Оксалиплатин Эбеве концентрат для инфузий 5 мг/мл, 40 мл, 1 шт.

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 5 мг оксалиплатина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТХ L01Х А03.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, который принадлежит к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис - [(1R, 2R) -1,2-циклогександиамин-N, N '] оксалатов (2) -O, O'] платины.

Препарат оказывает широкий спектр цитотоксического действия. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатина. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалась синергическое цитотоксическое действие. Исследование механизма действия оксалиплатина, хотя он еще недостаточно изучен, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформовани водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутришньоланцюгових поперечных связей и подавляют синтез ДНК, вызывает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не исследовались. Фармакокинетические показатели (ФКП) для ультрафильтрованного платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг / м2 каждые 3 недели (1-5 курсов) или в дозе 85 мг / м2 тела каждые 2 недели (1-3 курсы) приведены в таблице ниже.

В конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращения, а 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы период полувыведения платины в этих соединениях близки к времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг / м2 или каждые 3 недели в дозе 130 мг / м2 кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Интер и интрасубьектна вариабельность фармакокинетических показателей в целом невелика.

Метаболизм in vitro считается результатом безферментнои деградации. Нет признаков цитохром Р450 опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не оказывается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращения были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ соединения платины. Позже также оказываются неактивные конъюгаты платины. Платина выводится преимущественно с мочой (за 5 суток 54% дозы выводится с мочой и <3% - с калом). Большинство платины выводится в течение 48 часов после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений (9,95 ± 1,91 л / ч по сравнению с 17,6 ± 2,18 л / ч). Кроме того, у них статистически значимо ниже объем распределения (241 ± 36,1 л по сравнению с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовалось.

Применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка), после полной резекции первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину или к вспомогательному веществу в анамнезе;
• период кормления грудью;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов <2 · 109/л и/или тромбоцитов <100 · 109/л) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно к назначению 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Оксалиплатин можно вводить только до введения 5-фторурацила.

Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают пролонгации интервала QT. В случае объединения с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают рабдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе у которых проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических реакций во время инфузии препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование пациента.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. «Побочные реакции»), последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости предотвращения холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

Если возникают неврологические симптомы (парестезии, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия);
• если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия);
• если парестезии с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;
• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, симптомы сенсорной периферической невропатии могут храниться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезии или парестезии, что может мешать функциональной активности, могут наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

Случаи возникновения синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известный как PRES (синдром оборотной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким оборотным неврологическим заболеванием, быстро развивается, может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. Раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотное средств с профилактической и/или лечебной целью (см. «Побочные реакции»).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5 * 109/л или количество тромбоцитов <50х109/л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивного эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и устойчивой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения каких-либо из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентов следует проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающееся или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регрессии мукозита/стоматита степени тяжести, меньше или равна 1, и/или установления количества нейтрофилов> 1,5 * 109/л .

Если оксалиплатин комбинировать с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1 * 109/л) фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов <1 0 x 109/л), отдельном повышении температуры тела> 38,3 ° C или устойчивом повышении температуры тела> 38 ° C в течение более чем 1 час, тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50 * 109/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина от 85 до 65 мг/м2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия).

Легочные проявления

В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. «Побочные реакции»).

Расстройства крови

Гемолитико-уремический синдром (HUS) является опасным для жизни побочным эффектом (частота неизвестна). Оксалиплатин следует прекратить после первых каких-либо признаков микроангиопатической гемолитической анемии (таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина, креатинина в сыворотке крови, азота мочевины или ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальной. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и т.д., необходимо осуществлять особенно тщательный надзор.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая Torsade de Pointes, что может быть летальным (см. «Побочные реакции»). Интервал QT следует тщательно контролировать до и после введения оксалиплатина. Следует проявлять осторожность пациентам с випакамы или склонностью для продолжения QT, пациентам, принимающим лекарственные средства, продолжают QT интервал, или нарушают электролитный баланс (вызывающие гипокалиемию, гипокальциемии или гипомагниемия). В случае продолжения интервала QT лечения оксалиплатином следует прекратить (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз, включая летальный исход, отмечался у пациентов, получавших оксалиплатин. В случае боли в мышцах и припухлости, в сочетании со слабостью, повышением температуры и затемненной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. В случае подтверждения рабдомиолиза, следует принять соответствующие меры. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язва желудочно-кишечного тракта/язва желудочно-кишечного тракта и перфорация

