В процессе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительной отрицательной биопсией раком предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) в 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n = 19; 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было.

Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, применяющие дутастерид/тамсулозин, должны регулярно проходить обследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов при применении дутастерида в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена ​​низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14; 1,2%]) и группа плацебо [n = 7; 0,7%]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов по клиническому исследованию с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) как химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в показателях общей выживаемости (HR1,02; 95; -1,08) или выживаемость после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01; 95% ДИ 0,85-1,20).

Воздействие на простатспецифический антиген (PSA)

Концентрация простаспецифического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом процесса скрининга для выявления рака предстательной железы. Дутастерид/тамсулозин способен снижать уровень сывороточного простата специфического антигена у больных примерно на 50% через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие дутастерид/тамсулозин, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 мес после лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется регулярно проверять. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения дутастерида/тамсулозина может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения дутастеридом/тамсулозином и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами. 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, лечащихся дутастеридом/тамсулозином, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Применение дутастерида/тамсулозина не влияет на использование уровня простата специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простата специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение же свободного простата специфического антигена и общего его уровня остается устойчивым даже при лечении дутастеридом/тамсулозином. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простата. специфического антигена у больного, который лечится дутастеридом/тамсулозином, никакой корректировки показателя свободного простатиспецифического антигена проводить не требуется.

Перед началом курса лечения дутастеридом/тамсулозином и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность

Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно другим альфа1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, лечившихся тамсулозином, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение дутастеридом/тамсулозином, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не минуют.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил). Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать АД. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атонической радужки

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время операции или после операции. Поэтому лечение дутастеридом/тамсулозином не рекомендуется пациентам, которым планируется операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить вопрос применения пациентом раньше или в настоящее время дутастерид/тамсулозин. Это позволит предположить возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по катаракте и глаукоме, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избежать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение гидрохлорида тамсулозина с сильными ингибиторами СYP3A4 (например, с кетоконазолом), в меньшей степени – с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, с пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другими лекарственными средствами). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, которые лечатся сильными ингибиторами CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, лечащимся умеренными ингибиторами СYP3A4 (например, эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, CYP4 метаболизмом CYP2D6 .

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида/тамсулозина не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Омлос Дуо содержит лецитин из сои и пропиленгликоля.

Это лекарственное средство содержит лецитин из сои, который может содержать соевое масло. При аллергии на арахис или сою не следует применять это лекарственное средство.

Этот препарат содержит около 103 мг пропиленгликоля в каждой капсуле.

Рак грудной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например о выделении из соска или припухлости.

Исследования по изучению влияния дутастерида/тамсулозина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентам следует проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности об головокружении, при применении дутастерида/тамсулозина.

Дутастерид/тамсулозин противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния дутастерида/тамсулозина на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента в отдельности.

Фертильность

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния гидрохлорида тамсулозина на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность

Как и другие ингибиторы 5-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования.

Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семьей мужчины, который лечится дутастеридом/тамсулозином, на плод мужского пола.

Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина лечится дутастеридом/тамсулозином, с целью предотвращения попадания семьи в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение гидрохлорида тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Взрослые (включая больных пожилого возраста)

Рекомендованная доза дутастерида/тамсулозина – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой рта и глотки.

Дутастерид/тамсулозин можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и гидрохлоридом тамсулозина с целью облегчения лечения.

Замена препарата Омлос Дуо, дутастерида или гидрохлорида тамсулозина при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика дутастерида/тамсулозина у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не следует (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика дутастерида/тамсулозина у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Применение противопоказано.

Данных о случаях передозировки дутастеридом/тамсулозином нет. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента в отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали обеспокоенности безопасности их применения. Во время клинических исследований дозы дутастерида применяли по 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.

Специфического антидота нет, поэтому при возможной передозировке проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Поступали сообщения о острой передозировке тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое АД 70 мм/Hg), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить АД и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а в случае необходимости – сосудосуживающие средства. Следует следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку гидрохлорид тамсулозина почти полностью связывается с белками плазмы крови.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы, необходимо промыть желудок, дать активированный уголь и слабительный, например сульфат натрия.

Клинические исследования применения дутастерида/тамсулозина не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность дутастерида/тамсулозина при совместном применении дутастерида и тамсулозина. Информацию об одновременном применении получено из исследования CombAT (комбинация дутастерида и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не все побочные реакции, отмечавшиеся при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении дутастерида/тамсулозина, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов дутастерида/тамсулозина также включена в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение 1-го, 2-го, 3-го и 4-го лет лечения, изменялся: составлял соответственно 22%, 6%, 4% и 2% при комбинированной терапии дутастерид+тамсулозин; 15%, 6%, 3% и 2% при монотерапии дутастеридом; 13%, 5%, 2% и 2% при монотерапии тамсулозином. Высший процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение 1 года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушения эякуляции, которые наблюдались в группе.

Побочные реакции, возникающие с частотой ≥1% в течение 1 года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами дутастерида/тамсулозина, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина базируется на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100, < 1/10), редко (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке понижения их степени тяжести.

a¦Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го до 4-го.

b¦Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

сИз основной информации по безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d¦Исследование REDUCE.

1 Сборное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудка апатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.

3¦ побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с применением дутастерида (как монотерапии и в комбинации с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их длительность неизвестно.

^ Включая уменьшение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Частота неизвестна: тестикулярная боль и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (вариант синдрома узкого зрачка) (см. раздел «Особенности применения»).

Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки полости рта, ассоциации. тамсулозин.

Другие данные

В процессе клинического исследования (исследования REDUCE) у мужчин, лечившихся дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона – 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону не было установлено.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре выше 30 °С. Препарат следует использовать в течение 90 суток после открытия.

Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы в полиэтиленовом флаконе с крышкой, содержащей осушитель силикагеля.

По 1 флакону, содержащему 30 капсул, вместе с инструкцией для медицинского применения в картонной коробке.

По рецепту.

АЛКАЛОИД АД СКОПЬЕ./ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония../Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.