Лечение оксалиплатином может спричинятиты язву желудочно-кишечного тракта и возможные осложнения, например, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут быть летальными. В случае язвы желудочно-кишечного тракта лечение оксалиплатином следует прекратить и приняты соответствующие меры (см. «Побочные реакции»).

Печеночные проявления

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределены метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность

См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность

Были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может спричинятиты необратимую бесплодие.

Женщинам следует избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалась. Однако, поскольку прием оксалиплатина вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющие на ходу и равновесие, лечение может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Беременность. Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не исследовалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Фертильность. Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при его согласии. Надлежащие противозачаточные средства следует применять в период проведения терапии и после ее завершения, в течение 4 месяцев женщинам и в течение 6 месяцев мужчинам. Оксалиплатин может вызвать бесплодие.

Кормление грудью. Экскреция оксалиплатина в женское молоко не изучалась, поэтому в период лечения оксалиплатином кормление грудью необходимо прекратить.

Препарат предназначен только для лечения взрослых!

Дозы для взрослых

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг / м2 площади поверхности тела в форме внутривенной инфузии с интервалом 2 недели, курсом из 12 циклов (общая продолжительность лечения - 6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина в терапии метастатического колоректального рака составляет 85 мг / м2 площади поверхности тела в форме внутривенной инфузии с интервалом 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимых токсичности.

Дозы корректируют в зависимости от переносимости терапии.

Оксалиплатин всегда следует вводить перед фторпиримидинами (например, 5-фторурацилом).

Оксалиплатин вводят в виде 2 или 6-часовой инфузии, по 250 или 500 мл, разведенных в 5% (50 мг / мл) растворе глюкозы, в концентрации от 0,2 до 0,7 мг / мл концентрация 0,7 мг / мл является крупнейшей для применения в клинической практике при введении оксалиплатина дозой 85 мг / м2 площади поверхности тела.

Оксалиплатин, как правило, применяется в комбинированной терапии с 5-фторурацилом, который вводится в форме длительной инфузии. При использовании режима ввода с 2-недельными интервалами 5-фторурацил вводится в форме болезненных или длительных инфузий. При введении оксалиплатина предыдущая гипергидратация пациента не требуется.

Дозы для пациентов с нарушениями функции почек

Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»). В случае незначительных нарушений функции почек или нарушений функции почек средней тяжести лечение можно начинать в обычных рекомендуемых дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсических эффектов (см. «Особенности применения»).

Дозы для пациентов с нарушениями функции печени

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции печени исследована недостаточно.

Не отмечено увеличение острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, поэтому в таких случаях корректировать дозы обычно не требуется.

Дозы для пожилых пациентов

Не отмечено увеличение частоты тяжелых токсических эффектов у пациентов в возрасте от 65 лет при монотерапии оксалиплатином или комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-фторурацилом, поэтому корректировать дозы в таких случаях не требуется.

Cпособ применения

• Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий.
• Концентрат оксалиплатина с концентрацией 5 мг / мл нельзя вводить неразбавленным.
• Оксалиплатин нельзя растворять в растворе натрия хлорида или разводить раствором натрия хлорида.
• Оксалиплатин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке / флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию (особенно 5-фторурацил, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиевой кислоты, которые содержат трометамол) .Оксалиплатин следует всегда вводить раньше , чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему нужно промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.
• Оксалиплатин можно вводить одновременно с фолиновой кислотой через Y-образный тройник, размещенный непосредственно перед местом инъекции. Оксалиплатин и фолиновую кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном мешке / флаконе. Фолиновая кислота должна быть разведена 5% раствором глюкозы.
• После введения оксалиплатина инфузионную линию и вену промывают 5% раствором глюкозы.

Приготовление раствора для инфузий

Перед применением оксалиплатин подлежит разведению. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий следует использовать только 5% раствор глюкозы.

Нужное количество концентрата оксалиплатина с концентрацией 5 мг / мл разводят 250-500 мл 5% раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не менее 0,2 мг / мл. Приготовленный раствор проверяют визуально. Можно использовать только прозрачный раствор без механических включений.

Безопасность и эффективность лечения оксалиплатином исследовались только на взрослых пациентах, специфическая информация по лечению детей отсутствует. Лекарственное средство предназначено для применения только у взрослых.

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации симптоматическое.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ / ФК) чаще отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В общем частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ / ФК выше, чем при терапии только 5-ФУ / ФК.

Побочные эффекты, приведенные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований и полученные в результате постмаркетингового опыта.

Частота побочных явлений, указанных ниже, определенная по следующим принципам: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена ​​по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии *

Очень часто - инфекции; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис +; нечасто - сепсис +.

Со стороны крови и лимфатической системы *

Очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения; единичные - гемолитическая анемия, иммуноаллергическая тромбоцитопения; частота неизвестна - аутоиммунная панцитопения.

Со стороны иммунной системы *

Очень часто - аллергия / аллергические реакции ++.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто - дегидратация, гипокальциемия; нечасто - метаболический ацидоз.

Со стороны психики

Часто - депрессия, бессонница; нечасто - нервозность.

Со стороны нервной системы *

Очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения, нарушения вкуса, головная боль; часто - головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; единичные - дизартрия, синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) и симптом Лермитта (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна - потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта.

Со стороны органа зрения

Часто - конъюнктивит, нарушение зрения; единичные - преходящее снижение остроты зрения, нарушение поля зрения; временная потеря зрения, что проходит после прекращения лечения, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа слуха

Нечасто - ототоксические эффекты, глухота.

Со стороны сосудистой системы

Часто - кровотечения, гиперемия, артериальная гипертензия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто - одышка, кашель, носовое кровотечение; часто - икота, эмболия легочной артерии; единичные - интерстициальное заболевание легких, иногда летальное; легочный фиброз **.

Со стороны желудочно-кишечного тракта *

Очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит / воспаление слизистых оболочек, боль в животе, запор; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроинтестинальная кровотечение, ректальное кровотечение; нечасто - парез кишечника, обструкция кишечника; единичные - колит (в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile), панкреатит; частота неизвестна - эзофагит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто - дерматологические реакции, алопеция; часто - эксфолиация кожи (синдром шелушение кожи на ладонях и стопах), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенная потливость, изменение ногтей; частота неизвестна - гиперсенситивный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто - боль в спине; часто - артралгия, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - дизурия, гематурия, болезненные и частые мочеиспускания.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто - лихорадка +++, утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции ++++.

Исследование

Очень часто - повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии) часто - повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака).

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто - падение.

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ очень часто аллергии / аллергические реакции, возникающие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Сообщалось также о реакции гиперчувствительности замедленного типа, возникающие через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто: повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местный боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. Раздел «Особенности применения»).

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ очень часто аллергии / аллергические реакции, возникающие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит.

Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Сообщалось также о реакции гиперчувствительности замедленного типа, возникающие через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто: повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местный боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. Раздел «Особенности применения»).

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ очень часто аллергии / аллергические реакции, возникающие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит.
Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Сообщалось также о реакции гиперчувствительности замедленного типа, возникающие через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто: повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местный боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. Раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Частота по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести

Редкие:

Диссиминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), включая летальные случаи (см. Раздел «Особенности применения»).

Данные постмаркетинговых исследований (частота возникновения неизвестна):

Гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, вторичная лейкопения.

Инфекции и инвазии

Частота побочных реакций у пациентов (%)

Данные постмаркетинговых исследований (частота возникновения неизвестна):

Септический шок, включая летальный исход.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (частота неизвестна): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы

Дозолимитирующим фактором при лечении оксалиплатином является нейротоксичность. Развивается сенсорная периферическая нейропатия, которая характеризуется дизестезией и / или парестезии конечностей с судорогами или без них, часто причиной холодом.
Эти симптомы отмечаются почти у 95% пациентов. Продолжительность этих симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с увеличением количества курсов.

Появление боли и / или функциональных нарушений, в зависимости от продолжительности симптомов, является показанием к коррекции доз или даже отмены препарата.

Функциональные нарушения, в частности затруднение выполнения точных движений, является возможным последствием сенсорных нарушений. Риск появления устойчивых симптомов составляет примерно 10% при кумулятивной дозе 850 мг / м2 (10 курсов) и примерно 20% - при кумулятивной дозе 1020 мг / м2 (12 курсов).

В большинстве случаев неврологические симптомы регрессируют или полностью исчезают после прекращения лечения. Через 6 месяцев после окончания адъювантной терапии рака толстого кишечника у 87% пациентов неврологические симптомы не наблюдались или были слабыми. Через 3 года примерно у 3% пациентов имелись устойчивые локализованные парестезии средней тяжести (2,3%) или парестезии, которые мешали функциональной деятельности (0,5%). Сообщалось о развитии острых нейросенсорных симптомов, которые появлялись в течение нескольких часов после введения оксалиплатина, часто - под влиянием холода. Они могут включать транзиторную парестезии, дизестезии и гипестезия или острый синдром ларингофарингеальнои дизестезии.

Этот синдром, частота которого составляет 1-2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных клинических признаков респираторного дистресса (без цианоза или гипоксии), или лагингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридорозного дыхания). Также возможны спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные и бронходилататоры, симптомы быстро проходят даже без всякого вмешательства. Увеличение продолжительности инфузии помогает уменьшить частоту проявлений этого синдрома. Иногда наблюдались и другие симптомы, а именно: спазм челюстных мышц, мышечные спазмы, сокращение мышц, непроизвольное подергивание мышц, миоклонус, нарушение координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, ощущение сжатия в горле или груди / давления / дискомфорта / боли.

Также возможны явления, связанные с нарушением функций черепных нервов, или как изолированные явления, а именно: птоз век, диплопия, афония, дистония, охриплость, которая иногда описывается как паралич голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которые иногда называют афазией, невралгия тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушение поля зрения.

На фоне терапии с применением оксалиплатина также наблюдались и другие симптомы неврологических нарушений, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Имеются сообщения о отдельные случаи неврита глазного нерва.

Постмаркетинговый опыт применения препарата, частота явлений неизвестна:

Конвульсии. Ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения, падения.

Нарушение сердечной деятельности

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Удлинение интервала QT, которое может приводить к желудочковой аритмии, включая пируэт тахикардию, возможны летальные исходы (см. Раздел «Особенности применения»).

Острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардией у пациентов, получавших Оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Данные постмаркетинговых исследований по неизвестной частотой возникновения:

Ларингоспазм. Пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы

Частота по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести

Показано применение для профилактики или лечения сильнодействующих противорвотных средств.

Обезвоживание, паралитическая непроходимость кишечника, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и повреждения почек могут быть последствиями диареи / рвота высокой степени тяжести, особенно в случаях применения оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ишемия кишечника, включая летальные случаи (см. Раздел «Особенности применения»).

Язва желудка и перфорация, включая летальные случаи (см. Раздел «Особенности применения»). Эзофагит.

Со стороны пищеварительной системы

Редкие: синдром синусоидальной печеночной обструкции, известный также как вено-окклюзионной заболевания печени или патологические проявления такого нарушения печени, в том числе печеночная пурпура, регенеративная гиперплазия лимфатических узлов, перисинусоидальных фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и / или повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Рабдомиолиз, включая летальные случаи (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редкие: острый некроз канальцев. Острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Аллергический васкулит.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.